Niemann‑Pickova choroba typu C z hlediska psychiatrie

Niemann‑Pickova choroba typu C (NP‑C) je střádavá lysosomální porucha, při níž dochází v mozku k hromadění cholesterolu, sfingomyelinu, sfingosinu, laktosylceramidu, glukosylceramidu, GM2 gangliosidů, GM3 gangliosidů, neurofibrilárních smotků a hyperfosforylovaného tau‑proteinu. Nejspíše hromadění glykosfingolipidů je zodpovědné za neurologické, behaviorální a kognitivní příznaky.

V játrech dochází především k hromadění cholesterolu a dále sfingosinu, bis(monoacylglycerol)fosfátu a glykosfingolipidů. Pro NP‑C je charakteristická progredientní neurologická deteriorace vedoucí ke zvýšené morbiditě a předčasnému úmrtí, až u třetiny pacientů však v klinickém obrazu dominuje symptomatika psychiatrická.

Patogeneze

Cholesterol, jakožto jedna z hlavních komponent buněčné membrány všech buněk v lidském organismu, a jeho distribuce a akumulace v těle jsou velmi pečlivě řízeny. Jediným významným mechanismem odstraňování cholesterolu z extrahepatálních tkání je jeho vazba na lipoproteiny a transport do jater k dalšímu zpracování. Potřeba cholesterolu v CNS je vysoká především v období vývoje, zde hraje hlavní úlohu endogenně syntetizovaný cholesterol.

V dospělosti hraje hlavní roli předevších cholesterol získaný exogenně. Poškození distribuce cholesterolu během vývoje CNS, jejíž příčinou je porucha myelinizace, vede v důsledku ke zvýšené náchylnosti neuronů k axonálnímu poškození, což je společným podkladem neurobiologické podstaty duševních poruch.

Intraneuronální hromadění cholesterolu a porucha schopnosti endogenně syntetizovaný nebo z exogenních zdrojů získaný cholesterol transportovat do distálních částí axonu vede k narušení funkcí buněčné membrány neuronu a porušení schopnosti reagovat na axonální poškození. Axonální struktury se stávají zranitelnými, formují se axonální sferoidní tělíska, dochází k hypomyelinizaci až demyelinizaci, v reakci na zvýšené koncentrace kumulujícího se cholesterolu.

Hlavním místem poškození CNS se stávají dlouhé dráhy v bílé hmotě. Axony neuronů v corpus callosum, v mozečku, v bazálních gangliích a thalamu jsou nejvíce zraňovanými místy. V MRI obrazu se objevuje bilaterální redukce šedé hmoty v oblastech zapojených v kognitivních a jiných psychickým procesech – v hippocampu, thalamu, rostrálním oddílu mozečku a v malých oblastech inferoposteriorního kortexu.

V postižených neuronech dochází ke snížení arborizace dendritů, což je výsledek fosforylace proteinu asociovaného s mikrotubuly. Podobné změny nacházíme u pacientů se schizofrenií a jinými neurodegenerativními chorobami.

Klinická manifestace

Klinická manifestace NP‑C je složitá pro svoji extrémní heterogenitu. Různí se především rozdílným věkem manifestace prvních příznaků (od perinatálního období po 6. až 7. dekádu), dobou přežití a velmi variabilním interindividuálním průběhem. NP‑C se projevuje jako neuroviscerální onemocnění. Jednotlivá orgánová postižení a jejich tíže jsou však na sobě navzájem nezávislé. Téměř všichni pacienti vyvinou progresivní a fatální neurologické postižení. Až u 45 % nemocných je prvním klinickým příznakem duševní porucha.

U všech věkových kategorií, kromě perinatální formy, je potřeba určit, zda prvotním příznakem je systémové nebo neurologické postižení. Ukázalo se totiž, že věk při nástupu systémových příznaků není v korelaci s tíží a průběhem neurologického postižení. Na druhé straně však existuje spojitost mezi věkem nástupu neurologické symptomatiky a dalším průběhem onemocnění a prognózou přežití.

Systémové onemocnění vždy vede k rozvoji neurologické symptomatiky. Systémová komponenta nemusí být přítomna u 15 % všech pacientů a až u poloviny pacientů s manifestací nemoci v dospělosti. Mimo perinatální období nebývá systémové onemocnění závažné a bývá dobře snášeno. Splenomegalie (nebo kombinovaná hepato‑splenomegalie) vykazuje kolísavý průběh s tendencí k ústupu v průběhu času.

Neurologická symptomatika

Neurologické postižení v typických případech zasahuje mozeček, bazální ganglia i kortex a projevuje se především cerebelární ataxií, dysartrií, dysfagií. U naprosté většiny pacientů se jako první příznak rozvíjí vertikální supranukleární pohledová paralýzu (VSGP) z postižení mesencefalu. VSGP bývá přítomna již v časných stadiích a bývá často i přes významné snížení rychlosti sakkádových očních pohybů kliniky přehlížena. Ukazuje se, že VSGP může sloužit jako základní klinický nástroj v diagnostice NP‑C. Dalšími častými, avšak ne příliš specifickými příznaky bývají: kataplexie s narkolepsií nebo bez (často vyvolaná smíchem), záchvaty (všech typů) a ataxie nebo dystonie.

Výskyt příznaků dle přehledu literatury jsou: mozečková ataxie (75 %), vertikální supranukleární oftalmoplegie (75 %), dysartrie (63 %), kognitivní deficit (61 %), motorický deficit (58 %), splenomegalie (54 %), psychiatrické poruchy (45 %) a dysfagie (37 %).

Psychické projevy

Psychické příznaky jsou přítomny téměř u poloviny pacientů trpících NP‑C (uvádí se 45 %). Alespoň u jedné třetiny pacientů se rozvíjejí psychické potíže často několik let před rozvojem jiných příznaků a jsou častější u pacientů s pozdějším nástupem nemoci. U sledovaných nemocných se rozvinuly jak psychotické fenomény, tak poruchy vnímání, časté byly i behaviorální poruchy vzniklé z „plného zdraví“.

Pozorované psychotické fenomény byly nejčastěji difuzního paranoidního nebo paranoidně‑persekučního charakteru, nezřídka formované bludné obsahy. Auditivní a vizuální halucinace bývají méně časté. Poruchy chování ve smyslu heteroagresivního jednání a sebepoškozování jsou většinou přítomny ještě bez přítomnosti neurologického postižení. Dalšími příznaky může být narušení afektivity (především čistě depresivního nebo bipolárního charakteru). Pravidelně u postižených dochází k sociálnímu stažení.

Diagnostika NP‑C

Vyslovit podezření na NP‑C se jeví jako relativně snadné u pacientů s plně vyjádřenými typickými příznaky, jako je splenomegalie, ataxie, obrna vertikálního pohledu. Nicméně rozeznat počáteční nápadnosti je velmi obtížné. U juvenilních a infantilních forem se psychické a neurologické příznaky mohou velmi snadno přehlédnout nebo zaměnit za jiná onemocnění či mohou zůstat zcela bez povšimnutí. Diagnostika je v mnoha případech velmi opožděná a, bohužel, nezřídka není stanovena vůbec.

Popis charakteristických systémových, oftalmologických a neuropsychiatrických příznaků je uveden výše. Při vyslovení podezření na diagnózu NP‑C je třeba provést komplexní neurologické vyšetření, které má obsahovat testy svalového tonu a testy svalové síly, posouzení svalových reflexů, pohybů (ataxie, dystonie) a test polykání.

Psychometrické testy se jeví rovněž jako důležité. Zdůrazňujeme důležitost neurooftalmologického vyšetření, neboť častým příznakem bývá porucha sakkádových očních pohybů (SEM). Odpovídající vyšetření nebývá často provedeno vůbec nebo se mu v kontextu celkového vyšetření nepřikládá patřičná důležitost.

Počáteční deficit v SEM je v rovině vertikální (pohyb nahoru, dolů nebo oběma směry). VSGP může být popsán zvýšením latence zahájení vertikálního sledovacího pohybu s postupným zpomalením rychlosti sakkádového pohybu nebo kompletní parézou vertikálního pohledu (VSGP). Pacient sleduje předmět pohybující se vertikálně s obtížemi. Následně ztrácí možnost volního vertikálního očního pohybu. Horizontální pohyby očí mohou být také alterovány.

Může se vyskytnout krátká transitorní kataplexie s variabilitou tíže postižení od mírných příznaků (ztráta svalového tonu v krčním svalstvu spojená s pádem hlavy nebo celého těla, což bývá často zaměňováno s problematikou záchvatů) až po závažné (kolaps celého těla především v reakci na smích), spojené s narkolepsií. MRI a CT se neukazují jako příliš výtěžné pro stanovení diagnózy NP‑C, protože výsledky jsou obvykle spíše normální nebo ukazují jen mírné změny, ve smyslu mozečkové a kortikální atrofie. U infantilní formy je možné někdy zachytit změny v MRI obrazu (dlouhé mozkové dráhy – pyramidové dráhy, corpus callosum, spoje bazálních ganglií aj.) – četné T2 hyperechogenity v bílé hmotě. V několika málo případech byla u pacientů přítomna periferní neuropatie.

V kostní dřeni dochází vlivem narušeného metabolismu lipidů, zejména cholesterolu a sfingomyelinu, k jejich intracelulárnímu hromadění. Tyto změny se projevují, avšak nikoli konstantně, přítomností pěnových buněk, které jsou silně pozitivní při filipínském testu. Biopsie kůže může podpořit diagnózu NP‑C, bez použití filipínského testu je však toto vyšetření zatíženo velkou chybou falešně negativních výsledků.

Rutinní laboratorní vyšetření nám většinou neposkytuje příliš mnoho specifických vodítek, výsledky většinou bývají normální. Výjimku tvoří pacienti s cholestatickou formou ikteru nebo hypersplenismem. Nízká koncentrace HDL cholesterolu je častým, ale ne

univerzálním nálezem. Profil plazmatických lipidů je v korelaci s tíží postižení cholesterolového metabolismu. Mnohem užitečnějšími se jeví specifičtější testy. Vyskytují se nálezy mírně zvýšené chitotriosidázové aktivity. V leukocytech bývá normální nebo zvýšená aktivita kyselé sfingomyelinázy (diferenciálně diagnostické vodítko mezi NP‑B a atypickou variantou NP‑A), na rozdíl od fibroblastů, kde je pozorován deficit tohoto enzymu.

Za základní diagnostický test je považován průkaz narušení intracelulární homeostázy a transportu cholesterolu filipínským testem. Testování se provádí na živých kožních fibroblastech. Filipínský test je považován za nejvíce senzitivní a specifický ze známých testovacích postupů. V současné době je však nejčastěji používáno potvrzení genetické mutace.

Specifická terapie

V 90. letech 20. století byla vyslovena hypotéza, že hlavním faktorem zodpovědným za systémová a specificky neuropsychická postižení je intracelulární cholesterol a že specifická terapie vysokých koncentrací lipidů může vést ke zlepšení prognózy onemocnění.

V souvislosti s tímto konceptem byla zavedena terapie hypocholesteroiky v kombinaci s nízkotučnou dietou. Výsledky ukázaly progresivní zlepšení histologické struktury jater a úpravu jaterních funkcí, ale nevedly ke zlepšení výkonnosti v neuropsychických aspektech.

Další hypotéza vychází z předpokladu, že k některým neuropatogenním projevům přispívá narušení homeostázy a hromadění glykolipidů v nervových buňkách. Nejprve ve zvířecích modelech a později u lidských dobrovolníků byly provedeny pokusy s inhibitorem glukosylceramidsyntetázy – miglustatem (N‑butyl‑deoxynojirimycin, NB‑DNJ nebo OGT 918). Tento přípravek byl následně schválen k terapii mírné až středně závažné formy Gaucherovy choroby typu 1.

Kontrolované klinické pokusy u neurologicky symptomatických pacientů proběhly nejprve u adolescentních a adultních forem (věk nad 12 let) a později i u dětí ve věku 4 až 12 let. Výsledky dlouhodobého sledování (až 66 měsíců) byly zveřejněny pro dětské, juvenilní i adultní formy.

Na základě posouzení změn v rychlosti horizontálního sakkádového očního pohybu, chůze, polykání a kognice došlo ke stabilizaci průběhu v 72 % případů léčených rok a více, což vedlo komisi EU v lednu 2009 ke schválení indikace miglustatu k léčbě progresivního neurologického deficitu u pacientů s NP‑C. Miglustat tak představuje první specificky účinný lék Niemann‑Pickovy choroby C.

------

zdroj: MUDr. Jakub Albrecht,
as. MUDr. Martin Anders, Ph.D.,
Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune