Nobelova cena za fyziologii a medicínu 2016

Prestižní ocenění za přínosy vědě v oblasti fyziologie a medicíny letos získal japonský biolog Yoshinori Ohsumi za objasnění procesu autofagie.

Regulace autofagie

V 50. letech minulého století se začaly biologům rýsovat hrubé kontury vnitrobuněčných mechanismů pro degradaci molekul i celých organel. Byl objeven proteasom, v kterém jsou uvnitř buněk rozkládány proteiny označené navázaným ubikvitinem. Proteolýza proteasomem však neobjasňovala likvidaci větších proteinových komplexů či poškozených organel. Snímky buněk pořízené elektronovým mikroskopem naznačovaly, že by tento úkol mohl plnit lysosom, do kterého jsou buněčné komponenty včetně celých organel transportovány ve specializovaných váčcích.

Proces degradace velkých molekulárních komplexů, cytoplazmy a organel, označovaný jako autofagie, začíná vznikem tzv. fagoforu tvořeného dvojitou membránou. Tato membrána se roztahuje a nakonec uzavře část cytoplazmy do váčku označovaného jako autofagosom. V jeho nitru k degradaci nedochází, protože tu chybějí hydrolytické enzymy. Autofagosom musí nejprve splynout s lysosomem, jehož hydrolytické enzymy pak degradaci zajistí. V objasňování regulace tohoto procesu buněčná biologie dlouho přešlapovala na místě.

Yoshinori Ohsumi se začal koncem 80. let zabývat vnitrobuněčnou degradací proteinů ve vakuolách kvasinek, což je proces analogický funkcím lysosomu v buňkách člověka. Relativní jednoduchost kvasinkového modelu mu dovolila identifikovat patnáct genů, jež sehrávají klíčovou roli v regulaci autofagie. Následně pak Ohsumi řadu z těchto genů charakterizoval a popsal funkce podle nich tvořených proteinů. Porovnání těchto genů u kvasinek a u člověka prokázalo, že autofagie v savčích buňkách je prakticky totožná s autofagií kvasinek. Jde o jeden ze základních procesů všech eukaryotických buněk, který je evolučně silně konzervativní.

Dnes rozlišujeme u autofagie několik typů. Makroautofagie, při které splývá lysosom s autofagosomem, má za úkol degradovat velké objemy cytoplazmy a buněčné organely. Naopak mikroautofagie spočívá ve vchlípení membrány lysosomu do jeho nitra a v následné degradaci takto vytvořeného váčku v nitru lysosomu. Při autofagii zprostředkované chaperony jsou některé proteiny se specifickým pentapetidovým motivem transportovány přímo do lysosomu poté, co se naváží na komplex, jehož součástí jsou i chaperonové proteiny, např. HSP70.

Autofagie a choroby

Ohsumiho objevy otevřely cestu k poznání úlohy autofagie v celé řadě fyziologických i patologických procesů. Autofagie sice zesiluje v situacích, kdy je buňka vystavena stresu, ale i za normálních podmínek běží v buňkách na stabilní nízké úrovni prakticky nepřetržitě. Na rozdíl od proteasomu, který degraduje proteiny s krátkým biologickým poločasem, autofagií buňka přednostně rozkládá vysoce stabilní proteiny s dlouhým biologickým poločasem. Je to jediný nitrobuněčný proces schopný rozložit organely, jako jsou mitochondrie, endoplazmatické retikulum nebo peroxisomy. Autofagie tak sehrává zásadní roli při udržování buněčné homeostázy. Klíčová je její úloha při buněčné diferenciaci a během embryogeneze, kdy dochází k likvidaci velkých objemů cytoplazmy. Autofagie rovněž představuje významnou komponentu obrany proti důsledkům buněčného stresu vyvolaného buď přímým poškozením buněk, nebo procesem buněčného stárnutí.

Odchylky v optimálním průběhu autofagie mohou vyvolat závažná onemocnění, a její regulační mašinerie se proto jeví jako velmi slibný cíl léčby mnoha chorob. Už koncem 90. let se podařilo prokázat, že většina buněk karcinomu prsu a ovaria má mutovaný gen BECN1 a v důsledku této mutace jsou v těchto nádorových buňkách narušeny počáteční kroky autofagie regulované produktem genu BECN1 proteinem beclinem‑1. Autofagie tedy sehrává nezanedbatelnou roli v karcinogenezi a její potenciál při léčbě nádorových onemocnění je do budoucna považován za velmi slibný.

Podobně významnou roli zřejmě sehrává autofagie v řadě onemocnění, při kterých se v organismu hromadí nerozpustné proteiny s nesprávnou trojrozměrnou konfigurací. K těmto onemocněním patří i některé neurodegenerativní choroby. Studie na modelových organismech dokazují, že aktivací autofagie lze množství nahromaděných nerozpustných proteinů v nervové tkáni výrazně snížit a tím redukovat jejich toxicitu. Zvláště významná se z tohoto hlediska jeví aktivace autofagie inhibicí kinázy TOR. Recesivní mutace genů regulujících autofagii se u člověka významně podílejí i na vzniku některých malformací mozku, na opožděném duševním vývoji, poruchách kognitivních funkcí, na určitých typech epilepsie a na pohybových poruchách.

Jednou z medicínsky velmi významných forem autofagie je xenofagie, během které jsou mašinerií autofagie likvidovány mikroorganismy pronikající do nitrobuněčného prostředí. Xenofagie tvoří nedílnou součást imunitních reakcí při infekcích. Intracelulární mikroorganismy mají na jedné straně vyvinutou celou řadu obranných mechanismů, které brání jejich likvidaci autofagií, a na druhé straně samy využívají nitrobuněčných mechanismů autofagie k získávání živin pro svůj vlastní růst. Zásahy do těchto procesů mohou najít uplatnění při léčbě infekčních onemocnění.

Zdroj: