Neznámá mutace genu objevena v Praze
Onemocnění spojená s poruchou odbourávání makromolekul v lysosomech – lysosomální střádací poruchy (lysosomal storage diseases) – tvoří jednu z významných skupin dědičných poruch metabolismu. Jejich podstatou je geneticky podmíněný deficit funkce některého z enzymů, zodpovědného za degradaci příslušného substrátu. Poruchy se proto formálně člení na podskupiny týkající se poruch degradace lipidů – lipidózy, glykoproteinů – glykoproteinózy a glykosaminoglykanů – mukopolysacharidózy (toto klasifikační schéma neobsahuje některá vzácnější lysosomální onemocnění, například lysosomální transportní poruchy). Lysosomální střádácí poruchy mají obvykle pomalu progredující průběh a postihují typicky více orgánů. Častými příznaky u celé skupiny nemocí jsou mj. zvětšení jater a sleziny, kostní onemocnění, hrubé rysy obličeje, zákaly čočky a rohovky, změny na očním pozadí a progredující psychomotorická retardace. Od definice přes diagnostiku až k léčbě
Lysosomální nemoci dnes zahrnují zhruba padesát jednotek, definovaných biochemicky jako deficit enzymové funkce. Moderní biologická definice těchto poruch se však neomezuje pouze na deficitní katalytickou funkci enzymu, ale vyžaduje i určení příslušného genu. Diagnostika je pak velmi vhodně doplněna průkazem charakteristické mutace, která pomáhá specifikovat mechanismus narušení struktury enzymové molekuly a pomáhá k pochopení jeho dysfunkce. Vlastním cílem a skutečně hmatatelným výsledkem výzkumu střádavých onemocnění je však nejen možnost jejich diagnostiky, ale především uplatnění znalosti onemocnění podmiňujícího genu ve vývoji a biotechnologické výrobě příslušných rekombinantních proteinů. Ty pak mohou být nemocným podávány ve formě infuze a enzymový deficit plně kompenzovat (tento způsob léčby se označuje jako enzymová substituční terapie). Čtyři cesty k cíli
Donedávna byla jedinou výjimkou mukopolysacharidóza typ III C (MPSIIIC), která byla definována pouze na úrovni enzymové – jako deficit acetylCoA: glukosaminid Nacetyltransferázy (Nacetyltransferázy) vedoucí k defektní degradaci heparansulfátového proteoglykanu, respektive jeho glykosaminoglykanové komponenty. Tento enzym se odlišuje od ostatních lysosomálních enzymů, které patří charakterem své funkce do skupiny hydroláz, neboť jde o transferázu. Přenáší acetyl na glukosaminidové zbytky heparansulfátu, čímž je podmíněna jeho další degradace. Ke kompletní znalosti biologie zmiňovaného enzymu chybělo určení jeho genu. To byla po řadu let mezinárodně pojatá výzva pro molekulární biology orientované na genetické poruchy. Této výzvy se chopili i dva pracovníci Ústavu dědičných metabolických chorob 1. LF UK a VFN, zabývající se diagnostikou a výzkumem (nejen) lysosomálních enzymopatií.
...
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 35/2006, strana 13
Zdroj: