Nintedanib přetváří prognózu idiopatické plicní fibrózy

Evropská léková agentura (EMA) schválila v lednu letošního roku k používání nintedanib (OFEV) pro léčbu idiopatické plicní fibrózy. K rozhodnutí dospěla na základě výsledků klinické studie fáze III INPULSIS, jejíž výsledky byly publikovány v prestižním časopise The New England Journal of Medicine (květen 2014). V současnosti je nintedanib (pod názvem Vargatef) schválen také pro léčbu místně pokročilého a/nebo metastatického plicního adenokarcinomu v druhé léčebné linii.

Nintedanib (dříve též BIBF 1120) je perorální trojnásobný inhibitor angiokináz, který již dříve prokázal ve studiích fáze III série LUME‑Lung účinnost v léčbě lokálně pokročilého/metastatického plicního adenokarcinomu, a to v kombinaci s docetaxelem. Nintedanib je trojnásobný inhibitor angiokináz, který současně blokuje receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR), destičkový růstový faktor (PDGFR) a fibroblastový růstový faktor (FGFR), a tím tedy i signální dráhy, které aktivace těchto receptorů spouštějí. Výsledky klinických pozorování svědčí pro to, že trojnásobná inhibice tří důležitých receptorů pro angiogenezi hraje důležitou roli v dalších patogenních mechanismech. Nintedanib prokázal své účinky u plicního adenokarcinomu, zkouší se u pacientů s kolorektálním karcinomem, mezoteliomem, s nádory ledvin a hepatocelulárním karcinomem.

Kromě onkologických indikací vykázal nintedanib vysokou účinnost ve zmírnění progrese nevyléčitelného onemocnění – idiopatické plicní fibrózy. O tom, že své účinky v této indikaci skutečně prokázal, svědčí jeho schválení v této indikaci Evropskou lékovou agenturou (EMA).

The New England Journal of Medicine (NEJM) uveřejnil v loňském roce významnou studii, která může zvrátit prognózu pacientů s nevyléčitelnou idiopatickou plicní fibrózou (IPF). Toto onemocnění s vysokou mortalitou v krátké době po diagnóze zatím nemělo žádnou účinnou léčebnou metodu, která by dokázala oddálit neodvratnou prognózu, nebo alespoň prodloužit život nemocných. IPF postihuje 14 až 43 lidí z každých 100 000 v celosvětovém měřítku. Většina pacientů je starších 50 let a častějšími pacienty jsou muži. K rizikovým faktorům onemocnění patří kouření, poškození plicní tkáně, rodinný výskyt, gastroezofageální reflux, vlivy zevního prostředí a virové infekce.

Nejčastějšími příznaky IPF jsou dušnost při fyzické aktivitě (později i klidová), trvalý suchý kašel, únava, pokles fyzické kondice a paličkovité prsty.

Diagnóza IPF spočívá v charakteristickém poslechovém nálezu (jako když se oddělují listy suchého zipu), vyšetření CT, ev. v plicní biopsii. V diferenciální diagnostice je nutné odlišit CHOPN, astma a srdeční selhání. Bez léčby umírá většina pacientů do tří let po diagnóze na respirační selhání. Kromě toho vede IPF k velmi zhoršené kvalitě života nemocných, limituje je v každodenních činnostech, v nejtěžších případech jim znemožňuje i sebeobsluhu.

Dosavadní léčba IPF měla velmi výrazné limitace. Spočívala v udržování plicních funkcí soustavnou respirační rehabilitací, léčení všech interkurentních infekcí, oxygenoterapii a v odůvodněných případech v užívání kortikosteroidů, azathioprinu, N‑acetylcysteinu, cyklofosfamidu, cyklosporinu a dalších přípravků. V terminálních stadiích byla jedinou terapeutickou možností plicní transplantace.

Co říká světová literatura

V NEJM byla uveřejněna práce Lucy Richeldiho a kolegů o účinnosti a bezpečnosti nintedanibu u IPF. Dvě klinické studie fáze III, dvojitě zaslepené, multicentrické (205 pracovišť ve 24 zemích v Americe, Evropě, Asii a Austrálii), randomizované (INPULSIS‑1 a INPULSIS‑2) ověřovaly efekt podání nintedanibu v dávce 150 mg dvakrát denně v porovnání s placebem u nemocných s IPF. Primárním cílem byl roční pokles plicních funkcí (FVC, vitální kapacita plic). Sekundárním cílem byla doba do první exacerbace a vliv respiračního onemocnění na kvalitu života (podle St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) po dobu 52 týdnů.

Do studie bylo zahrnuto 1 066 nemocných s IPF, kteří byli randomizováni v poměru 3 : 2 k užívání nintedanibu a placeba. U nemocných na nintedanibu došlo za rok k poklesu FVC o 114,7 ml oproti 239,9 ml u pacientů, jimž bylo podáváno placebo (rozdíl 125,3 ml; 95% CI 77,7–172,8; p < 0,001), ve studii INPULSIS‑1; ve studii INPULSIS‑2 došlo k poklesu FVC o 113,6 ml u nemocných užívajících nintedanib vs. 207,3 ml u pacientů na placebu (rozdíl 93,7 ml; 95% CI 44,8–142,7; p < 0,001). Ve studii INPULSIS‑1 nebyl statisticky významný rozdíl v době do akutní exacerbace mezi oběma skupinami, ale ve studii INPULSIS‑2 tento rozdíl byl signifikantní (HR 0,38; 95% CI 0,19–0,77; p = 0,005). Nejčastějším nežádoucím účinkem u skupin užívajících nintedanib byl v porovnání s placebovými skupinami průjem (61,5 % vs. 18,6 % v INPULSIS‑1 a 63,2 % vs. 18,3 % ve studii INPULSIS‑2).

Komentář světových odborníků

Při příležitosti uvedení nintedanibu k terapii IPF na trh se konalo v Bruselu odborné setkání. Zástupkyně společnosti Boehringer Ingelheim dr. Susanne Stowasserová představila jak silné portfolio společnosti v oblasti respirační medicíny (pro léčbu astmatu, CHOPN, plicního karcinomu a nyní i IPF), tak historii nintedanibu. Molekula jménem BIBF 1120 byla objevena již roku 1998, v roce 2014 byla schválena jak FDA, tak EMA v indikaci plicního adenokarcinomu (v druhé léčebné linii). V roce 2014 FDA schválila také indikaci idiopatické plicní fibrózy, počátkem roku 2015 se přidala i EMA.

Profesor Vincent Cottin (Lyon, Francie) uvedl, že IPF je relativně vzácná choroba. V Evropě s ní žije zhruba 85 000 nemocných, což znamená, že prevalence IPF je v Evropě zhruba 11,5 pacienta na 100 000 obyvatel, avšak incidence IPF každým rokem stoupá. Již sám název napovídá, že příčiny IPF nejsou zcela jasné, ale prašné prostředí, kouření a genetické faktory jsou považovány za rizikové faktory. Gastroezofageální reflux IPF zhoršuje.

Idiopatickou plicní fibrózu nelze považovat za dostatečně známé onemocnění, k diagnóze proto dochází poměrně pozdě. Počáteční příznaky nejsou alarmující, většinou jde o suchý kašel, zvýšenou únavnost, s progredující fibrotizací plicní tkáně se přidává dušnost, zpočátku námahová, později i klidová. IPF je podle profesora Cottina nebezpečnější než většina karcinomů, medián přežití po diagnóze činí 31 měsíců, polovina pacientů umírá do dvou až tří let. Jen karcinom pankreatu a plic vede k úmrtí rychleji. U konkrétního pacienta nelze předpovědět rychlost progrese ani dobu do akutní exacerbace onemocnění, která zpravidla progresi značně urychlí. Včasnou diagnózou a léčbou nyní můžeme postup fibrotizace podstatně zpomalit. K tomu však často nedojde: pacient s IPF většinou navštíví tři odborníky, než se dočká správné diagnózy. IPF se až v polovině případů zaměňuje za srdeční selhání, astma, CHOPN nebo jiné respirační onemocnění. Oddálení správné léčby následně zkracuje pacientův život. Až polovina pacientů hospitalizovaných pro akutní exacerbaci IPF umírá.

Zásadou diagnostiky je poslechový nález, který, jak už bylo řečeno, u 80 procent nemocných připomíná rozevírání suchého zipu. IPF má na HRCT typický nález, diagnózu však definitivně potvrdí plicní biopsie.

O nejnovější a velmi účinné možnosti terapie IPF hovořil vedoucí odborník provedených studií a hlavní autor publikace v NEJM profesor Luca Richeldi (Southampton, Velká Británie). Výsledky, které prezentoval, lze shrnout do několika bodů:

- Nintedanib zpomalil progresi IPF v porovnání s placebem o 50 procent.

- Ve studii INPULSIS‑2 vykázal nintedanib redukci akutních exacerbací o 68 procent.

- Podle SGRQ zlepšil nintedanib významně kvalitu života pacientů (studie INPULSIS‑1).

Z nežádoucích účinků byl nejčastější průjem, který však vedl k vysazení léčby jen u pěti procent pacientů užívajících nintedanib.

Zdroj: Medical Tribune