Neuropatická bolest - příčiny a možnosti farmakoterapie

Definice, charakteristika a patofyziologie

Nociceptivní bolest vzniká aktivací nociceptorů po poškození tkáně a periferní i centrální dráhy bolesti zůstávají intaktní.

Neuropatická bolest je definována jako bolest, která je iniciována nebo způsobována primární lézí nebo dysfunkcí nervového systému. Patří mezi obtížně léčitelná onemocnění zejména v chronické fázi a často výrazně zhoršuje kvalitu života nemocných. Tento typ bolesti nevyžaduje stimulaci receptorů bolesti, i když současná stimulace může tuto bolest zvýrazňovat. Existuje i kategorie smíšené bolesti, na které se podílí mechanismus nociceptivní i neuropatický.

Rozlišují se dva základní typy neuropatické bolesti: bolest vyvolaná stimulací a bolest spontánní.

Mezi neuropatické bolesti, které závisejí na stimulaci nebo jsou vyvolány stimulací, patří alodynie a hyperalgezie. Alodynie je bolest vyvolaná podnětem, který normálně bolest nevyvolá (např. dotykem, teplem). Dynamickou alodynii zjišťujeme pohybujícím se štětcem nebo smotkem vaty na kůži, statickou alodynii tlakem prstu nebo filamenta (viz obr. 1), termickou alodynii aplikací tepla nebo chladu. Hyperalgezie představuje zvýšenou citlivost a snížený práh k bolestivým stimulům nadprahové intenzity: bolestivý stimul vyvolá bolest vyšší intenzity, než je obvyklé. Spontánní bolest může být jak kontinuální, tak intermitentní, někdy i paroxysmální. Spontánní a vyvolaná bolest se mohou u téhož nemocného kombinovat.

Patofyziologie neuropatické bolesti je složitá, multifaktoriální a v některých oblastech dosud nejasná [1]. Mezi hlavní příčiny patří tyto mechanismy:

1. Při poškození periferního nervu, zejména mediátory zánětu (včetně cytokinů) spolu s abnormální aktivitou sympatiku, se rozvíjí zvýšená dráždivost nervových vláken i nociceptorů - neuronální hyperexcitabilita. Tento stav se označuje jako periferní senzitizace a vede až ke generování ektopických impulsů v primárních aferentních nociceptivních vláknech. Při postižení C nociceptorů se zvyšuje citlivost nervových terminál k chemickým, termickým a mechanickým stimulům i bez přítomnosti akutního poškození nebo zánětu. Po axonální lézi vznikají také efaptické kontakty, kdy vzruch může mezi vlákny přeskakovat a regenerující novotvořené výběžky po přerušení axonů získají schopnost spontánní ektopické aktivity.

2. Centrální senzitizace. V důsledku periferní senzitizace a spontánní aktivity neuronů se na úrovni zadních rohů míšních prolongovaně zvyšuje citlivost vůči nociceptivním stimulům a rozšiřuje se i recepční pole neuronů zadních rohů na další spinální oblasti i vyšší etáže CNS.

Neuropatické bolestivé syndromy

Neuropatické bolestivé syndromy lze klasifikovat podle lokalizace nervového postižení na primárně periferní nebo centrální a současně podle etiologie. Klasifikace založená na patofyziologických mechanismech může být prakticky užitečná i s ohledem na léčbu, neboť jednotlivé léčebné postupy či lékové skupiny predilekčně ovlivňují jeden z těchto mechanismů. Prvotní je vždy distribuce bolesti a anatomická lokalizace (postižení periferního nervu, plexu, míšního kořene), systémové vícečetné postižení (např. u polyneuropatií) nebo postižení CNS. Vlastní příčiny léze mohou být rozličné, např. trauma, infekce, toxické vlivy, nebo se může jednat příčiny metabolické.

Hlavní příčiny periferních neuropatických bolestí [2,3]

1. Neuralgie a fokální neuropatie

Termín neuralgie se používá pro bolest v distribuční zóně senzitivního nervu. Z kraniálních je nejčastější neuralgie trigeminu (klasická - podle dřívější terminologie primární nebo esenciální) a symptomatická (sekundární). Podstatně vzácnější je neuralgie glosofaryngeální. Z dalších je možno uvést pooperační neuralgie (po mastektomii, thorakotomii), diabetickou thorakoabdominální neuropatii, proximální amyotrofii, oftalmoplegii, postižení brachiálního plexu (např. traumatické léze, neuralgická amyotrofie, nádorové infiltrace), traumatické léze, metatarsalgie (Mortonova neuralgie) nebo meralgia paresthetica. Závažná je postherpetická neuralgie.

1. Systémové polyneuropatie

K bolestem dochází především tam, kde jsou postižena tenká myelinizovaná a nemyelinizovaná vlákna - tzv. neuropatie tenkých vláken. Nejčastější příčinou je diabetická polyneuropatie, z dalších možností jde hlavně o toxické (alkohol, cytostatika) nebo zánětlivé - autoimunitní polyneuropatie.

Mezi hlavní příčiny centrálních neurogenních bolestí patří míšní léze (traumatické, syringomyelie), roztroušená skleróza mozkomíšní a stavy po iktu.

Terapie

Léčba každé neuropatické bolesti, ale i dysestezií je nedílnou součástí léčby každého nemocného. Nejde o léčbu jednoduchou a ke každému nemocnému je nutno přistupovat naprosto individuálně. U většiny neuropatických bolestí jsou lékem první volby adjuvantní analgetika. Nejsou formálně klasifikována jako analgetika, protože jejich primární indikace je většinou u jiných chorob nebo poruch. Většina z nich jsou neuroaktivní substance působící na centrální nebo periferní nervový systém.

Antidepresiva

Tricyklická antidepresiva patří k nejčastější skupině léků používaných u neuropatické bolesti [4,5]. Mechanismem jejich účinku je blokáda zpětného vychytávání noradrenalinu, serotoninu a dopaminu, neurotransmiterů, které inhibují nociceptivní neurony. Začíná se obvykle amitriptylinem, vždy malými dávkami 12,5 až 25 mg na noc, čímž se překlene počáteční tlumivý efekt. Dávky se postupně zvyšují podle tolerance, pomalu, obvykle v týdenních intervalech. Při dobré toleranci je možno stoupat až na 125 až 150 mg/den, a teprve pak volit léky druhé řady, které můžeme i kombinovat. Bohužel nežádoucí účinky tricyklických antidepresiv jsou poměrně časté. Anticholinergní působení má za následek suchost v ústech, tachykardii, poruchu akomodace, obstipaci a retenci moče, riziko glaukomatózního záchvatu (u glaukomu s uzavřeným úhlem), u starších osob může vést k poruše kognitivní funkce a paměti. Antihistaminové účinky vedou k sedaci, somnolenci, zvýšení chuti k jídlu a přírůstku hmotnosti. Na srdci (zejména při současné kardiopatii) mohou prodlužovat až blokovat A-V vedení a vyvolat arytmii. Antiadrenergní účinky vedou k posturální hypotenzi a tachykardii.

V některých případech bývá lépe tolerován nortriptylin, ev. dosulepin, které predilekčně působí na zpětné vychytávání noradrenalinu. Vhodnější jsou i u nemocných s anamnézou retence moče, glaukomu s uzavřeným úhlem nebo těžší obstipací.

Další možností jsou antidepresiva typu SNRI - kombinované inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NA). Oba se podílejí na modulaci endogenních analgetických mechanismů prostřednictvím descendentních inhibičních drah bolesti.

Pozitivní efekt u bolestivé diabetické neuropatie byl publikován u duloxetinu [6,7], který je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání 5-HT a NA. Účinek duloxetinu byl sledován ve dvou 12týdenních multicentrických dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích. Bylo prokázáno signifikantní zlepšení ve skupině s duloxetinem při dávce 60 a 120 mg/den. Zlepšení při dávce 20 mg/den bylo oproti placebu nesignifikantní a nebyl ani podstatný rozdíl v účinnosti duloxetinu mezi dávkami 60 a 120 mg/den (viz obrázek 2).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nausea, spavost, závratě, zácpa a únava. Počáteční a doporučená udržovací dávka je 60 mg jednou denně nezávisle na jídle. U pacientů, kteří dostatečně nereagují na dávku 60 mg, může být prospěšné zvýšení dávky do maximální dávky 120 mg/den. Odpověď na léčbu by měla být vyhodnocena po dvou měsících terapie. Po této době je již další odpověď nepravděpodobná. Mezi antidepresiva typu SNRI patří také venlafaxin. Na neuropatickou bolest většinou méně působí antidepresiva typu SSRI.

Antikonvulziva

Mezi další léky využívané u neuropatické bolesti patří některá antikonvulziva [4,8]. Předpokládá se, že snižují spontánní neuronální výboje účinkem na iontové kanály nebo neurotransmitery, a mohou tak mít obdobný efekt na abnormální výboje bolestivých vláken.

Jde především o gabapentin, jehož účinnost byla ověřena několika randomizovanými studiemi [9,10]. Gabapentin je lipofilní strukturální analog GABA, který snadno přechází přes hematoencefalickou bariéru. Přesný mechanismus jeho účinku nebyl dosud zcela objasněn, je však odlišný od jiných známých látek, které se účastní interakcí na GABA-ergních synapsích a předpokládá se jeho vazba na alfa²delta podjednotku napětím řízených kalciových (Ca²⁺) kanálů. Počáteční dávka gabapentinu je 300 mg/den, během týdne se doporučuje zvyšovat až na 900 mg/den, maximální dávka dle tolerance bývá 1 600 až 2 400 mg/den (výjimečně až 3 600 mg/den). Mezi nežádoucí účinky patří somnolence, závratě a někdy ataxie.

Nová účinná látka pregabalin [11] patří k modulátorům Ca²⁺ kanálů, které mají významnou úlohu při neuronální excitabilitě. Pregabalin je selektivní ligand s vysokou afinitou k alfa²delta podjednotce napětím řízených Ca²⁺ kanálů. Alfa²delta podjednotka hraje důležitou úlohu u různých neurologických poruch a zejména neuropatické bolesti. Dochází k signifikantnímu zvýšení (up-regulation) těchto podjednotek v terminálách poškozeného neuronu, a proto i zvýšené vazbě pregabalinu. Vazbou na podjednotku pregabalin redukuje influx kalcia do terminálního neuronu a snižuje uvolňování excitačních neurotransmiterů, zejména noradrenalinu, glutamátu a substance P.

Účinek pregabalinu byl prokázán celkem v 10 randomizovaných dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích s celkovým počtem 2 750 pacientů [12,13,14]. Sumarizovaný efekt pregabalinu u všech provedených studií je znázorněn na grafu (viz obrázek 3).

Nejčastější nežádoucí projevy byly závratě a ospalost, které při pokračování medikace měly tendenci k ústupu. Z dalších nežádoucích účinků se vyskytlo sucho v ústech, pocity slabosti, únava, rozmazané vidění, poruchy koncentrace a mírný přírůstek hmotnosti. Ne zcela vysvětleny jsou periferní edémy, hlavně nohou, někdy i rukou a ojediněle i v obličeji.

Dávkovací rozmezí je 150 až 600 mg denně rozdělené do dvou dávek. Léčba může být zahájena dávkou 150 mg/den, v závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena na 300 mg/den v intervalu tří až sedmi dnů a v případě potřeby po dalších sedmi dnech až na maximální dávku 600 mg/den.

Z dalších antikonvulziv se používají karbamazepin, klonazepam, fenytoin, ev. kombinace amitriptylinu s deriváty kyseliny valproové, z antiepileptik III. generace také lamotrigin a topiramat.

Karbamazepin je lékem první volby u neuralgie trigeminu. Začínáme vždy malými dávkami dvakrát 100 mg a pomalu stoupáme podle tolerance a léčebného efektu. Obvykle nepřekračujeme dávku 1 200 mg, větší dávku se vždy doporučuje podávat na noc. Mezi hlavní nežádoucí účinky patří závrativé stavy, ospalost, únava, někdy neklid, ataxie, diplopie, nystagmus, rozmazané vidění a kardiální poruchy (je kontraindikován u atrioventrikulárních blokád a hypersenzitivity na tricyklická antidepresiva). Důležité je vědět, že karbamazepin antagonizuje účinek dikumarolových antikoagulancií.

Analgetika

Klasická analgetika-antipyretika včetně nesteroidních antirevmatik bývají většinou u neuropatických bolestí neúčinná. Názory na používání opioidů u neuropatické bolesti byly dlouho nejednotné až kontroverzní. Nedávné klinické studie a metaanalýza však prokázaly jejich účinnost

u indikovaných pacientů [15,6]. V klinických studiích byl sledován hlavně efekt oxykodonu s řízeným uvolňováním [17]. Opioidy jsou považovány za léky druhé až třetí volby, ale mohou některým pacientům významně pomoci. Je možno volit i kombinací s adjuvantními analgetiky a tím snížit dávkování obou skupin. Také tramadol má několik studií s pozitivním výsledkem.

Baclofen a další alternativy

Příznivý efekt na pozitivní senzitivní příznaky může mít také myorelaxans baclofen. Efekt bývá hlavně tam, kde se na bolesti účastní i muskuloskeletální komponenty (svalové spasmy). Dávky se používají až do maxima 80 až 100 mg/den. Indikován je i u neuralgie trigeminu.

K ovlivnění bolestí nebo dysestezií u diabetických neuropatií se doporučuje kyselina thioktová - -lipoová. Jde o antioxidans s účinky koenzymu mitochondriálních multienzymových komplexů. Doporučuje se počáteční infuzní forma s denní dávkou 600 mg dva až tři týdny, po které následuje léčba tabletami několik týdnů [18].

Někdy může být vhodná i lokální léčba. K dispozici je lidokainová náplast nebo krém (EMLA). Capsaicin je možno použít v 0,025 až 0,075% masti, nebo také ve formě náplasti (Capsicolle).

Doporučená léčba neuropatické bolesti [19,20]

TCA - tricyklická antidepresiva

SNRI - selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu

*) duloxetin je indikován pro bolestivou diabetickou neuropatii

Základní zásady symptomatické léčby neuropatické bolesti

• Základem úspěchu každé léčby je správná diagnóza. Pečlivě vyšetřit nemocného a rozlišit, zda jde o bolest nociceptorovou nebo neuropatickou, případně kombinaci obou faktorů

• Po stanovení diagnózy zvolíme lék první volby (viz tabulku) podle žádaného efektu i možných nežádoucích účinků („risk and benefit ratio“). Vždy bereme v úvahu případné komorbidity.

• Podávat léky v dostatečné dávce. Začínáme vždy malou dávkou, kterou postupně a pomalu zvyšujeme. Nemocný tak lépe toleruje případné nežádoucí účinky, na které ho vždy upozorníme. Neúčinnost léku konstatujeme až při dosažení terapeutické dávky.

• Pokud přidáváme další lék, tak vždy pouze jeden. Kombinací léků můžeme docílit většího efektu než při monoterapii.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 3/2008, strana KAM4

Zdroj: