NOAC odstartovala novou dimenzi v antikoagulaci
Mezi nejdiskutovanější témata letošního XXII. výročního sjezdu České kardiologické společnosti, který se konal počátkem května na brněnském výstavišti, patřilo využití nových antikoagulačních léků. Zamyšlení nad tím, jaké je postavení nových perorálních antikoagulancií (NOAC – New Oral AntiCoagulants) v klinické praxi ve světle nejnovějších vědeckých poznatků, nabídlo sympozium společnosti Bayer.
V úvodu sympozia prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., FESC, MBA, z I. interní kardiologické kliniky FN Olomouc připomněl, že v současnosti je možné v praxi uvažovat o třech přípravcích ze skupiny NOAC (dabigatran, apixaban a rivaroxaban), a shrnul výsledky klíčových studií, které vedly k jejich schválení pro klinické použití. Byly to studie RE‑LY s dabigatranem, ROCKET‑AF s rivaroxabanem a studie ARISTOTLE s apixabanem. Všechna tři klinická hodnocení prokázala při hodnocení účinnosti non‑inferioritu NOAC ve srovnání s warfarinem, některá dokonce superioritu, nicméně při srovnávání studií je podle prof. Táborského třeba vzít v úvahu, že studie neměly srovnatelné populace zařazovaných pacientů. Studie ROCKET‑AF přinesla průkaz non‑inferiority při nejkomplikovanější a nejrizikovější populaci pacientů ze všech tří uvedených. Pacienti v tomto klinickém hodnocení měli v 62 % srdeční selhání, téměř 40 % z nich mělo diabetes, v 55 % měli v anamnéze CMP nebo systémovou embolizaci a průměrné CHADS2 skóre bylo 3,5 (v porovnání s tím pacienti ve studii RE‑LY i ARISTOTLE dosahovali průměrné hodnoty CHADS2 skóre pouze 2,1 a také výskyt dalších komorbidit byl výrazně nižší).
Praktické poznámky pro použití rivaroxabanu a dalších NOAC
Podle SPC je spektrum použití rivaroxabanu nejširší z uvedených NOAC. Neomezuje se pouze na prevenci CMP a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, ale zahrnuje také prevenci a léčbu žilního tromboembolismu a nově i prevenci aterotrombotických komplikací u pacientů po akutním koronárním syndromu.
„Před zahájením antikoagulační léčby vždy musíme u daného pacienta zvažovat mezi rizikem tromboembolismu vyjádřeným CHADS2 skóre a naproti tomu rizikem krvácení, které určujeme pomocí HAS‑BLED skóre. Také je třeba pacientům podrobně vysvětlit rozdíly mezi warfarinem, který je stále lékem první volby, a novými antikoagulancii, důkladně zvážit možné lékové interakce a krvácivé komplikace. Nemocný by měl být také seznámen s managementem přípravy před chirurgickými a intervenčními výkony a vybaven kartičkou dokládající užívání některého z antikoagulancií,“ upozorňuje prof. Táborský s tím, že jedním z klíčových bodů, který by měl lékař zvažovat, je také možná adherence pacienta k antikoagulační léčbě. Tu ovlivňuje mimo jiné způsob dávkování. Praktická doporučení EHRA (European Heart Rhythm Association) říkají, že z hlediska compliance je zřejmě u NOAC nejvýhodnější podávání jednou denně, i když ve výsledcích klinických studií nebyl podle prof. Táborského pozorován rozdíl z pohledu účinnosti a bezpečnosti mezi NOAC s různými dávkovacími schématy. Signifikantně vyšší adherenci k léčebnému režimu při dávkování jednou denně potvrdila např. metaanalýza Colemana a spol. z roku 2012, která zahrnula 29 studií s pacienty na dlouhodobé kardiovaskulární terapii, včetně antikoagulační. Při nasazování antikoagulační léčby polymorbidním pacientům je nutné také zvažovat možné lékové interakce, vliv různých klinických situací, které mohou ovlivnit metabolismus či vylučování doporučené farmakoterapie. Výhodou rivaroxabanu je absence potravinových interakcí a nízký potenciál lékových interakcí. Další předností, která je společná všem NOAC, je stálá a předvídatelná farmakokinetika bez nutnosti monitorace antikoagulačního účinku. V případě potřeby stanovení hladiny antikoagulace při této léčbě musejí být koagulační testy individualizovány, v případě potřeby testovat farmakodynamiku rivaroxabanu je možné využít stanovení času anti- Xa, ovšem specificky kalibrovaného na rivaroxaban.
Antikoagulace NOAC při specifických klinických situacích
Prof. Táborský se také vyjádřil k tomu, jak řešit různé klinické situace, například když dojde k omylu při dávkování antikoagulační léčby. U rivaroxabanu, který je dávkován jednou denně, platí při opomenutí pravidlo, že lék by měl pacient užít co nejdříve, dávka se ve stejný den nezdvojuje.
Zvýšené opatrnosti v dávkování NOAC je třeba také u pacientů s renální insuficiencí. Poločasy eliminace však nejsou u všech přípravků z této skupiny stejné. Rivaroxaban se vylučuje ledvinami pouze z jedné třetiny a poločas eliminace není při mírné renální insuficienci příliš ovlivněn (podobně je na tom i apixaban, nicméně u něj zatím chybějí klinické zkušenosti s podáváním nemocným s porušenou funkcí ledvin; dabigatran se ledvinami vylučuje až v 80 %). Z toho vyplývá možnost v případě rivaroxabanu neredukovat dávku u pacientů s mírnou a středně závažnou renální insuficiencí. „Platí standardní pravidlo, podle kterého při clearance kreatininu nad 50 ml/min podáváme plnou dávku rivaroxabanu 20 mg jednou denně, adjustaci dávky na 15 mg jednou denně provádíme až při poklesu clearance pod uvedenou hodnotu, při clearance kreatininu < 15 ml/min je rivaroxaban kontraindikován,“ vysvětluje prof. Táborský.
Další klinickou situací, která vyžaduje pozornost u pacientů s nasazenou antikoagulační terapií, jsou plánované chirurgické a intervenční výkony. U nízkorizikových nemocných z hlediska krvácivých příhod by se měla podle doporučení EHRA poslední dávka NOAC vysadit 24 hodin a více před elektivními výkony, u vysoce rizikových pacientů je tento interval minimálně 48 hodin a prodlužuje se se závažností renální insuficience. U pacientů, u nichž bylo podávání NOAC z důvodu chirurgického výkonu přerušeno, se lze k jeho nasazení vrátit za 6 až 8 hodin po dosažení kompletní hemostázy, v ostatních případech za 48 až 72 hodin po výkonu dle individuální situace nemocného. U rivaroxabanu by měl být přípravek vysazen, pokud je to možné, minimálně 24 hodin před zákrokem. Není‑li možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení s ohledem na neodkladnost zákroku. Léčba přípravkem rivaroxaban má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je dosaženo odpovídající hemostázy.
Zkušenosti s podáním rivaroxabanu
Celosvětově je podle dat IMS rivaroxabanem léčeno více než osm milionů pacientů. Vlastní zkušenosti s léčbou tímto přípravkem prezentoval také prof. Táborský. Na jeho pracovišti užívá rivaroxaban v současné době 227 nemocných s nonvalvulární fibrilací síní, více než 80 % z nich v dávce 20 mg jednou denně, téměř 20 % pacientů užívá dávku 15 mg denně. „U našich pacientů jsme nezaznamenali žádné krvácení do CNS ani masivní krvácení do gastrointestinálního traktu, pouze u dvou nemocných jsme prošetřovali příčinu krvácení do stolice; v jednom případě jsme jako zdroj krvácení identifikovali hemoroidy, v druhém anální fisuru,“ pochvaluje si minimální výskyt komplikací při léčbě rivaroxabanem prof. Táborský, který závěrem své přednášky ještě připomněl, kterým nemocným by nová NOAC neměla být indikována. Patří mezi ně pacienti s chlopenními náhradami i bioprotézami, nemocní s valvulární fibrilací síní, těžkou renální insuficiencí a pacienti v dialyzačním programu. Kontraindikací podání NOAC je podle prof. Táborského také malignita a non‑compliance nemocného.
Studie u nemocných s fibrilací síní odlišuje heterogenita pacientských populací
V následujícím sdělení se prof. MUDr. Josef Kautzner, CSc., FESC, z Kliniky kardiologie pražského IKEM blíže zabýval postavením rivaroxabanu v rámci skupiny NOAC u pacientů s nevalvulární fibrilací síní. Hlavní komplikací, která tyto nemocné ohrožuje, je utváření trombu zejména v oblasti ouška levé síně, což zvyšuje riziko embolizačních příhod. V posledních letech je však stále více prokazováno spojení fibrilace síní s vyšším rizikem poruchy kognitivních funkcí a vzniku demencí. Zde se etiologicky uvažuje o opakovaných mikroembolizacích do CNS, uplatňovat se při těchto stavech může i kolísání mozkové perfuze při fibrilaci síní.
Podle metaanalýzy Harta a spol. z roku 1999 warfarin riziko těchto embolizací prokazatelně snižuje (souhrnně se při použití warfarinu relativní riziko redukovalo o více než 60 %). „Nicméně nevýhodou warfarinu, kterou všichni z praxe známe, je jeho úzké terapeutické okno. Díky němu při nedostatečné antikoagulaci riskujeme rozvoj tromboembolické příhody, na druhé straně může být nemocný ohrožen závažným krvácením,“ připomíná prof. Kautzner. Tyto nevýhody pomáhají odstranit právě přípravky ze skupiny NOAC. Účinnost a bezpečnost rivaroxabanu u pacientů s nonvalvulární fibrilací síní sledovala již zmiňovaná studie ROCKET‑AF, která zahrnula do sledování přibližně 14 000 těchto nemocných a potvrdila non‑inferioritu nového antikoagulancia v účinnosti vůči warfarinu. Podobné výsledky prokázaly také studie s dalšími přípravky ze skupiny NOAC, nicméně nutno v této souvislosti připomenout, že složení populací pacientů zařazovaných do jednotlivých studií s NOAC bylo v řadě aspektů odlišné, a proto při nepřítomnosti přímých srovnávacích studií nelze podle prof. Kautznera říci, který z přípravků je lepší. Heterogenita pacientských populací se týkala věku, počtu pacientů s diabetem, po mozkových příhodách, signifikantní rozdíly byly i ve výši průměrného CHADS2 skóre v jednotlivých studiích.
Dobrý bezpečnostní profil jako skupinový efekt
„Zásadní je, že všechna nová antikoagulancia prokázala významné snížení rizika intrakraniálního krvácení, což se odráží v lepším bezpečnostním profilu této skupiny jako celku. Podle dostupných dat jsou všechna NOAC v prevenci ischemických cévních mozkových příhod a systémových embolizací minimálně non‑inferiorní, některé metaanalýzy dokonce dokumentují vyšší účinnost NOAC oproti warfarinu,“ shrnuje prof. Kautzner s tím, že díky těmto lepším vlastnostem je v zájmu nemocných podporovat rozšíření NOAC v klinické praxi. Při výběru konkrétního přípravku ze skupiny NOAC by pak lékaři měli zohledňovat rozdíly v jejich farmakologických vlastnostech či riziku interakcí.
Jak kontrolovat koagulaci u pacientů s NOAC
Prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc., z Trombotického centra VFN v Praze se v závěrečné přednášce věnoval praktickým aspektům léčby rivaroxabanem. V úvodu připomněl, že přibližně 30 % osob z naší populace vykazuje zvýšenou citlivost vůči warfarinu s ohledem na polymorfismus genů pro cytochrom CYP2C9 a vitamin K epoxid reduktázu (VKORC1). U těchto osob se projeví výhody přípravků ze skupiny NOAC, jež spočívají v jednotném dávkování, které není závislé na věku, pohlaví či hmotnosti. Odpadá také nutnost pravidelné monitorace protrombinového času (INR).
Prof. Kvasnička se také vyjádřil k možným pochybnostem k antikoagulační účinnosti rivaroxabanu při dávkování jednou denně. Ty by se mohly objevit v souvislosti s jeho poměrně krátkým plazmatickým poločasem. Dle SPC se u mladších osob tento poločas udává od pěti do devíti hodin, u starších od jedenácti do třinácti hodin. Dostatečnou antikoagulační účinnost dávkování rivaroxabanu jednou denně dokládá hodnocení testu generace trombinu, kdy i na konci dávkovacího intervalu je úroveň koncentrace trombinu v pásmu antikoagulace.
I když u NOAC odpadá nutnost pravidelné monitorace jako u warfarinu, existují klinické situace, kdy je vhodné koagulaci při léčbě novými antikoagulancii laboratorně hodnotit. Předně je to u urgentních stavů (nutnost operace, závažné krvácení, ischemická CMP vyžadující trombolýzu), dále při identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí vůči NOAC, při podezření nebo známé interakci s jinými léky, u renálního selhání a v případě, že si lékař není jistý, jaká je compliance pacienta. „Při laboratorní kontrole koagulace však protrombinový čas v sekundách slouží v případě léčby rivaroxabanem jen pro orientaci. Hodnoty INR nelze používat, protože odpovídají terapii s warfarinem, nikoli rivaroxabanem. Specifičtějším testem je inhibice faktoru Xa, nicméně i v tomto případě je nutné použít test s kalibrační plazmou se známými koncentracemi rivaroxabanu. Běžně používaný test na inhibici faktoru Xa je totiž kalibrovaný na nízkomolekulární heparin, a proto jsou při testování rivaroxabanu tyto hodnoty pouze orientační,“ vysvětlil prof. Kvasnička.
Zdroj: