Nežádoucí účinky perorálních kortikosteroidů v léčbě těžkého astmatu

SOUHRN

V České republice žije minimálně 10 000 nemocných, kteří splňují kritérium těžkého refrakterního astmatu. Tyto nemocné je nutné léčit podle stupně 5 doporučeného postupu GINA a ČIPA 2017 a využít všechny účinné léčebné modality. Novinkou je doporučení vyhnout se vysokým dávkám perorálních kortikosteroidů pro jejich závažné nežádoucí účinky a dát přednost biologické léčbě (anti‑IgE, anti‑IL‑5, anti‑IL4–13). V přehledu uvádíme základní charakteristiky těžkého astmatu, včetně fenotypů, a vliv perorálních kortikosteroidů na lidský organismus.

Klíčová slova: těžké refrakterní astma, fenotyp, kortikosteroidy, eozinofilie

SUMMARY

There are at least 10 000 patients in the Czech Republic who meet the criteria of severe refractory asthma. These patients should be treated according to GINA and CIPA 2017 recommended (steps 5) and take advantage of all effective treatment modalities. The novelty is the recommendation to avoid high doses of oral corticosteroids for their serious side effects and to prefer biologic treatment (anti‑IgE, anti‑IL‑5, anti‑IL4‑13). In the overview we present the basic characteristics of severe asthma, including phenotypes, and the effect of oral corticosteroids on the human organism.

Key words: severe refractory asthma, phenotype, corticosteroids, eosinophilia

Odborné společnosti iniciovaly setkání zástupců lékařů z center pro těžké astma a revizních lékařů zdravotních pojišťoven, aby seznámily odbornou veřejnost se současnou situací. Konference se konala v Praze začátkem června 2018. Cílem akce bylo informovat odbornou veřejnost a revizní lékaře pojišťoven, jaká je současná situace v léčbě astmatu a s jakými nežádoucími účinky může být spojena, nedostane‑li se pacientovi adekvátní terapie.

CO JE TĚŽKÉ REFRAKTERNÍ ASTMA

Asthma bronchiale je skupina heterogenních onemocnění, která je charakterizována chronickým zánětem a remodelací průdušek spojenou s jejich hyperaktivitou a variabilní, často reverzibilní obstrukcí. Astma se projevuje opakovanými stavy hvízdavého dýchání, kašlem, dušností a svíráním na hrudi. Na projevy astmatu má vliv řada faktorů (prostředí, kontakt s patogeny a s alergeny, kouření, hormonální změny, životní styl, komorbidity i psychika). Těžké astma je definováno jako onemocnění, u něhož i přes odpovídající léčbu dochází k častým exacerbacím, k nedostatečné kontrole symptomů a k trvalému/progredujícímu snížení plicních funkcí.

TŘI KROKY DIAGNÓZY

Český doporučený postup uvádí tři kroky, které by měly vést u bronchiální hyperreaktivity ke správné diagnóze: 1. vyšetření funkce plic, 2. vyšetření eozinofilie, 3. vyšetření alergie. Těmito vyšetřeními se verifikuje diagnóza astmatu a rozliší se, zda jde o alergické, respektive o eozinofilní, případně o alergické eozinofilní, či o nealergické neeozinofilní astma, a podle výsledku se zvolí léčebný postup.

Fenotypem astmatu se rozumí skupina pacientů s podobnými klinickými charakteristikami, jako jsou věk při začátku onemocnění, četnost exacerbací, typ obtíží, spouštěče, postižení plicních funkcí, odpověď na léčbu, komorbidity, BMI, přítomnost biomarkerů apod.

Endotyp astmatu chápeme jako kategorizaci na základě geneticko‑molekulárně‑biologických mechanismů, a to včetně identifikace exprimovaných genů a genetické predispozice. Stanovením co nejpřesnější charakteristiky astmatu u konkrétního pacienta lze individualizovat léčbu, učinit cílená preventivní opatření, stanovit terapeutické cíle a pokusit se predikovat další průběh onemocnění.

Fenotypy

Podle GINA (Global Initiative for Asthma) 2018 se rozlišuje pět fenotypů astmatu:

1. Alergické astma: začíná převážně v dětství, předcházejí mu nebo je provázejí jiné projevy atopie, postihuje častěji ženy, ve sputu bývá (před léčbou) eozinofilie, dobře reaguje na inhalační kortikosteroidy (IKS).

2. Nealergické astma: začíná zpravidla v dospělosti, sputum je eozinofilní, neutrofilní nebo paucinogranulocytární, hůře odpovídá na IKS.

3. Astma s pozdním začátkem: začíná v dospělosti, postihuje častěji ženy bez alergie a často je přítomna rezistence na IKS.

4. Astma s trvalou obstrukcí: vyznačuje se převažující remodelací průdušek.

5. Astma s obezitou: nemívá eozinofilní zánět v dýchacích cestách.

Česká pneumologická a ftizeologická společnost (2015) rozlišuje u astmatu tři fenotypy podle následující klasifikace:

• Eozinofilní alergické – s klinicky významnou alergií a s dalšími projevy atopie, začínající často v dětství, bývá přítomna eozinofilie v dýchacích cestách a zpravidla dobře reaguje na terapii.

• Eozinofilní nealergické – vyznačuje se výraznou eozinofilií, začíná v dospělosti, bývají přítomny nosní polypy, může být spojeno se senzitivitou na nesteroidní antiflogistika, ale bez klinicky významné alergie.

• Non‑eozinofilní, nealergické – je astmatem bez eozinofilie, bez klinicky významné alergie, se začátkem v dospělosti, spojené s obezitou a s dalšími komorbiditami; postihuje častěji ženy.

EOZINOFILNÍ A NON‑EOZINOFILNÍ ASTMA

Klíčovou roli zde hraje, zda jsou buňkami prezentujícími antigen aktivovány Th2 lymfocyty, nebo zda dochází k odpovědi na podráždění prostřednictvím Th1 lymfocytů. V literatuře se hovoří o Th2‑high a Th2‑low astmatu podle exprese Th2 cytokinů v dýchacích cestách (především IL‑4, IL‑5 a IL‑13) a podle toho i o zánětu druhého typu.^1,2

Th2‑high astma mívá těžší průběh a je přítomna eozinofilie v dýchacích cestách i eozinofilie systémová; tento typ astmatu dobře odpovídá na kortikoidy i na inhibitory zánětu 2. typu. Th2‑low astma mívá mírnější průběh, není přítomna eozinofilie, ale nedostatečně odpovídá na terapii kortikosteroidy a inhibitory zánětu 2. typu.

Eozinofilie vyšší než 0,45 × 109/l představuje dvojnásobné riziko úmrtí, vyšší riziko těžkých exacerbací a nedostatečné kontroly astmatu.³

Jako biomarkery eozinofilního zánětu lze například využít počet eozinofilů v periferní krvi (≥ 4 %, resp. ≥ 0,4 × 109/l), eozinofilní kationický protein v séru (≥ 20 μg/l) a frakční koncentraci oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu (test FeNO, fraction of exhaled NO) (≥ 50 ppb).⁴ Český doporučený postup ještě rozlišuje astma podle tíže, podle dosažené kontroly a podle již výše uvedených fenotypů, aby bylo možné individualizovat terapii.

PĚT STUPŇŮ LÉČBY ASTMATU

Odhaduje se, že v České republice žije zhruba 500–800 tisíc astmatiků, z nichž minimálně 2 % mají těžké rezistentní astma. To znamená, že při dolní hranici odhadu má v ČR 10 000 osob těžké rezistentní astma. Tíže astmatu se posuzuje podle léčby nutné ke kontrole astmatu. Doporučené postupy (GINA i ČIPA) z roku 2017 uvádějí čtyři stupně paušální léčby, po nichž následuje pátý, který již vyžaduje léčbu fenotypickou, protože se jedná o těžké refrakterní astma (TRA). U tohoto typu nestačí ke kontrole astmatu IKS a jejich kombinace s dlouhodobě působícími bronchodilatátory (LABA), případně s tiotropiem, s antileukotrieny nebo s teofylinem. Těžké refrakterní astma je charakteristické nutností použít systémové (perorální) kortikosteroidy (OKS). Od roku 2012 je pro TRA doporučeno zvážit anti‑IgE (biologickou) léčbu. Zásadní změna v doporučeních z roku 2017 spočívá v tom, že je správné dát přednost anti‑IgE léčbě před OKS.

Fenotypická léčba TRA by tedy měla spočívat v podávání biologické léčby, v současnosti je schválen již nejen přípravek anti‑IgE, ale i přípravky anti‑IL‑5 a anti IL‑IL‑4/13. Pro TRA lze použít ještě další modality cílené léčby: bronchiální termoplastiku a antimykotika.⁴

RIZIKA PODÁNÍ PERORÁLNÍCH KORTIKOSTEROIDŮ

Obvyklá substituční dávka OKS je nižší, než se dříve soudilo, a to 5–15 mg hydrokortizonu nebo jeho ekvivalentu. Za malou až střední dávku prednisonu lze považovat méně než 40 mg denně, za velkou více, než je uvedené množství. Podle sledování pacientů s revmatoidní artritidou je doba do první manifestace závažného nežádoucího účinku nepřímo úměrná k dávce: čím vyšší dávka, tím časněji dojde k nežádoucí příhodě, a to i při dávkách v rozmezí 5–15 mg denně.⁵

Hlavní skupiny nežádoucích účinků OKS shrnuje tabulka 1 (podle prezentace doc. MUDr. Jana Jiskry, Ph.D., Celostátní konference Národního centra pro těžké astma; červen 2018).

Gastrointestinální nežádoucí účinky spočívají ve zvýšeném riziku hemoragické gastropatie, které je vystupňováno až na čtyřnásobek při současném užívání nesteroidních antiflogistik. Užívání OKS může zastřít příznaky náhlé příhody břišní, uvažuje se i o vlivu na steatofibrózu jater či na akutní pankreatitidu (po vyloučení vlivu základního onemocnění, například systémového lupusu).

Metabolické a endokrinní působení OKS může vést k supresi adrenální osy – při náhlém vysazení hrozí adrenální krize. Proto je nutné před vysazením/operací vyšetřit koncentraci ranního kortizolu. Kortikosteroidy ovlivňují i koncentrace tyreoideálních hormonů – působí supresi tyreotropního hormonu, blokádu dejodace T4 na T3 a pokles koncentrací celkových hormonů štítné žlázy TT4 a TT3.

Významný je vliv OKS na glukózový metabolismus, kdy několika mechanismy vyvolává tzv. steroidní diabetes. Mírný vzestup glykemie a výraznější postprandiální hyperglykemie se objevuje u zdravých jedinců, a to v závislosti na dávce OKS, diabetes se vyvine vzácně. U jedinců s predispozicí k diabetu dávky do 10 mg prednisonu denně zvyšují riziko diabetu téměř dvakrát, dávky nad 30 mg prednisonu denně více než desetkrát, přičemž rizikovými faktory jsou věk, obezita, revmatická onemocnění, gestační diabetes a nedostatek fyzické aktivity. Stávající diabetiky bývá nutné při nasazení OKS převést na léčbu inzulinem nebo dávku navýšit nejméně o 20 %.

Kontroverzní data jsou uveřejněna o vlivu OKS na lipidový metabolismus: od příznivého působení přes neutrální až po zhoršení lipidogramu.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky jsou zejména důsledkem retence sodíku a vody a arteriální hypertenze. Kortikosteroidy akcelerují rozvoj aterosklerózy, zvyšují riziko infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a úmrtnosti na tato onemocnění. Představují taktéž zvýšené riziko výskytu fibrilace/flutteru síní a závažných komorových arytmií.

Kosti a svaly jsou kortikosteroidy ovlivněny velmi negativně: působí osteoporózu, osteonekrózu (u dávek vyšších než 15 mg prednisonu denně) a myopatii, která nadále zhoršuje osteoporózu. Glukokortikoidy nejenže snižují koncentraci estrogenů a testosteronu v séru, brání resorpci vápníku ve střevě a zvyšují jeho vylučování močí a zvyšují sekreci parathormonu, ale současně přímo negativně ovlivňují kostní elementy a snižují svalovou sílu. Výsledkem je zvýšení resorpce kostní tkáně a snížení její novotvorby.

Glukokortikoidy poškozují kost i v malých dávkách, fraktury (především obratlů) lze prokázat až u 30–50 % pacientů dlouhodobě užívajících OKS (dokonce i při dávkách 2,5 mg prednisonu denně po dobu 30 dní). Fraktury se vyskytují i při relativně dobré kostní denzitě, z čehož můžeme vinit porušenou mikroarchitektoniku kostí či zvýšené riziko pádů. Podávání OKS ob den riziko fraktur nesnižuje. Inhalační KS jsou bezpečné až do ekvivalentu 800 μg budesonidu denně.

Pro prevenci a monitoraci rizika nežádoucích účinků OKS je vhodné před zahájením dlouhodobé kortikoterapie vyšetření kostní denzity a provedení bočního rentgenového snímku hrudní a bederní páteře, a to uvažujeme‑li o podávání glukokortikoidů v délce tří měsíců a více, u pacientů starších 40 let v jakékoli dávce, u mladších v dávce vyšší než 20 mg prednisonu denně. Na vyšetření kostních markerů a koncentrace vitaminu D zatím nejsou jednoznačné názory. Při zjištění osteoporózy nebo osteopenie je doporučeno určit skóre FRAX (Fracture Risk Assesment Tool) a zahájit terapii.

Imunitní a hematologické nežádoucí účinky OKS zahrnují širokou škálu ovlivněných mechanismů, a to u všech buněčných elementů bílé krevní řady. Důsledkem je na dávce OKS závislý imunodeficitní stav se zvýšeným rizikem infekcí (virových a bakteriálních oportunních, tuberkulózy, pneumocystové pneumonie apod.) Při léčbě OKS není vhodná vakcinace živými vakcínami s výjimkou zvážení očkování proti varicella zoster.

Neuropsychické nežádoucí účinky OKS mohou probíhat jako poruchy nálady (euforie, hypománie na začátku léčby), deprese se sklonem k suicidiu při déletrvající léčbě OKS, u nemocných užívajících vyšší dávky OKS se může rozvinout psychóza.

Prevence nežádoucích účinků OKS spočívá ve zvážení rizik ku prospěchu u konkrétního pacienta a v podání co nejnižší účinné dávky s předností lokální aplikace. Pacientovi doporučíme zanechat kouření a nadměrné konzumace alkoholu. Cvičením lze posílit svalstvo, zmírnit progresi osteoporózy a snížit riziko pádů. V ochraně kostí je doporučena suplementace vápníku a vitaminu D, při přítomné osteoporóze je vhodné se poradit s osteologem a zahájit specifickou léčbu. Inhibitory protonové pumpy podáváme při rizikové anamnéze a při současném užívání nesteroidních antiflogistik. V prevenci diabetu doporučíme racionální (diabetickou) stravu a dbáme na prevenci oportunních infekcí.

Neexistuje zcela „bezpečná“ dávka glukokortikoidů, kromě substituční léčby adrenálního deficitu.

ZÁVĚR

Těžké refrakterní astma znamená problém nejen pro samotného pacienta a jeho lékaře, ale i pro společnost. Léčba těžkého refrakterního astmatu, jeho exacerbací a dalších komplikací představuje vysoké náklady ze systému zdravotního pojištění, proto je nutné dostat astma pod kontrolu při použití všech dostupných modalit. Systémovému podání kortikosteroidů a jeho nežádoucím účinkům se lze vyhnout při zvolení novějších cílených přípravků biologické léčby.

LITERATURA

1. Israel E, Reddel HK. Severe and Difficult‑to‑Treat Asthma in Adults. N Engl J Med 2017;377:965–976.

2. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma – present in most, absent in many. Nat Rev Immunol 2015;15:57–65.

3. Price DB, Rigazio A, Campbell JD, et al. Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study. Lancet Respir Med 2015;3:849–858.

4. Teřl M, Čáp P, Dvořáková R, et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu. GEUM, 2015.

5. Saag KG, Koehnke R, Caldwell RJ, et al. Low dose long‑term corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis: an analysis of serious adverse events. Am J Med 1994;96:115–123.

Zdroj: MT