Neuropatická bolest jako komplikace diabetu

Diabetická neuropatie je častou neurologickou komplikací diabetu 1. i 2. typu. O rizikových faktorech jejího vzniku i o možnostech farmakoterapie bolestivé formy diabetické neuropatie hovořil na satelitním sympoziu společnosti Pfizer v rámci 27. českého a slovenského neurologického sjezdu, který se koncem listopadu loňského roku konal v pražském hotelu Clarion, MUD r. Radim Mazanec, Ph.D., z Neurologické kliniky 2. LF UK a FN Motol.

Za uplynulých 30 let se počet diabetiků ztrojnásobil a aktuálně jich v České republice žije více než 800 tisíc. Vedle makro‑ a mikroangiopatií patří k dalším významným chronickým komplikacím diabetu především diabetická neuropatie, která postihuje přibližně polovinu diabetické populace. Důležitým rizikovým faktorem pro její vznik je délka trvání onemocnění. Podle některých studií trpí touto komplikací v době stanovení diagnózy asi 10 % pacientů. Po 10 letech se tento počet zvyšuje na 35 % a po 20 letech už ji udává přibližně polovina diabetiků 2. typu. „Abychom mohli mluvit o diabetické neuropatii, musíme vyloučit jiné příčiny poškození nervů, než je dlouhodobá hyperglykémie, především záněty, metabolické a iatrogenní příčiny či paraneoplastické procesy,“ vysvětluje R. Mazanec.

V 90. letech minulého století probíhala řada studií, které zkoumaly význam intenzifikované diabetické terapie (inzulinové léčby) pro vznik a progresi pozdních komplikací, včetně diabetické neuropatie. Už v roce 1993 prokázala studie DCCT u diabetiků 1. typu, že po pěti letech došlo v intenzivně léčené skupině k redukci rizika vzniku diabetické neuropatie o 60 %. Tento výsledek potvrdila i navazující studie EDIC, která původní kohortu diabetiků sledovala ještě v dalších letech (1994–2005). Podobný průkaz pozitivního vlivu inzulinové léčby na vznik diabetické neuropatie přinesly i další, menší studie (Richard et al., Linna et al.).

Naproti tomu u diabetiků 2. typu má inzulinová terapie na vznik diabetické neuropatie jen omezený vliv. „Upozornila na to např. studie UKPDS, která na velkém souboru diabetiků 2. typu prokázala, že po 10 letech sledování nebyl z pohledu výskytu diabetické neuropatie zjištěn rozdíl mezi intenzivně léčenou skupinou a diabetiky se standardní terapií. V následném pětiletém follow‑up se projevil pouze mírný benefit inzulinové léčby. K podobným závěrům došla i studie ADVANCE,“ uvádí R. Mazanec. Podle něj tyto výsledky naznačují, že na vzniku neuropatie se u diabetiků 2. typu podílejí ještě jiné faktory než jen samotná hyperglykémie. Kromě ní patří mezi ovlivnitelné rizikové faktory především obezita, hypertenze, hyperlipidémie (zejména hypertriglyceridémie) či neuropatické léky, deficit vitaminu B12 a také etylismus a kouření.

Úroveň léčby bolestivé diabetické neuropatie

Se signifikantním zhoršením kvality života diabetiků je pak spojena především bolestivá forma diabetické polyneuropatie. Podle epidemiologických studií dosahuje prevalence neuropatické bolesti 16–26 % diabetické populace. „Se zajímavým zjištěním přišli v roce 2004 Hughes et al., kteří sledovali soubor nemocných s bolestivou polyneuropatií neznámého původu. U 36 % těchto pacientů identifikovali jako rizikový faktor poruchu glukózové tolerance. Tato zjištění jsou v souladu i s dalšími pracemi, podle nichž jsou při poruše glukózové tolerance postihována predilekčně tenká nervová vlákna, tedy že u prediabetických stavů je postižení tenkých vláken jedním z iniciálních stadií diabetické polyneuropatie,“ upozorňuje R. Mazanec. Přípravky, které jsou schopné ovlivnit neuropatickou bolest, jsou podle něj v klinické praxi k dispozici více než deset let, z epidemiologických studií provedených v Německu nicméně vyplývají nelichotivá zjištění: „Autoři těchto studií zjistili, že 20 % diabetiků trpí bolestivou formou diabetické neuropatie a téměř všichni (96 %) o ní referují svému lékaři. Navzdory tomu 39 % těchto nemocných zůstává bez efektivní léčby a 77 % trpí významnou neuropatickou bolestí i po pěti letech terapie. Pouze 23 % diabetiků popisovalo signifikantní úlevu od neuropatické bolesti po jednom roce léčby.“

Možnosti další léčby non‑responderů

A jak lze moderní farmakoterapií ovlivňovat některé patofyziologické mechanismy neuropatické bolesti? „Jednak můžeme tlumit senzitizované a hyperexcitované neurony v somatosenzitivních drahách, jak na úrovni periferie v zadních rozích míšních, tak v mozku. Takto působí zejména antikonvulziva pregabalin a gabapentin. Další možností ovlivnění neuropatické bolesti je posílení descendentních inhibičních systémů, které zpětně ovlivní průnik bolestivých impulzů do mozku. V těchto drahách se jako hlavní neurotransmitery uplatňují serotonin a noradrenalin, a proto můžeme předpokládat, že potenciace jejich aktivity pomocí inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (duloxetin a venlafaxin) také povede k útlumu neuropatické bolesti,“ vysvětluje R. Mazanec. Vedle analgetického efektu se současná farmakoterapie zaměřuje také na potlačení dalších komorbidit, které jsou s diabetickou neuropatií spojené (poruchy spánku, deprese nebo stavy úzkosti či ztráty celkové energie).

Doporučení pro léčbu neuropatické bolesti se neustále vyvíjejí na základě nových vědeckých poznatků a zkušeností. Jedno z posledních doporučení vydala v roce 2011 Americká neurologická akademie. Bylo založeno především na síle důkazů, které přinesly výsledky klinických studií s jednotlivými přípravky. „Z tohoto pohledu jsou na předních místech především pregabalin a gabapentin, patří sem ale také antidepresiva typu zmiňovaných inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Také česká doporučení řadí na první místo modulátory kalciových kanálů (pregabalin, gabapentin) a v první linii léčby se rovněž objevují zmíněná antidepresiva,“ připomíná R. Mazanec s tím, že klinické zkušenosti s touto léčbou naznačují, že v monoterapii přináší úlevu při podání ve schválených dávkách pouze u 40–60 % pacientů. V tom případě se u nedostatečně léčených nemocných nabízí podání maximálních dávek nebo kombinace několika přípravků ve standardních dávkách.

Studie COM BO‑DN

Porovnání účinku kombinace duloxetin/ pregabalin ve standardních dávkách s účinkem maximálních dávek těchto léků v monoterapii si dala za cíl mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie COMBO‑DN. Primárním cílovým parametrem byla změna průměrné intenzity neuropatické bolesti za 24 hodin, hodnocená pomocí dotazníku BPI‑MSF. Soubor pacientů zařazených do jednotlivých skupin byl homogenní. Nemocní si odpovídali nejen věkem, pohlavím, hmotností, hodnotami glykovaného hemoglobinu, ale i délkou trvání diabetické neuropatie a délkou trvání neuropatické bolesti. Pacienti byli randomizováni do čtyř větví. V první fázi v prvních dvou větvích užívali standardní dávku duloxetinu (60 mg) a ve 3. a 4. skupině standardní dávku pregabalinu (300 mg) po dobu osmi týdnů. Po 8 týdnech byla provedena analýza, která detekovala non‑respondery, tedy diabetiky, kteří neudali zlepšení neuropatické bolesti alespoň o 30 %. Tito non‑respondeři postoupili do další fáze studie, v níž byli rozděleni do čtyř skupin: skupiny s maximální dávkou duloxetinu (120 mg), dvou skupin kombinované léčby (duloxetin 60 mg/pregabalin 300 mg) a skupiny s maximální dávkou pregabalinu (600 mg). Tato fáze trvala opět 8 týdnů. Randomizováno a léčeno bylo 804 pacientů, z nichž 339 postoupilo do poslední fáze porovnání maximálních dávek v monoterapii a kombinační léčby. Z výsledků studie vyplývá, že při hodnocení primárního cílového ukazatele (průměrné 24hodinové skóre intenzity bolesti) nebyl prokázán statisticky signifikantní rozdíl mezi monoterapií v maximálních dávkách a kombinovanou léčbou, nicméně podrobnější analýza prokázala trend k vyššímu procentu responderů se zmírněním intenzity bolesti o více než 50 % u kombinované léčby (52,1 % u kombinace vs. 39,3 % při monoterapii; p = 0,068). Nevýznamné rozdíly byly v obou skupinách i z pohledu výskytu nežádoucích účinků. „Výsledky této studie se tedy dají hodnotit tak, že kombinovaná léčba pregabalinem a duloxetinem je účelnou a efektivní variantou k monoterapii pregabalinem či duloxetinem u diabetické polyneuropatie a že kombinovanou léčbu lze jako variantu využít u nemocných, kteří v monoterapii dostatečně nereagují na standardní dávky,“ říká R. Mazanec.

Potvrzení účinnosti v observační studii

Výsledky klinických studií bývají někdy kritiky zpochybňovány s odkazem na to, že léčebný režim (a také zařazení pacienti) zcela neodpovídají podmínkám běžné klinické praxe v ambulancích. Proto bývají zajímavé také výsledky observačních studií, které tímto nedostatkem netrpí. V roce 2012 byla publikována data z šestitýdenní observační studie, která hodnotila diabetiky s diabetickou neuropatií, onkologicky nemocné a pacienty s bolestí zad. Kohorta diabetiků čítala téměř 4 700 pacientů. Bylo v ní podobné zastoupení mužů a žen, pacienti byli ve věku 64 ± 10 let s průměrnou délkou trvání bolesti 3,6 roku. U 63 % (2 900 diabetiků) byla léčba bolestivé diabetické neuropatie zahájena monoterapií pregabalinem, zbytek dostal pregabalin ke stávající analgetické léčbě. Průměrná dávka pregabalinu byla 229 mg na den, vyšší dávku než 300 mg na den užívalo jen 10 % nemocných. Z výsledků šestitýdenního sledování je podle R. Mazance patrné, že skupina diabetiků vykázala redukci neuropatické bolesti jak při hodnocení po 1., tak po 3. i 6. týdnu léčby, přičemž pokles intenzity bolesti byl statisticky významný. Padesátiprocentní redukci bolesti udávalo 77 % diabetiků. Zatímco na počátku studie vykazovala polovina diabetiků těžší formu neuropatické bolesti, na konci to byla pouhá 3 %. Studie si všímala také komorbidit a zjistila, že interference neuropatické bolesti s poruchami spánku se snižovala s poklesem intenzity neuropatické bolesti. Podobně se měnila i struktura, v počáteční fázi udávalo asi 40 % pacientů poruchy spánku, po 6 týdnech už jen 3 %. Léčba pregabalinem byla bezpečná a dobře tolerovaná, nežádoucí účinky se vyskytly jen asi v 5,5 % případů, nejčastěji v podobě závratě, únavy a spavosti.

„Přestože observační studie nemohou nahradit randomizované klinické studie, poskytují zajímavá pragmatická data, která jsou vhodným doplněním klinických hodnocení. V tomto případě observační studie potvrdila účinnost pregabalinu na redukci neuropatické bolesti u diabetiků, potvrdila rovněž výhody flexibilního dávkování pregabalinu a jeho schopnost ovlivnit i komorbidity. Potěšitelný byl rovněž nízký výskyt nežádoucích účinků a možnost efektivního podávání tohoto léčiva jak v monoterapii, tak k přídatné léčbě. Uvedená data mohou být pro kliniky inspirací, jak léčit nemocné, kteří dostatečně nereagují na standardní doporučované postupy. Máme u nich možnost volit kombinační léčbu, která by měla být stejně účinná jako monoterapie v maximálních dávkách,“ uzavírá R. Mazanec.

Zdroj: Medical Tribune