Nová antidiabetika – prospějí, nebo uškodí?

Diabetes je rizikovým faktorem pro srdečně cévní choroby (CVD). To je opakovaně prokazovaná skutečnost, kterou v současnosti už nikdo nezpochybňuje. V posledních letech se však objevily otazníky kolem strategie léčby, kdy útočná terapie hlavních rizikových faktorů CVD ve studiích minula primární cíle. Rozbor situace a návrh řešení byly tématem symposia konaného v rámci kongresu Evropské kardiologické společnosti 2012, který se uskutečnil koncem září v Mnichově. Symposium bylo uspořádáno díky grantu společností Astra Zeneca a Bristol‑Myers Squibb.

Symposiu a odborné diskusi předsedali profesor Itamar Raz z Hadassh University (Izrael) a profesor Lars Ryden (Karolinska Institutet, Stockholm). Úvodem prohlásil profesor Raz, že diskuse kolem antidiabetik a kardiovaskulárních příhod je velmi horkým tématem, protože v posledním desetiletí byly uvedeny do praxe velmi účinné přípravky ke snížení glykémie, jež však, jak se později prokázalo, o celé desítky procent zvyšovaly kardiovaskulární mortalitu. Otazníků kolem antidiabetik neubývá, spíše naopak.

Šokující vliv antidiabetik na kardiovaskulární riziko

Na detailní rozbor situace na základě velkých studií se zaměřil profesor Lars Ryden. Prezentaci zahájil studií the Australian Diabetes, Obesity, and Lifestyle Study (AusDiab), uveřejněnou v roce 2007 (Circulation), která prokazuje, že jakákoli porucha glukózového metabolismu vede ke zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku a zvýšenému riziku kardiovaskulárního úmrtí. Profesorka Barrová a kolegové sledovali po dobu 5,2 roku celkem 10 428 Australanů, u nichž vyšetřovali glykémii a oGTT. Autoři potvrdili známá data: diabetes (trvale zvýšená glykémie) je spojena v horizontu pěti let s 2,6× zvýšeným rizikem kardiovaskulární smrti (HR 2,6; 95% CI 1,4 až 4,6). U jedinců s nově zjištěným diabetem v průběhu studie bylo riziko taktéž statisticky vyšší (HR: 1,8; 95% CI 0,9 až 3,6) v porovnání s normoglykemickými probandy. Porušená glukózová tolerance znamenala také zvýšení rizika, ale to bylo za hranicí statistické významnosti (HR 1,2; 95% CI 0,7 až 2,2).

Již v roce 1993 bylo publikováno (Diabetes Care), že pokles glykovaného hemoglobinu (HbA1c) o jedno procento sníží riziko infarktu o 14 %, iktu o 12 %, amputace o 43 % a srdečního selhání o 16 procent.

Profesor Ryden připomněl výsledky studie MRFIT (Multifactorial Risk Factor Intervention, Diabetes Care, 1993), která zdůraznila vliv dalších rizikových faktorů (hypertenze a hypercholesterolémie) na zvýšené kardiovaskulární riziko u diabetiků oproti nediabetikům, a to v průběhu 10 let. Opakovaně bylo prokázáno a publikováno, že snížení glykémie u diabetiků jak konvenční, tak intenzivní terapií sníží o desítky procent riziko jak makrovaskulárních, tak i mikrovaskulárních komplikací.

Překvapení proto přinesly výsledky studie ACCORD, v níž byl zaznamenán nižší výskyt kardiovaskulárních úmrtí u skupiny diabetiků, jejichž glykémie byla v rozmezí 7,0 až 7,9 mmol/l, než u intenzivně léčených s glykémií pod 6,0 mmol/l.

Metaanalýza velkých studií (UKPDS, PROACTIVE, ADVANCE, VADT, ACCORD) vzbudila domněnku, že intenzivní léčba hyperglykémie na normální hodnoty má význam u pacientů, kteří mají diabetes 2. typu kratší dobu než pět let, a potvrdila správnost konceptu individualizace léčby.

V červnu roku 2007 uveřejnil NEJM práci Nissena a Wolské, jež přinesla další takřka šokující zjištění. Diabetici 2. typu léčeni rosiglitazonem měli o 43 % vyšší riziko infarktu (HR: 1,43; 95% CI 1,03 až 1,98; p = 0,03) a o 64 % vyšší riziko kardiovaskulárního úmrtí (HR: 1,64; 95% CI 0,98 až 2,74; p = 0,06). Na základě tohoto důkazu byl rosiglitazon stažen z trhu, i když zanechal mnoho nezodpovězených otázek, na něž hledáme odpovědi doposud.

Proč jsou nové léky jiné?

Profesor John Wilding z univerzity v Liverpoolu představil „jinak postavenou léčbu“, tedy inkretiny a inhibitory SGLT2 (sodium/ glucose cotransporter 2) z hlediska kardiovaskulárních účinků. Podle řečníka tyto nové třídy léků mají nižší riziko hypoglykémie, nezpůsobují přírůstek hmotnosti a mají přímé i nepřímé kardioprotektivní účinky. První skupinou jsou přípravky založené na modulaci účinků inkretinu: inhibitory DPP‑4 a analoga GLP‑1. Druhou skupinu brzo dostupných léků jsou blokátory zpětné resorpce glukózy v proximálním tubulu, inhibitory SGLT2.

Modulátory inkretinu ovlivňují aktivitu těchto hormonů, které jsou produkovány střevními buňkami po požití potravy. Podílí se na zvýšení vylučování inzulinu, snižují hladiny glukagonu, zpomalují střevní motilitu a mají řadu dalších známých i méně známých účinků. DPP‑4 (dipeptidylpeptidáza 4) je enzym, který rychle inaktivuje inkretiny. Jeho blokádou se prodlouží účinky inkretinů, zlepší řízení glykémie a glukózového metabolismu jako celku. K inhibitorům DPP‑4 patří látky sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin a ve vývoji jsou další.

Na principu ovlivnění inktretinů jsou postaveny také agonisté receptoru GLP‑1 (glukagon‑like peptide 1), které jsou zastoupeny v již existujícím portfoliu léků exenatidem a liraglutidem. K jejich přednostem patří rezistence vůči DPP‑4, snižují glykovaný hemoglobin zhruba o 1,0 %, pozitivně ovlivňují glykémii nalačno i postprandiální glykémii. Receptory pro GLP‑1 byly nalezeny v kardiomyocytech, endotelu i hladké svalovině srdečních cév. Kromě ovlivnění glykémie zvyšují analoga GLP‑1 srdeční výdej, zlepšují kontraktilitu myokardu a zvyšují ejekční frakci levé komory, podporují efflux cholesterolu z endotelu, zlepšují endoteliální funkce, působí vasodilatačně a snižují krevní tlak.

Také u skupiny gliptinů (inhibitorů DPP‑4) je pozorována kardioprotekce, aktivují receptory pro GLP‑1, podporují reparační schopnost endotelu a modulují průběh zánětu ovlivněním T‑lymfocytů, které se podílejí na produkci cytokinů.

U obou skupin přípravků, jejichž účinky jsou postaveny na ovlivnění inkretinů, bylo v experimentu ověřeno lepší přežití u ICHS, zlepšení srdečních parametrů u neischemického srdečního selhání, zlepšení endoteliálních funkcí a snížení krevního tlaku u modelu diabetu 2. typu.

Metaanalýzou 53 studií, jež zatím byly u inhibitorů DPP‑4 provedeny, bylo potvrzeno, že tyto přípravky snižovaly v porovnání s placebem výskyt velkých kardiovaskulárních příhod (HR: 0,689; 95% CI 0,528 až 0,899, p = 0,006). Podobné výsledky (HR: 0,7) byly pozvrzeny u exenatidu a liraglutidu.

Léky, jejichž principem je ovlivnění inkretinů, snižují kardiovaskulární riziko, upravují glykémii, přičemž je u nich nízké riziko hypoglykémie, nezvyšují hmotnost (nebo ji dokonce mírně snižují), snižují krevní tlak, mírně zvyšují srdeční frekvenci, zlepšují lipidový profil. Nicméně další studie k ověření benefitů nebo rizik jsou velmi žádoucí.

Léky blízké budoucnosti, inhibitory zpětné absorpce glukózy v proximálním tubulu (inhibitory SGLT2), jsou předmětem intenzivního klinického výzkumu. Dapagliflozin ve 24. týdnu studie snížil HbA1c o 0,8 procenta. Protože při inhibici reabsorpce dochází ke ztrátám glukózy močí, tudíž i ke ztrátám energie, snížila se hmotnost pacientů ve studii o 2 až 3 kg, snížil se i krevní tlak, a to vše v komparaci s placebovou skupinou. Inhibitor SGLT2 snížil o 20 % kardiovaskulární riziko oproti placebu. V porovnávání příhod vztažených na tisíc pacientoroků byl výskyt v aktivně léčené skupině 16,4, v kontrolní 19,9. Tak to vyplynulo z metaanalýzy studií fáze 2b/3.

Závěrem prezentace profesor Wilding zdůraznil, že obě skupiny léků jsou extrémně nadějné, ale že teprve velké klinické a dobře postavené studie ověří jejich další možnosti.

Nový design znamená lepší bezpečnost

Co očekáváme od nadcházejících studií, jaké by měly mít atributy, proč je potřebujeme, jak by se měly lišit od těch minulých, to je jen část otázek, na něž se snažil odpovědět profesor Itamar Raz. Co pacienty s diabetem ohrožuje, jsou makrovaskulární komplikace, a proto by mělo být jejich riziko zohledněno u nově přicházejících antidiabetik.

Evropská i Americká léková agentura (EMA a FDA) vyslovily nové požadavky ohledně registračních studií s novými antidiabetiky. Nestačí průkaz jejich účinnosti ve snižování glykémie, ale požaduje se porovnání (pokud možno head to head) se staršími přípravky a inzulinem, vyčíslení rizika hypoglykémie a především makrovaskulárních i mikrovaskulárních příhod. Dosavadní požadavky na studie jsou nedostatečné co do počtu pacientů, specifikace další léčby pacientů ve studii, sledování poměrného kardiovaskulárního rizika především ve výskytu velkých příhod, ale i hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris a provedených revaskularizačních výkonů. Ke třem současně povinným fázím klinických studií přibude ještě čtvrtá – metaanalýza a sledování jak účinnosti, tak bezpečnosti léčby i po registraci a uvedení na trh. Podle profesora Raze je také nutno vyřešit statistickou chybu, která může vzniknout odchodem pacientů ze studie.

Zdroj: Medical Triibune