Nevysvětlitelná krvácení a prodloužený aPTT? Myslete na AHA!

Prof. Rebecca Kruse‑Jarresová, MPH, ředitelka Washington Center for Bleeding Disorders, Washington, USA, na sympoziu společnosti Takeda upozornila na to, že personalizovaný přístup je nutný také při léčbě akutního krvácení u pacientů se získanou hemofilií A. Mortalita tohoto vzácného, ale potenciálně život ohrožujícího stavu je historicky popisována mezi osmi a 22 procenty, pravděpodobně ale dosahuje mnohem vyšší úrovně.

Získaná hemofilie A (AHA), která nejčastěji postihuje jedince s mediánem věku 64–78 let, je autoimunitní onemocnění způsobené spontánním rozvojem IgG autoprotilátek proti endogennímu FVIII a jejich vazbou na některé z jeho funkčních míst. V důsledku toho se FVIII stává nefunkčním. Více než polovina případů AHA je idiopatických, jak vyplývá z jednoho z největších evropských registrů EACH2 zahrnujícího přes 500 pacientů s AHA ze třinácti zemí (Knöbl et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis 2012). Nicméně příčinou vzniku této koagulopatie mohou být i jiné stavy vedoucí k imunitní dysregulaci, jako jsou např. autoimunitní choroby či malignity. „Pro pacienty s AHA je charakteristické, že obvykle nemají žádnou osobní nebo rodinnou anamnézu hemoragických příhod. Velmi často se u nich objevují krvácení do měkkých tkání, zejména do kůže, která se projevují jako difuzní ekchymózy či podkožní hematomy,“ upozornila prof. Kruse­‑Jarresová s tím, že takřka všichni nemocní mají aktivní krvácení, které bývá zpravidla spontánní a závažné.

Co se týká diagnostiky, podezření na AHA by mělo být vysloveno u jedinců s nevysvětlitelnými hemoragiemi nebo prodlouženým aktivovaným parciálním tromboplastinovým časem (aPTT). Diagnóza je pak potvrzena testováním aktivity FVIII a průkazem protilátek proti FVIII, a to díky metodě Bethesda a/nebo ELISA. „Protože většina krvácení je závažných nebo život ohrožujících, mělo by být naší snahou odhalit získanou hemofilii co nejdříve, abychom snížili morbiditu i mortalitu. Z mého pohledu je ideální, pokud jsou pacienti ihned odesláni do specializovaných hemofilických center nebo pokud je s těmito pracovišti alespoň navázána úzká spolupráce, aby byla péče co nejoptimálnější. Musíme si totiž uvědomit, že převážnou část nemocných s AHA tvoří senioři s různými komorbiditami, jejichž léčba není jednoduchá,“ zdůraznila prof. Kruse­‑Jar­resová.

Cílem léčby je kontrola krvácení pomocí hemostatik…

Principy terapie AHA jsou postaveny na dvou pilířích, to znamená na kontrole krvácení a eradikaci inhibitorů FVIII, přičemž je třeba řešit i základní onemocnění, pokud je známo. Jak vyplývá z recentních mezinárodních doporučení pro management péče o nemocné s AHA (Tiede et al., Haematologica 2020), u klinicky významného krvácení by měla být zahájena hemostatická léčba bez ohledu na titr inhibitoru nebo reziduální aktivitu FVIII. Podle dat registru EACH2 potřebují hemostatikum takřka dvě třetiny jedinců s akutní krvácivou příhodou. Nutné je monitorovat hemostatickou účinnost, a jestliže po 12–24 hodinách nedojde ke zlepšení, je potřeba zvážit alternativní hemostatikum.

Pro první linii je doporučeno zvolit jeden ze dvou bypassových přípravků, tedy koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC) či rekombinantní aktivovaný FVII (rFVIIa, eptakog alfa), nebo substituci rekombinantním prasečím FVIII (rpFVIII, susoktokogem alfa). Jak připomněla prof. Kruse‑Jarresová, uvedená hemostatika jsou indikována k léčbě krvácení a prevenci jejich vzniku u pacientů podstupujících operační výkony, u nemocných s AHA ale nejsou kromě aPCC schválena pro rutinní profylaxi. K dispozici také nejsou žádné studie, které by napřímo srovnávaly aPCC, rFVIIa nebo rpFVIII. „Údaje z reálné praxe včetně registru EACH2 podporují použití aPCC pro léčbu pacientů s AHA, kdy tento přípravek prokázal efektivní kontrolu u 93 procent krvácivých příhod,“ poznamenala s tím, že nevýhodou je fakt, že není k dispozici přímé monitorování aktivních složek a že při podávání aPCC existuje potenciální riziko vzniku arteriální či žilní trombózy, obzvláště u starší populace. Obdobně je tomu z hlediska účinnosti a bezpečnosti i u rFVIIa, který má však krátký poločas (průměrně 3,9–6 hodin), takže pacienti musejí být po jeho aplikaci monitorováni častěji. Výhodou léčby rpFVIII je kromě vysoké efektivity i možnost jednoduše měřit koncentraci FVIII, nevýhodou může být zkřížená reaktivita protilátek proti prasečímu a lidskému FVIII, tudíž i snížená účinnost.

„Musíme se také ptát, jaké je riziko následného krvácení po stanovení diagnózy AHA,“ konstatovala prof. Kruse‑Jarresová. V této souvislosti se zmínila o práci Holsteinové et al., která byla publikována v Blood 2020 a jež využila data z multicentrické, prospektivní observační studie GTH‑AH 01/2010 (Tiede et al., Blood 2015). Ta probíhala v letech 2010–2013 v Německu a Rakousku a zahrnula 102 jedinců s AHA. Z výsledků mimo jiné vyplynulo, že po prvním dni od zahájení hemostatické terapie byly nové krvácivé příhody zaznamenány u 59 procent pacientů, přičemž toto riziko eliminovala až koncentrace FVIII ≥ 50 procent. „Pravděpodobnost dalšího krvácení tak zůstává vysoká, dokud není dosaženo částečné remise AHA,“ komentovala přednášející.

… a eradikace inhibitorů FVIII pomocí imunosupresiv

Zároveň zdůraznila, že pokud nedojde k eradikaci inhibitorů, existuje významné riziko rozvoje fatálního krvácení. Guidelines pro management AHA v posledních letech důrazně doporučují zahájit eradikační léčbu u všech nemocných s AHA, a to s využitím imunosupresiv. „V současnosti však pro pacienty se získanou hemofilií není schválen žádný režim imunosupresivní terapie,“ dodala prof. Kruse‑Jarresová. Ve zmíněné studii GTH‑AH 01/2010 byli všichni pacienti léčeni podle předem definovaného jednotného protokolu imunosupresivní terapie – nejprve prednisolonem po dobu 1–3 dnů, pokud nedošlo k parciální remisi (žádné aktivní krvácení, obnovení aktivity FVIII ≥ 50 procent, ukončení hemostatické léčby před > 24 hodinami), přidán byl cyklofosfamid ve 4.–6. týdnu, ev. od 7. týdne byl cyklofosfamid nahrazen rituximabem. Ukázalo se, že během mediánu 31 dnů dosáhlo parciální remise 83 procent pacientů (míra následných relapsů činila 22 procent). Kompletní remise (částečná remise plus negativní test na inhibitor, dávka prednisolonu < 15 mg/den, žádná jiná imunosupresiva) byla zaznamenána po mediánu 79 dnů u 61 procent nemocných s AHA (míra následných relapsů činila 24 procent). Celková mortalita se vyšplhala na 33 procent. „Jako významný negativní prediktor byla identifikována aktivita FVIII pod 1 procento. V případě kompletní remise taktéž horší výkonnostní stav a koncentrace inhibitoru ≥ 20 BU/ml, z hlediska celkového přežití to bylo nepřekvapivě i maligní onemocnění,“ upřesnila prof. Kruse­‑Jarresová s tím, že k potenciálním negativním prediktivním faktorům se řadily i mužské pohlaví, věk nad 74 let nebo selhání ledvin. „Zdá se přitom, že odpověď na hemostatickou léčbu není nijak ovlivněna výchozí úrovní inhibitoru FVIII,“ dodala.

Podle čeho personalizovat terapii?

Nicméně i u pacientů s AHA je podle přednášející nutno terapii individualizovat s ohledem na aktivitu FVIII, titr inhibitoru či závažnost krvácivých příhod – ať už jde o postižení CNS, potřebu krevní transfuze, ohrožení končetin, hluboké svalové nebo retroperitoneální krvácení, rozvoj kompartment syndromu apod. „Tíže krvácení může být vodítkem pro volbu hemostatika první linie. Pacienti bez hemoragických epizod nebo s mírným subkutánním krvácením nemusejí vyžadovat hemostatickou léčbu, měli by být ovšem léčeni imunosupresivy, abychom dosáhli eradikace inhibitorů. Naproti tomu krvácení do plic nebo gastrointestinálního traktu, které může být doslova katastrofální brzy po propuknutí, vyžaduje emergentní přístup a terapii,“ podotkla prof. Kruse‑Jarresová a dodala, že je potřeba brát v úvahu také věk nemocného, jeho klinický stav a souběžnou medikaci. „Víme například, že starší pacienti jsou po obnovení aktivity FVIII vystaveni riziku tromboembolie, proto je třeba dávat pozor na ‚overtreatment‘, nebo že u nich může diagnostiku i léčbu AHA komplikovat užívání antikoagulancií. Komorbidity pak mohou ovlivňovat výběr hemostatického a imunosupresivního režimu,“ naznačila. Důležité je znát i základní onemocnění – z registru EACH2 vyplývá, že u 52 procent účastníků byla příčina AHA neznámá, nicméně zhruba 12 procent mělo malignitu, 12 procent autoimunitní chorobu, osm procent bylo těhotných, čtyři procenta měla infekci apod.

„Jednoznačně se tedy ukazuje, že komplexní přístup k pacientům s AHA umožňuje personalizovat jejich léčbu – a to na základě individuálních charakteristik a profilu krvácení. Klíčové je posouzení závažnosti a lokalizace hemoragických epizod, základního stavu, komplikací spojených s imunosupresivní terapií a rovněž rizika opětovného krvácení,“ uzavřela své vystoupení prof. Kruse‑Jarresová.