Neradostné rovnítko mezi PAH a nádorovým onemocněním

Prognóza plicní arteriální hypertenze (PAH) je obecně velmi špatná. Medián přežití pacientů se pohybuje okolo 2,8 roku, "já si však dovolím tvrdit, že to s nástupem moderní terapie neplatí," říká prof. Linhart. "Tato data bychom si však měli připomínat kdykoli, když hovoříme o tom, jak nákladná terapie plicní arteriální hypertenze je. Nikdo se dnes nepozastavuje nad tím, kolik stojí terapie malignit, a přitom když se podíváte na medián přežití pacientů v pokročilém stadiu plicní arteriální hypertenze, tak zjistíte, že je stejný jako u pacientů s nádorovým onemocněním v pokročilém stadiu." Přitom je diagnóza PAH velmi často stanovena právě až v pokročilém stadiu.

Cílem kardiologů je nejen určit diagnózu pacientů v počátečních stadiích onemocnění, ale také pomocí farmakoterapie je v tomto stadiu co nejdéle udržet.

Prognóza pacientů je ovlivněna hned několika faktory. Jedním z nich je funkční třída podle klasifikace NYHA, v níž se pacient v době diagnózy nachází. Pro běžnou praxi a pro měření úspěšnosti léčby se používá především šestiminutový test chůze (6MWT), který zásadním způsobem dovede odlišit pacienty s lepší a s velmi špatnou prognózou.

Test 6MWT slouží nejen pro vstupní rozdělení pacientů, ale také k hodnocení efektu léčby a také jako průkaz případného zhoršení onemocnění. Nicméně nezáleží pouze na tom, kolik toho pacient ujde, ale také na tom, zda během chůze dochází či nedochází k desaturaci krve. Pacienti, u nichž v průběhu testu dochází k desaturaci, mají prognózu výrazně horší oproti pacientům, u nichž k desaturaci nedochází.

"Často slýcháme argumenty, že nestojí za to léčit pacienty tak nákladnou terapií proto, aby u nich došlo ke zlepšení v šestiminutovém testu chůze o třicet čtyřicet metrů! Je třeba si stále připomínat, že to je jen marker. Za výsledkem v šestiminutovém testu se odehrává výrazná změna kvality života pacientů a také jejich prognózy."

Dalším ukazatelem úspěšné léčby je kombinovaný ukazatel klinického zhoršení pacientů, kam patří např. počet hospitalizací, nutnost transplantace, navýšení léčby, progrese onemocnění podle klasifikace NYHA či 6MWT. Specifická léčba, např. léčba bosentanem, dokáže zlepšit prognózu pacientů, a to nejen parametr 6MWT, ale také kombinovaný ukazatel klinického zhoršení.

Prognózu pacientů dokáže relativně dobře odhadnout také echokardiografie, a to podle systolické funkce pravé komory. Jedním z ukazatelů funkce pravé komory je tzv. Teyův index, jenž se ukázal jako dobrý prognostický marker u pacientů s PAH. "Existují důkazy, že specifická terapie je schopna zlepšit i tento parametr, např. ve studii srovnávající bosentan s placebem, kdy u pacientů v placebové větvi došlo k minimálnímu ovlivnění tohoto indexu na rozdíl od pacientů užívajících bosentan," říká prof. Linhart.

Dalším prognostickým markerem je perikardiální výpotek, jeho přítomnost prokázaly mnohé studie jako signum mali ominis, jeho regrese může znamenat zlepšení prognózy. Také zde specifická terapie dokáže zlepšit rozsah výpotku. Pravostranná katetrizace je jednou z klíčových metod, které mohou osvětlit prognózu pacientů.

Parametry nejčastěji udávané ve studiích jsou střední tlak v plicnici, srdeční index a plicní vaskulární rezistence. Specifická terapie ovlivňuje i hemodynamické parametry pozitivně, bolestí studií jsou však hodnoty měřené v klidu, které nemusejí nutně odrážet příznivé zlepšení zátěžových ukazatelů a tolerance zátěže obecně. Všechny výše jmenované parametry se dostaly do nových doporučení.

Cílem terapie je dostat pacienta do funkční třídy NYHA I až II, "nezáleží ani tolik na tom, v jaké třídě pacient byl, ale do jaké se jej podařilo léčbou dostat a především udržet, neboť ve třídě I a II je prognóza pacientů drasticky lepší než v ostatních třídách. Vzato i z jiného pohledu, nezáleží na tom, o kolik je pacient zlepšen, ale pokud se pacient v šestiminutovém testu chůze dostal nad 380 m, je jeho prognóza podstatně lepší, než zůstal-li pod touto hranicí.

Z těchto výsledků plyne, že musíme využít veškerých dostupných prostředků, abychom pacienty dostali na bezpečnou stranu plicní arteriální hypertenze. Teprve tehdy se můžeme dostat do stavu zlepšeného přežívání pacientů. Proto je léčbu třeba nasadit včas a vést ji poměrně agresivně, ideálně za dispenzarizace ve specializovaném centru."

Endotelin hraje klíčovou roli

PAH dnes představuje, ve srovnání s nedávnou minulostí, kdy do této kategorie spadala pouze primární plicní hypertenze, poměrně široké spektrum onemocnění s různou etiologií. Patofyziologický základ plicní hypertenze však zůstává stejný, je jím vasokonstrikce s následnou remodelací cévní stěny, rozvojem zánětu a vznikem trombózy v malých plicních cévách jako důsledek těchto změn.

Aktivovaný endoteliální systém hraje klíčovou roli v její patogenezi, endotelin je velmi silný vasokonstriktor, má silné promitogenní, prozánětlivé a protrombogenní účinky. Z toho vyplývá, že ovlivnění tohoto systému je hlavním terapeutickým cílem v léčbě pacientů s PAH. "Existuje řada dokladů, že endoteliální systém u těchto nemocných je aktivován," říká dr. Jansa.

Nejjednodušším způsobem, jak ovlivnit endoteliální systém, je blokovat jej na úrovni jeho receptorů, a to receptoru A a B. Receptory A mají především vasokonstrikční účinky, receptory B naopak účinky vasodilatační. Nicméně u nemocných s PAH je exprese receptorů rozdílná ve srovnání se zdravými jedinci a také jejich účinek může být odlišný, proto i receptory B se mohou chovat jako vasokonstrikční. Z toho mimo jiné vyplývá, že "duální blokáda těchto receptorů pomocí farmakoterapie je smysluplná, i když zatím nemáme relevantní evidenci o tom, že by byla jednoznačně superiorní proti selektivní blokádě," říká dr. Jansa.

Duální blokáda endotelinu

Mezi duální blokátory receptorů pro endotelin patří např. bosentan, lék prověřený mnohaletou praxí. V současné době jsou pacienti diagnostikováni zpravidla s hodnotami, které jsou až čtyřnásobné oproti normálním (střední tlak v plicnici bývá až 50 mmHg oproti normálním 25 mmHg, plicní rezistence kolem 12 WU oproti 3 WU u zdravých jedinců, v 6MWT se hodnoty pohybují mezi 300 až 350 m a pacienti jsou v NYHA třídě III a IV).

Přestože by bylo optimální dosáhnout hodnot zdravých jedinců, současnou terapií se lze přiblížit ke snížení středního tlaku v plicnici o 10 % výchozích hodnot, plicní rezistence o 10 až 20 %, šestiminutovou chůzi lze zlepšit o 30 až 50 m a prodloužit přežívání pacientů na tři roky zhruba u 70 procent.

"Bosentan má za sebou celkem pozoruhodnou historii klinického zkoušení od konce 90. let a po celé poslední desetiletí. Existuje celá řada studií na poměrně rozsáhlém spektru pacientů s PAH, které by se daly označit jako klasické. Na základě nich byl tento lék zaregistrován a široce uveden do praxe (např. studie BREATHE 1 až 5). Existuje také celá řada menších studií na méně běžných populacích nebo v méně běžných situacích, jako je kombinace bosentanu s prostacykliny, HIV pozitivní pacienti s PAH, nebo PAH pacientů s vrozenou srdeční vadou.

Novější studie (např. studie EARLY, BENEFIT, ASSET či COMPASS aj.) se pak týkají pacientů s méně pokročilou formou onemocnění, pediatrických pacientů, pacientů s tromboembolismem či pacientů se srpkovitou anémií. Hledají se různá kombinační schémata a v neposlední řadě jsou to studie navržené jako mortalitní."

Bosentan má své opodstatnění

Z klasických studií, na jejichž základě byl lék také zaregistrován, je jasný vzestup srdečního indexu, signifikantní pokles středního tlaku v plicnici a významná redukce plicní cévní rezistence v intervenované populaci. "Už tyto klasické studie ukázaly, že hemodynamický efekt bosentanu je relevantní."

Dalším poměřovaným parametrem je zátěžová kapacita měřená 6MWT. Intervenovaní pacienti se v průměru ve studiích zlepšili o 40 až 50 m ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo, kteří se sice zpočátku v důsledku placebo efektu nepatrně zlepšili, ale celkově jejich stav nedoznal změn.

Posledním sledovaným parametrem je prognóza pacientů, kdy je vidět, že pacienti zahrnutí do studií a sledovaní po dobu tří let od ukončení studie mají významně lepší prognózu než virtuální kohorta pacientů bez adekvátní terapie.

Specifickou skupinou pacientů jsou nemocní s vrozenou srdeční vadou. Zhruba padesát takových pacientů zahrnula studie BREATHE 5, která ukázala významné zlepšení plicní rezistence a zlepšení v testu šestiminutovou chůzí u intervenované skupiny pacientů. Skupinu pacientů, již byli dříve považováni za nemocné bez nutnosti intervence, tvoří pacienti s málo pokročilým onemocněním.

Dnes se ví, že i tyto pacienty je třeba léčit, existují proto důkazy, jež přinesla studie EARLY. Za cíl si kladla zlepšení hemodynamiky a 6MWT, jejím sekundárním cílem byla doba do klinického zhoršení a bezpečnost a účinnost bosentanu. Studie ukázala významné snížení plicní rezistence a celkové zlepšení hemodynamických ukazatelů u léčených pacientů a velmi významné prodloužení doby do klinického zhoršení.

Na základě jejích výsledků je jasné, že i léčba oligosymptomatických pacientů vede k jejich významnému zlepšení, a to jak z hlediska hemodynamiky, tak z hlediska kompozitního ukazatele, jakým je doba do klinického zhoršení. Jedním z parametrů ukazujících úspěšnost terapie je mortalita. Až na jednu nebyla dosud žádná studie navržená jako mortalitní.

Proto odborníci provedli metaanalýzu 21 klinických studií (z nichž dvě používaly bosentan) zahrnujících 3 199 pacientů s PAH, kteří dostávali v průměru 14 týdnů antagonisty endotelinu, inhibitory fosfodiesterázy 5 nebo prostanoidy. Z celkové populace, jež byla do studií zahrnuta, 78 pacientů (2,48 %) zemřelo, ve skupině aktivně léčených pacientů zemřelo 1,5 % probandů oproti 3,8 % v placebové větvi.

Bosentan je bezpečný

Většina studií s bosentanem ukázala signifikantní zlepšení hemodynamiky, 6MWT, prodloužení doby do klinického zhoršení, což lze považovat za ekvivalent zlepšení prognózy, trend ke zlepšení kvality života, zlepšení echokardiografických parametrů.

Bosentan má poměrně rozsáhlá data o své bezpečnosti, která vycházejí z postmarketingové studie prováděné na velmi rozsáhlém počtu pacientů (4 994 pacientů, což tehdy představovalo téměř 80 % všech evropských pacientů léčených bosentanem, s délkou sledování 3 416 pacientoroků). Lékaři u všech pacientů monitorovali každý měsíc jaterní testy, více než 90 % pacientů nemělo elevaci jaterních testů, která by přesáhla trojnásobek normálních hodnot, a zhruba 7,5 % pacientů mělo elevaci jaterních testů nad trojnásobek normálních hodnot, z toho 4 % musela přerušit léčbu, žádný pacient neměl trvale navozenou hepatopatii po léčbě bosentanem.

Indikací pro bosentan jsou tedy pacienti nacházející se na začátku terapie ve všech funkčních třídách klasifikace NYHA s tím, že je snaha přesunout pacienty do dolních dvou tříd. Bosentan má svoje místo jak v monoterapii, tak v kombinační léčbě dohromady s inhibitory fosfodiesterázy či prostanoidy a jinými skupinami léků.

Čeští pacienti na bosentanu

V České republice vzniká v posledních letech registr pacientů ze všech center zabývajících se terapií PAH. V této chvíli zahrnuje 300 nemocných, ti, kdo jako lék první volby dostali bosentan, byli nejčastěji nemocní s idiopatickou PAH, druhou nejčastější skupinou byli pacienti s vrozenou srdeční vadou a třetí nemocní se systémovými chorobami pojiva. Výrazně převažovaly ženy středního, ale i vyššího věku se středním tlakem v plicnici vyšším než 50 mm Hg a téměř tři čtvrtiny byly ve funkční třídě NYHA III.

V okamžiku zahájení léčby bosentanem téměř tři čtvrtiny pacientů dostávaly jako jedinou komedikaci warfarin, při následujících kontrolách téměř 11 % pacientů dostalo sildenafil a část prostanoidy. Na vzorku 26 pacientů je dokumentováno chování jejich onemocnění do dvou let - ve chvíli stanovení diagnózy byla většina pacientů ve funkční třídě NYHA III, během dalších let sledování je patrný trend ke zlepšení onemocnění do méně pokročilé funkční třídy podle NYHA.

"Tyto výsledky slouží jako podklad pro tvrzení, že PAH je i nadále nevyléčitelné, avšak léčitelné onemocnění. Bosentan je první lék, který byl podáván perorálně, léčba pacientů tímto přípravkem vede k dosažení reálných terapeutických cílů," uzavřel dr. Jansa.

Včasná léčba je nezbytná

"Včasná léčba jednoznačně ovlivňuje kvalitu života, ovlivňuje toleranci zátěže, protože neléčená plicní arteriální hypertenze má fatální dopad na život pacienta," říká dr. Al-Hiti. Bohužel celosvětově jsou pacienti často diagnostikováni až ve funkční třídě NYHA III, IV s mediánem přežívání do dvou a půl let.

Dokončení na str. C12

Důvodem jsou velmi nespecifické symptomy onemocnění, nejčastějším symptomem je dušnost, únava, bolesti na hrudi, méně často synkopy, které mohou být také prvním příznakem PAH. V diferenciální diagnostice je třeba vyloučit především chronické srdeční selhání, anémii či CHOPN.

Současně s požadavkem včasného nasazení terapie přichází i požadavek intenzivní léčby. Mezi nejagresivnější přístup v terapii PAH patří intravenózní aplikace prostanoidů. Ukazuje se, že pokud takto intenzivní léčbu dostane pacient, u něhož byla diagnóza stanovena v době, kdy se nacházel již ve funkční třídě NYHA III či IV, dokáže i přesto zlepšit jeho hemodynamické parametry a ovlivnit 6MWT.

"Při diagnostice pacientů s kardiovaskulárními problémy je zapotřebí mít plicní arteriální hypertenzi neustále v povědomí, protože stále je toto onemocnění diagnostikováno příliš pozdě, je nutné provádět screening u rizikových pacientů tak, aby byli nemocní diagnostikováni včas a byla včas nasazena adekvátní terapie a tyto nemocné je nezbytné sledovat ve specializovaných centrech tak, abychom eventuálně eskalovali léčbu a zlepšili jejich hemodynamické parametry,"uzavřel symposium dr. Al-Hiti.

Zdroj: Medical Tribune