Nesteroidní antiflogistika - meč s dvojím ostřím - komentář

Nesteroidní antiflogistika (NSA) jsou nepochybně velmi důležitou skupinou léčiv.

Jednak zásadním způsobem zlepšují kvalitu života a zlepšují průběh většiny bolestivých a zánětlivých stavů postihujících zejména pohybové ústrojí, jednak kyselina acetylsalicylová zlepšuje také prognózu nemocných s aterotrombotickým postižením. Není proto divu, že léky z této skupiny jsou jedněmi z nejčastěji předepisovaných.

Bohužel je to ale i skupina velmi problematická, která je nejčastější příčinou hospitalizací pro nežádoucí účinky léků. V jedné z nejrozsáhlejších analýz nežádoucích účinků léků - ve studii GIFA - bylo zjištěno, že tyto nežádoucí účinky jsou příčinou hospitalizací ve 3-4 %, plná polovina z nich byla na vrub NSA a kyseliny acetylsalicylové (ASA) v indikaci analgeticko/antiflogistické či antitrombotické (obr. 1, podle citace 1).

Vedle hospitalizací je léčba spojena též s nezanedbatelným rizikem úmrtí, které je srovnatelné s mortalitou např. na leukémii. 2 Příčin těchto závažných komplikací léčby NSA je více, dominují však dvě - krvácení do žaludečního traktu - u všech NSA, a zvýšený výskyt kardiovaskulárních příhod - u některých NSA. Riziko gastrointestinálních a kardiovaskulárních komplikací se u jednotlivých NSA významně liší. Je proto účelné přiblížit si problematiku z tohoto pohledu podrobněji.

Riziko gastrointestinálních komplikací

Podívejme se nejprve na riziko krvácení do trávicího traktu - porovnejme jak rizi ko jednotlivých cílových skupin nemocných, tak jednotlivá léčiva. Ulcerogenní potenciál a výskyt krvácení do horní části trávicího traktu stoupá dvoj- až čtyřnásobně u diabetiků či u nemocných se srdečním selháním, čtyř- až pětinásobně u nemocných s vředovou chorobou v anamnéze či při infekci Helicobacter pylori, pěti- až šestinásobně u nemocných nad 60 let věku, čtyř- až pětinásobně při současném podávání glukokortikoidů, desetinásobně při užití vysokých dávek NSA a 10-15násobně při současném užívání antikoagulancií či protidestičkových léků. Tak například pro diabetika v sedmé životní dekádě, léčeného kyselinou acetylsalicylovou, začíná být podávání nesteroidního antiflogistika vysloveným hazardem.

Naštěstí riziko není stejné pro všechna NSA. V nedávné metaanalýze několika desítek studií vzrostl sice výskyt klinicky významného krvácení do horní části trávicího traktu pro celou skupinu NSA čtyřnásobně, ale největší relativní riziko bylo spojeno s léčbou piroxicamem - vzrostlo osminásobně, střední riziko bylo přítomno např. u indometacinu, meloxicamu, diclofenaku či naproxenu - vzrostlo čtyř- až pětinásobně, a nejmenší při podávání celecoxibu - pozorován jen 40% nárůst krvácení (obr. 2, podle citace 3). Podávání inhibitorů protonové pumpy a eradikace případné infekce Helicobacter pylori riziko krvácení významně snížilo.

Riziko kardiovaskulárních komplikací

Obdobně rozdílné je i riziko vzestupu kardiovaskulárních příhod u konkrétních skupin nemocných a ještě více je závislé na užití různých léčiv; jednotlivá antiflogistika se mohou vzájemně významně lišit.

Výskytem kardiovaskulárních příhod jsou ohroženi především nemocní s již přítomným aterotrombotickým onemocněním, s hypertenzí, s diabetem či se srdečním selháním. Rozdíly jsou však výrazně menší, než tomu bylo u krvácení do trávicího traktu.

Významně větší jsou rozdíly mezi antiflogistiky navzájem. Podle obecně přijaté koncepce závisí riziko na poměru inhibice vazokonstrikčního a protrombotického tromboxanu A2 (TXA₂) a vazodilatačního a antiagregačního prostacyklinu (PGI₂). Syntéza TXA₂ je tlumena blokádou cyklooxygenázy 1 (COX-1), prostacyklinu zejména inhibicí COX-2. Podávání selektivních inhibitorů COX-2 je tak spojena s nežádoucím vychýlením endovaskulární rovnováhy a s vyšším rizikem aterotrombotických příhod, naopak kyselina acetylsalicylová ireverzibilně inhibuje COX-1 v trombocytu s následným poklesem trombotických příhod.

V důsledku negativního ovlivnění kardiovaskulární mortality a morbidity byly některé selektivní inhibitory COX-2 (např. rofecoxib) staženy z trhu. Relativní riziko nebylo zanedbatelné, pro rofecoxib se zvýšilo dvoj- až čtyřnásobně. Rozsáhlé metaanalýzy z posledních let však dokládají, že i pro selektivní inhibitory COX-2, které zůstaly v užívání, je léčba spojena se vzestupem rizika o 33-120 % v závislosti na podané dávce a délce užívání.4

Ve většině studií byly selektivní inhibitory COX-2 srovnávány s neselektivními inhibitory COX (zejména s ibuprofenem či diclofenakem) či s preferenčními inhibitory COX-2 (zejména s meloxicamem). Na tomto místě je třeba zdůraznit, že podáváme-li neselektivní NSA (konkrétně diclofenac či ibuprofen) ve vysokých dávkách, riziko výskytu kardiovaskulární příhody významně stoupá i pro tato dvě léčiva.

U naproxenu nebylo zvýšení výskytu příhod pozorováno dokonce ani při vyšším dávkování.5 Druhou příčinou vzestupu incidence kardiovaskulárních příhod je pravděpodobně i vliv NSA (neselektivních i selektivních) na krevní tlak, tj. zvýšení rizika výskytu hypertenze i významné oslabení účinku antihypertenziv na pokles krevního tlaku. Mechanismus účinku je komplexní, vedle útlumu syntézy vazodilatačních prostanoidů (PGE₂ a PGI₂) v periferní cirkulaci a v ledvinách. Kromě vzestupu rezistence se uplatní zhoršení renální hemodynamiky s retencí sodíku a vody. Klíčový je též zásah do farmakologického účinku antihypertenziv, neboť potenciace účinku renálních prostanoidů je jedním z účinků řady skupin antihypertenziv.

Krátkodobá, zejména však dlouhodobá léčba NSA zvyšuje krevní tlak jak u normotoniků, tak u hypertoniků. Metaanalýza více než stovky klinických studií dokumentovala vzestup středního tlaku při krátkodobém podávání indometacinu či naproxenu o 4 mm Hg, při léčbě ostatními antiflogistiky nebyl vzestup tlaku pozorován.6 Dlouhodobá léčba některými NSA vedla k většímu vzestupu - systolický tlak stoupl o 5-10 mm Hg.7

Zajímavé jsou výsledky Nurses' Health Study II - u více než 80 000 žen středního věku sledovaných dlouhodobě vzrostlo riziko výskytu hypertenze při pravidelném užívání NSA o 86 % (RR 1,86; 1,51-2,28), uvedeny jsou hodnoty po standardizaci vzhledem k věku, hmotnosti, užívání kontraceptiv a příjmu soli a alkoholu.8 Naopak, podávání ASA riziko hypertenze významně nezvyšovalo. Jiné významnější rozdíly v ovlivnění hypertenze jednotlivými antiflogistiky uváděny nejsou.

Pro klinickou praxi má větší význam přímý dopad řady NSA na snížení účinku většiny antihypertenziv - inhibitorů ACE, sartanů, beta-blokátorů, blokátorů kalciového kanálu i diuretik. Opakovaně se setkáváme s náhlým vzestupem krevního tlaku u jinak dlouhodobě dobře kontrolovaného hypertonika. Často stojí v pozadí právě interakce mezi NSA a antihypertenzní léčbou. Z tohoto pohledu je opět nutno upozornit na významnou variabilitu dopadu. Z neselektivních NSA nejvíce tlumí účinek antihypertenziv ibuprofen a diclofenac, z inhibitorů COX-2 užívaných v současnosti etoricoxib. Vyšší dávky NSA ovlivní účinek výrazněji. Přehled výsledků základních studií je podán v grafu (obr. 3, podle cit. 9).

Třetím, rovněž důležitým faktorem, je interakce některých NSA s kyselinou acetylsalicylovou podávanou jako antitrombotikum. Na rozdíl od NSA inhibuje kyselina acetysalicylová v trombocytech, hladké svalovině a v endoteliích COX-1 ireverzibilně - v blízkosti katalytického místa acetyluje serin a inaktivuje vlastní enzym. Po obsazení vazné "kapsy" COX-1 některými NSA, zejména ibuprofenem či naproxenem (nikoli však selektivními inhibitory COX-2), nedojde k ireverzibilní blokádě enzymu a účinek ASA selhává. Inhibice COX-1 nesteroidními antiflogistiky je totiž relativně krátkodobá a po odeznění účinku se funkce trombocytu obnovuje. Pro praxi je proto třeba zdůraznit nutnost asymetrického podávání ASA a ibuprofenu či naproxenu, stačí aplikovat ASA 30-60 min před požitím antiflogistik či volit NSA ve formě lokálně působícího krému či gelu.

Význam této lékové interakce byl doložen řadou studií u nemocných po infarktu myokardu či po cévní mozkové příhodě. V populaci více než 7 000 nemocných hospitalizovaných s diagnózou kardiovaskulární příhody a indikovaných k léčbě antitrombotickými dávkami ASA vedlo současné podávání ibuprofenu k vzestupu kardiovaskulární mortality o 73 % (RR 1,73; IS 1,05-2,84; p = 0,0305).10 Do jaké míry se na zvýšení mortality podílely jednotlivé složky negativního působení NSA, tj. potenciace vazokonstrikční a trombogenní pohotovosti v periferní cirkulaci, vzestup krevního tlaku či interakce s protidestičkovým působení ASA, není zřejmé.

Závěrem lze říci, že nesteroidní antiflogistika mají řadu nežádoucích, často přímo život ohrožujících účinků. Různé skupiny populace jsou však různými typy nežádoucích účinků ohrožovány odlišně. Ulcerogenním působením a krvácením do trávicího traktu jsou vystaveny zejména osoby s vředovou chorobou v anamnéze či při infekci Helicobacter pylori, s diabetes mellitus či se srdečním selháním, osoby od sedmé věkové dekády či léčení paralelně glukokortikoidy, antikoagulancii či protidestičkovými léky. Největší riziko bylo pozorováno při léčbě piroxicamem, nicméně indometacin, meloxicam, diclofenac či naproxen zvýšily výskyt krvácení čtyřaž pětinásobně. Bezpečnější byly selektivní inhibitory COX-2 - konkrétně celecoxib.

Při výběru léčebné strategie u algických stavů bychom měli místo antiflogistik zvažovat preferenční podávání analgetik (např. paracetamolu či tramadolu), anebo při vyšším riziku krýt nemocného inhibitory protonové pumpy či před aplikací antiflogistika eradikovat případnou infekci Helicobacter pylori.

Obdobně kardiovaskulární riziko je větší u nemocných s aterotrombotickým onemocněním, s hypertenzí, s diabetem či se srdečním selháním. Rozdíly v rizikovosti jednotlivých léčebných skupin jsou již méně vyjádřeny, příčina vzestupu kardiovaskulární mortality a morbidity je komplexní a podíl jednotlivých skupin se uplatní různou měrou.

Volbu jiných lékových skupin či aplikovat léčbu v lokálně působících formách (krémy, gely apod.) musíme zvažovat též při léčbě nemocných s vyšším kardiovaskulárním rizikem, při léčbě dlouhodobé, při podávání vyšších dávek a zejména při současné léčbě antitrombotiky. Selektivní inhibitory COX-2 mají na jedné straně nižší ulcerogenní potenciál i riziko výskytu krvácení do trávicího traktu, na straně druhé však mají vyšší riziko aterotrombotických komplikací, inhibitory neselektivní mají poměr rizik právě opačný.

Výběr optimálního léku by měl proto zvážit individuální podmínky pro konkrétního nemocného tak, abychom se vyhnuli Scylle krvácení do trávicího traktu i Charybdě reprezentované aterotrombotickými komplikacemi.

Komentář vznikl za podpory grantu MSM0021620816.

LITERATURA

1. Onder G, et al: Adverse drug reactions as cause of hospital admissions: results from the Italian Group of Pharmacoepidemiology (GIFA). J Am Geriatr Soc 2002;50:1962-1968.

2. Wolfe MM, et al. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinfl ammatory drugs. N Engl J Med 1999;340: 1888-1899.

3. González EL, et al. Variability of risk of upper gastrointestinal bleeding among nonsteroidal anti-infl ammatory drugs. Arthritis Rheum 2010 Feb 22. (Epub ahead of print)

4. Scott PA, et al. Non-steroidal anti-infl ammatory drugs and myocardial infarctions: comparative systematic review of evidence from observational studies and randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2007;66:1296-304.

5. Farkouh ME, et al. An evidence-based review of the cardiovascular risks of nonsteroidal anti-inflammatory drugs.
Am J Cardiol 2009;103:1227-1237.

6. Pope JE, et al. A meta-analysis of the eff ects of nonsteroidal anti-infl ammatory drugs on blood pressure. Arch Intern Med 1993;153:477-484.

7. Aneja A, et al: Adverse cardiovascular eff ects of NSAIDs: driven by blood pressure, or edema? Ther Adv Cardiovasc Dis 2008;2:53-66.

8. Curhan GC, et al. Frequency of analgesic use and risk of hypertension in younger women. Arch Intern Med 2002;162:2204-2208.

9. Suchopár J, et al. Kompendium lékových interakcí 2005. Praha: Infopharm, 2005.

10. MacDonald TM, et al. Eff ect of ibuprofen on cardioprotective eff ect of aspirin. Lancet 2003;361: 573-574.

Zdroj: Medicína po promoci