Nesmíme minout ani jednoho pacienta s ALK pozitivitou

Nemalobuněčný karcinom plic představoval po desetiletí téměř homogenní klinickou jednotku s velmi limitovanými terapeutickými možnostmi. V poslední dekádě se ale začal rozpadat na celou řadu podskupin podle jednotlivých genových aberací. Těch jistě budou v blízké budoucnosti desítky, v široké klinické praxi mají zatím význam dvě z nich. První představují aktivační mutace pro epidermální růstový faktor (EGFR). Druhým klinicky relevantním cílem jsou změny v genu anaplastické lymfomové kinázy (ALK). A právě na kontinuitu péče o nemocné s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic se zaměřilo sympozium, které proběhlo během nedávné Evropské konference o plicních karcinomech (European Lung Cancer Conference – ELCC) v Ženevě. Tuto část programu podpořila společnost Pfizer.

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) je příkladem onemocnění, které mělo ještě donedávna naprosto zoufalou prognózu. Nyní v této oblasti dochází k bouřlivému vývoji, který již má korelát ve zřetelném zlepšení osudu pacientů. Tato změna je dána především tím, jak se toto onemocnění diverzifikuje podle molekulárněpatologických znaků. Jednou z drah, které je možné cíleně zasáhnout, je signální kaskáda ALK (anaplastic lymphoma kinase). Nejčastější aberací aktivující nádorový proces je zde fúzní gen EML4‑ALK, v jehož důsledku vzniká nový chimérický protein. Tato translokace je přítomna u tří až pěti procent nemocných s NSCLC. (Podle posledních dat z registru KELLY se česká populace blíží horní hranici tohoto odhadu s podílem 4,5 procenta.) Častěji jde o nekuřáky a mladší nemocné, ale zdaleka ne výhradně. Už z podstaty věci je ALK pozitivní karcinom vzácným onemocněním, což klade zvláštní nároky na organizaci péče o tyto nemocné.

Sympozium otevřel Frederico Cappuzzo z italské Ravenny, autor celé řady významných publikací, které posouvají koncept personalizované medicíny v pneumoonkologii. „Náš pohled na NSCLC se v poslední dekádě kompletně změnil, dříve homogenní onemocnění se stále více rozpadá podle aktivovaných onkogenních drah. Těch brzy budou desítky, v současnosti musíme bezpodmínečně sledovat dvě z nich – EGFR a ALK. Tato nutnost vyplývá z toho, že zde máme léky s potvrzenou účinností a bezpečností.“ Pokud jde o ALK pozitivní karcinomy, klinici již běžně pracují s crizotinibem a na prahu vstupu do praxe jsou další ALK inhibitory.

Frederico Cappuzzo připomněl, že vývoj u crizotinibu byl mimořádně rychlý. Od objevu ALK přeskupení v roce 2007 po schválení účinného inhibitoru této aberace v roce 2014 uběhlo sotva sedm let. To bylo dáno i tím, že crizotinib byl prvním lékem u NSCLC, který od samého začátku byl podáván jen nemocným, u kterých byla definována cílová struktura. Tyto výsledky studií časné fáze byly velmi dobře reprodukovatelné v čase a natolik přesvědčivé, že regulační úřady daly crizotinibu souhlasné stanovisko ještě před dokončením studie fáze III. Zcela recentně pak FDA schválila crizotinib pro léčbu pacientů s ještě vzácnější onkogenní abnormalitou – přeskupením genu pro ROS‑1. To se vyskytuje přibližně u jednoho procenta pacientů s NSCLC.

Aby bylo možné nemocné s ALK pozitivním nádorem plic adekvátně léčit, je nutné je včas identifikovat. A jak zaznělo v Ženevě opakovaně – molekulárněpatologické vyšetření by mělo proběhnout ještě před zahájením léčby první linie, ideálně ve stejné době se stanovením EGFR statutu. „Nesmíme ztratit ani jednoho pacienta s ALK pozitivitou. Toho nelze docílit ničím jiným než plošným testováním,“ zdůraznil Frederico Cappuzzo.

Testování ALK stojí na fluorescenční in situ hybridizaci (FISH) a imunohistochemickém vyšetření. Zpravidla probíhá imunohistochemický screening a pak FISH u těch nemocných, kde je prokázána exprese ALK. Při tomto postupu se změna nejprve prokáže na úrovni proteinu a poté je konfirmována změna DNA. Toto vyšetření by mělo proběhnout u všech nemocných s adenokarcinomem a s nádorem se složkou adenokarcinomu. „Podle platných doporučení by měl mít klinik výsledek k dispozici během deseti pracovních dnů. Na mém pracovišti jej máme do pěti dnů. Než se to povedlo takto nastavit, stálo to poměrně hodně práce. Budoucnost bude pravděpodobně v sekvenování nové generace, nejde jen o detekci ALK nebo EGFR, pro stanovení strategie léčby potřebujeme čím dál více informací najednou a doufám, že jednou mezi nimi budou i relevantní biomarkery pro predikci účinnosti imunoterapie,“ uvedl Frederico Cappuzzo.

Zdůraznil, že u adenokarcinomů nelze použít žádnou klinickou charakteristiku, která by vyčlenila podskupinu nemocných, kteří by testováni být neměli. „Někteří klinici se sice o to stále snaží, ale takové vodítko prostě není. Nelze vycházet z věku, nelze vycházet z kuřáctví. Když kuřáky vynecháme, mineme řadu pozitivních pacientů.“

Celkové přežití již přesahuje čtyři roky

A nelze předem vyloučit ani nemocné s metastázami v mozku. Mozkové metastázy jsou obecně u NSCLC negativním prognostickým faktorem – tito nemocní přežívají významně kratší dobu než pacienti s metastázami v jiných orgánech, a to navzdory léčbě. U ALK pozitivních pacientů to při současných možnostech léčby tolik neplatí. „U crizotinibu již máme prospektivní data o jeho pozitivním vlivu na metastázy v CNS, u ostatních ALK inhibitorů jsou zatím taková data omezená a spíše retrospektivní.“

V managementu péče o nemocné léčené crizotinibem tak mají své místo metody lokální léčby metastatického postižení CNS včetně stereotaktické chirurgie a zvláště u symptomatických pacientů pak ozáření celého mozku (Whole Brain Radiation). Podle prof. Cappuzza je u pacientů s ALK pozitivitou nutné uvažovat v mnohem delším horizontu, než tomu v pneumoonkologii bylo doposud. Doložil to na nedávno publikované analýze J. F. Gainora. Šlo o jednu z prvních prací, která hodnotila potenciál sekvenční terapie u ALK pozitivních pacientů. Zahrnula data o 73 nemocných, kteří byli léčeni crizotinibem a následně dalším ALK inhibitorem ceritinibem. Medián PFS na crizotinibu byl 8,2 měsíce, medián PFS na ceritinibu pak byl 7,8 měsíce. Celkové přežití dosáhlo 49,5 měsíce.

Do budoucna bude podle prof. Cappuzza stoupat význam rebiopsie pro optimalizaci sekvenční strategie. „Jsme v podobné situaci jako u EGFR – i zde nyní víme, že musíme identifikovat mechanismus rezistence.“ Podle všeho to ale není jednoduchý úkol. V této souvislosti zmínil F. Cappuzzo kasuistiku, kterou letos publikovala Alice T. Shawová v časopise New England Journal of Medicine (NEJM). Dokumentovala v ní resenzitizaci na crizotinib u pacientky s mutací L1198F. U této nemocné po určité době selhala léčba crizotinibem a byla u ní potvrzena mutace v ALK kinázové doméně, ukazující na získanou rezistenci na crizotinib. Na ALK inhibitor druhé generace se léčebná odpověď nedostavila, ale pacientka odpověděla na terapii ALK inhibitorem třetí generace lorlatinibem. Po relapsu na této léčbě měla mutaci L1198F. Tato mutace paradoxně opět otevřela možnost vazby s crizotinibem, ten také pacientka znovu dostala a velmi dobře na něj zareagovala.

„Neznáme zatím nejlepší sekvenci jednotlivých ALK inhibitorů, jedna zpráva je ale jasná – musíme tyto léky využívat a crizotinib je pravděpodobně nejlepší možností pro první linii léčby,“ shrnul F. Cappuzzo.

Právě o první linii léčby pacientů s ALK pozitivním karcinomem plic blíže hovořil Benjamin J. Solomon z australského Melbourne. Své sdělení z větší části založil na registrační studii PROFILE 1014, na které se podílel jako hlavní investigátor. Ta byla zveřejněna v časopise NEJM v roce 2014. Srovnávala efekt crizotinibu oproti chemoterapii v první linii ALK pozitivního NSCLC.

Do studie vstoupilo 343 pacientů s pokročilým non‑skvamózním NSCLC, kteří ještě nedostali žádnou systémovou léčbu. Byli randomizováni buď k 250 mg crizotinibu orálně dvakrát denně, nebo ke standardní intravenózní chemoterapii (pemetrexed v kombinaci buď s cisplatinou, nebo s karboplatinou, šest cyklů po třech týdnech). Primárním cílovým ukazatelem byla nezávisle radiologicky detekovaná doba do progrese onemocnění.

Doba do progrese onemocnění byla signifikantně delší v rameni s crizotinibem (medián 10,9 měsíce vs. 7,0 měsíce; hazard ratio pro progresi nebo smrt na crizotinibu 0,45; 95% konfidenční interval – CI 0,35–0,60; p < 0,001). Odpověď na léčbu byla dokumentována u 74 procent nemocných s crizotinibem, u chemoterapie to bylo 45 procent.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly v crizotinibové skupině poruchy zraku, průjem, nauzea a edém, ve větvi s chemoterapií pak nauzea, únava, zvracení a snížená chuť k jídlu. Crizotinib vykazoval ve srovnání s chemoterapií lepší kontrolu symptomů karcinomu plic a byl spojen s výraznějším pozitivním efektem na kvalitu života pacientů. Crizotinib se tak ukázal v první linii jako superiorní vůči standardní chemoterapii s pemetrexedem a platinovým přípravkem u nemocných s pokročilým ALK‑ ‑pozitivním NSCLC.

„Design studie zahrnoval crossover – většina pacientů, kteří progredovali na chemoterapii, byla posléze léčena crizotinibem, což pochopitelně ovlivnilo data hodnotící celkové přežití,“ upozornil B. Salomon s tím, že benefit z podání crizotinibu se projevil napříč předdefinovanými skupinami, včetně pacientů s metastázami v CNS. Na ně se blíže zaměřila analýza, kterou B. Salomon recentně publikoval v Journal of Clinical Oncology. Při vstupu do studie PROFILE 1014 mělo metastázy v mozku 23 procent pacientů. Léčba crizotinibem signifikantně zvýšila podíl nemocných, u nichž bylo intrakraniální postižení pod kontrolou (intracranial disease control rate IC‑DCR), a to jak ve 12 týdnech (85 % versus 45 %), tak ve 24 týdnech od začátku léčby (56 % versus 25 %).

Koncept léčby přes progresi

Sympozium zakončila Solange Petersová, přední evropská specialistka na pneumoonkologii z Lausanne ve Švýcarsku. I ona se věnovala otázce, jak maximalizovat benefit z léčby ALK inhibitory. Zmínila například práci G. N. Gana, podle které má stereotaktická chirurgie potenciál dlouhodobě udržet oligometastatický ALK pozitivní karcinom plic pod kontrolou. Toto hodnocení se týkalo nemocných léčených crizotinibem, u nichž byly detekovány maximálně čtyři metastázy, a to pouze mimo CNS. Původně bylo sledováno 33 nemocných, z nich u 14 bylo možné provést radioterapeutickou lokální ablaci metastáz – a to až třikrát. „Tento postup vedl k tomu, že se doba expozice crizotinibu více než zdvojnásobila – u nemocných s radioterapeuticky ošetřenými lézemi byla 28 měsíců, u ostatních 10 měsíců – a doba expozice léku významně korelovala s celkovým přežitím,“ komentovala prof. Petersová. V závěru svého sdělení se zmínila o konceptu léčby přes progresi, který se etabluje i u jiných cílených látek v onkologii solidních nádorů. „U ALK pozitivního karcinomu plic máme první data o tom, že někteří pacienti profitují z toho, když léčba s crizotinibem pokračuje i poté, co onemocnění progreduje. Při dobré selekci nemocných může mít tato strategie významný vliv na prodloužení celkového přežití.“

Zdroj: