Neuroendokrinní tumory – jak dál?
Neuroendokrinní nádory (NET) patří mezi vzácnější zhoubné novotvary. Pro evropskou populaci se udává jejich incidence pět případů na 100 000 obyvatel. Zlepšující se pochopení patofyziologické podstaty této specifické skupiny nádorů má již korelát v reálných klinických postupech. Naprostá většina těchto nádorů (až 90 procent) exprimuje receptory, na které lze zacílit moderní terapii a tím zlepšit prognózu nemocných. I o tom se hovořilo na lednovém kolokviu PragueONCO.
Již etablovanou součástí kongresu PragueONCO je série „kulatých stolů“ – setkání v užším kruhu zainteresovaných odborníků, která umožňují posunout dopředu nějaký problém důležitý pro konkrétní skupinu pacientů. Letos se jedno z nich zaměřilo na optimalizaci použití analog somatostatinu v léčbě gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů (GEP‑NETs). Tuto část programu podpořila společnost IPSEN. „Ačkoli je většina nemocných s GEP‑NETs diagnostikována v poměrně pokročilé fázi onemocnění, máme jim co nabídnout. Konvenční chemoterapie má sice limitovanou účinnost, k dispozici ale máme látky, které napodobují somatostatinovou signalizaci. Mezi léky, které pomáhají proti symptomatické sekreci signálních molekul nádorem a zároveň i proti jeho progresi, patří například lanreotid. Jeho použití je podpořeno tvrdými klinickými daty, zejména ze studie CLARINET,“ sdělila prof. Dr. hab. n. med. Beata Kos‑Kudla ze Slezské lékařské univerzity v Katovicích v Polsku.
Algoritmus léčby GEP‑NETs se odvíjí především od toho, zda se jedná o funkční tumor, produkující enterohumorální látky. U funkčních tumorů je třeba kromě vlastní antiproliferační léčby také kontrolovat symptomy. Antiproliferační léčba se pak opírá o sunitinib, everolimus, operační techniky a ve stále větší míře právě o analoga somatostatinu.
Studie s omezenou populací pacientů
Prof. Kos‑Kudla připomněla některé klinické studie, o něž se postavení analog somatostatinu opírá. První látkou v této skupině byl oktapeptid octreotid, jehož účinnost a bezpečnost u metastatických neuroendokrinních tumorů, vycházejících ze středního střeva, popsala dvojitě zaslepená studie fáze IIIB PROMID. Dosud nepředléčení pacienti byli randomizováni buď do kontrolní skupiny s placebem, nebo do ramene s octreotidem podávaným buď do progrese onemocnění, nebo do úmrtí pacienta. Hlavním sledovaným parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS), sekundárně se sledovala doba do úmrtí pacienta a odpověď na léčbu. PFS bylo signifikantně delší ve větvi s aktivní látkou (14,6 vs. 6 měsíců). Po půlroční terapii stabilizace onemocnění přetrvávala u 66,7 % nemocných na aktivní látce oproti 37,2 % u pacientů z kontrolní větve. Jak funkčně aktivní, tak inaktivní tumory odpovídaly na léčbu srovnatelně.
Největší benefit z terapie octreotidem vykazovali ve studii nemocní s nízkou jaterní náloží nádoru, u kterých byla provedena resekce primárního ložiska. „Analog somatostatinu zde signifikantně prodloužil dobu do progrese onemocnění oproti placebu. Ačkoli to lze označit za dobrý efekt, je skupina pacientů vybraná pro studii poměrně úzce vymezená. Jedná se o nemocné s tumory vycházejícími pouze ze středního střeva, kteří mají dobře diferencované nádory G1. Například vůbec nebyli zahrnuti pacienti s pankreatickými NET,“ upozornila na určité limity prof. Kos‑Kudla.
Léčba účinná napříč jednotlivými podskupinami
Data pro tyto pacienty s GEP‑NETs přinesla až randomizovaná, dvojitě zaslepená, multinacionální studie CLARINET, publikovaná loni v prestižním časopise The New England Journal of Medicine. Vstoupilo do ní 204 nemocných s pokročilými, nefunkčními, G1 i G2 (Ki‑67 < 10 %) GEP‑NETs s pozitivními somatostatinovými receptory. Ti byli randomizováni buď k lanreotidu v depotní formě, podávanému jednou za 28 dní po 96 týdnů, nebo k placebu. Zahrnuti byli nemocní s tumory pocházejícími jak ze středního, tak také ze zadního střeva a pankreatu, nebo dokonce s tumory neznámého původu. U 96 % pacientů nebyla zaznamenána progrese tumoru v období 3 až 6 měsíců před randomizací a 33 % mělo větší objem tumoru v játrech než 25 procent. Primárním sledovaným parametrem byl opět čas do progrese onemocnění nebo smrti. Sekundárně byla hodnocena doba přežití, kvalita života a bezpečnost. Lanreotid v porovnání s placebem byl spojen se signifikantně prodlouženým časem do progrese onemocnění (mediánu PFS nebylo ve sledované větvi dosaženo, v kontrolní skupině činil 18 měsíců). „Odhadované přežití bez progrese po dvou letech bylo 65,1 % v lanreotidové větvi, ale jen 33,0 % v kontrolním rameni. Analýza podle předem definovaných podskupin byla v podstatě konzistentní s celkovými daty. Zároveň nebyly popsány signifikantní rozdíly mezi skupinami ve smyslu kvality života a celkového přežití. Jediná podskupina, u které vykazovala data širší konfidenční interval, byli nemocní s tumorem zadního střeva. Tyto tumory mají totiž obvykle odlišnou biologii, neprodukují tolik somatostatinových receptorů ani chromograninu A. Lanreotid se tak ukázal být účinným, a to nezávisle na objemu tumoru v játrech, podobně reagovali na léčbu pacienti s G1 i G2. Srovnatelný efekt léčby byl zaznamenán jak u nemocných s tumorem ze středního střeva, tak u pacientů s tumorem vycházejícím z pankreatu. Nejčastějším nežádoucím účinkem lanreotidu napříč skupinami pak byl průjem,“ popsala prof. Kos‑Kudla.
Prof. Kos‑Kudla také nabídla svůj názor na budoucnost léčby GEP‑NETs: „Vzhledem k tomu, že se jedná o méně časté onkologické onemocnění, je získání dostatečného množství pacientů do klinických studií výzvou. Přesto v tuto chvíli probíhají klinické studie, které popíší kombinační režim lanreotidu se sunitinibem (studie SUNLAND), axitinibem, rekombinantním interferonem alfa‑2b či bevacizumabem. První výsledky těchto studií jsou očekávány počínaje letošním rokem. Již nyní ale můžeme ve světle studie CLARINET změnit paradigma, v rámci kterého o terapii GEP‑NETs uvažujeme. Dosud docházelo k poměrně dlouhé observaci pouze se symptomatickou léčbou. Žádoucí by ale bylo zařadit analoga somatostatinu do časné fáze léčebného algoritmu, ideálně hned po chirurgické léčbě (případně místo ní, je‑li kontraindikovaná),“ dodala.
Na studii CLARINET navázalo její open‑label prodloužení III. fáze – CLARINET OLE. První data z tohoto klinického hodnocení byla zveřejněna loni v časopise The Journal of Clinical Oncology. Na setkání o něm hovořila MUDr. Eva Sedláčková, primářka Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN. Do jednoramenného prodloužení mohli vstoupit nemocní z lanreotidové větve se stabilní nemocí a pacienti z placebové větve bez ohledu na status progrese. Primárním sledovaným parametrem OLE je bezpečnost terapie, hlavním cílovým ukazatelem účinnosti potom přežití bez progrese. Do OLE vstoupilo celkem 88 nemocných, z nichž 41 užívalo původně lanreotid. Během OLE došlo také k dosažení mediánu přežití (32,8 měsíce). I zde byli nemocní analyzováni v rámci podskupin. Ti, kteří měli před vstupem do OLE stabilní onemocnění na placebu, měli medián času do progrese na nově užívaném lanreotidu 14 měsíců, takže i opožděné nasazení mělo efekt na oddálení rozvoje choroby.
Nežádoucí účinky se spolu s časem redukují
Nežádoucí účinky během extenze, nejčastěji průjem, se vyskytovaly u 40 % pacientů, kteří na lanreotid přešli z placeba, ale jen u 27 % z těch, kteří dostávali lanreotid od začátku. „Tento fakt ukazuje na získávání tolerance s délkou léčby. Během OLE nicméně nebyly pozorovány žádné nové příznaky toxicity. V tuto chvíli tak jsou k dispozici data pro účinnost a bezpečnost skutečně dlouhého podávání lanreotidu, v řádu let. Ukázalo se, že z něj profitují jak nemocní se stabilním onemocněním, tak nemocní, u kterých se již progrese rozvinula a kteří dosud nedostávali žádnou léčbu. Proto byl také lanreotid v indikaci nefunkčních GEP‑NETs schválen v prosinci loňského roku americkou FDA. V Evropě ještě na toto schválení čeká, již se ale používá k mírnění příznaků funkčních nádorů. Zde může být podáván i v nižších dávkách, než které prokázaly antiproliferativní efekt v rámci studie CLARINET. U těchto nemocných, kteří přípravek již užívají, se tak logicky nabízí navýšení dávek a tím i využití jak symptomatického, tak antiproliferačního efektu lanreotidu,“ zamyslela se MUDr. Sedláčková.
Zdroj: Medical Tribune