Nepodceňovat kašel a dušnost u mladších pacientů

CHOPN je nemoc, jejíž prevalence narůstá. Toto nevyléčitelné onemocnění stále halí řada nejasností a navzdory závažnosti zůstává stále podhodnoceno. Existují však nemocní s CHOPN, které lze kauzálně léčit. Jde o formu CHOPN způsobenou deficitem α1‑antitrypsinu (AATD), která se projevuje přibližně u jednoho procenta pacientů. Jde sice o vzácné onemocnění, zároveň je ale nejčastější genetickou poruchou u dospělých, a jak ukazují klinické studie i výsledky z praxe, tento deficit lze úspěšně léčebně intervenovat. Bohužel často bývá diagnostikován pozdě nebo vůbec.

„CHOPN stále přibývá a vzhledem ke stárnutí populace se do budoucna očekává další nárůst. Čím více o této nemoci víme, tím více jsme nejistí, zda to, co známe, je pravda. Deficit α1‑antitrypsinu je vzácná, ale léčitelná genetická abnormalita a pevně věříme, že když je něčeho nedostatek a my to nahradíme, pomůžeme. Proto je jisté, že tuto alternativu musíme mít vždy na mysli, ale zůstává otázkou, u koho a kdy,“ zahájil odborný seminář AATD – nemoc stále neznámá, pořádaný začátkem října firmou CSL Behring v Praze, prof. MUDr. Miloslav Marel, CSc., z Pneumologické kliniky 2. LF UK a FN Motol.

Zatímco ještě ve 20. století jasně dominovaly infekční choroby, v tomto století jde o nemoci nepřenosné, k nimž patří např. i astma, karcinom plic nebo CHOPN. Podle lékařů je třeba počítat s tím, že CHOPN bude i nadále zdravotním a sociálním problémem. A to i když lze očekávat pokles prevalence kouření, k němuž již ve vyspělých zemích dochází. Nemizejí však další rizikové faktory, a navíc bude situaci ovlivňovat stárnutí populace. V zemích EU připadá na péči o nemocné s respiračními nemocemi šest procent veškerých nákladů na zdravotnictví. Z toho činí podíl CHOPN celých 56 procent, což je 38,6 miliardy eur.

Jak častou nemocí je CHOPN?

Podle dat z metaanalýzy 123 studií zveřejněné v roce 2015 bylo v roce 1990 na 227 milionů nemocných CHOPN a do roku 2010 vzrostl jejich počet na 384 milionů. Jde o 11,7 procenta populace nad 30 let. Světová prevalence se tedy za uvedené období zvýšila o téměř 70 procent. Jen v roce 2012 v důsledku CHOPN zemřely tři miliony lidí, v roce 2015 již 3,2 milionu a počítá se s tím, že v roce 2020 půjde o třetí nejčastější příčinu úmrtí. „Odhaduje se, že čtvrtina osob starších 40 let má lehkou formu obstrukční ventilační poruchy. Celých 60 až 75 procent nemocných CHOPN přitom uniká diagnostice, takže tato nemoc je stále silně podhodnocena,“ varuje prof. Marel.

Podle údajů ÚZIS bylo v roce 2015 hospitalizováno s pneumonií 32 512 nemocných, s CHOPN bylo 18 689 hospitalizací. Přestože celkově úmrtnost na nemoci dýchacího ústrojí v ČR mezi lety 2008 a 2015 klesá, např. u pneumonie nebo TBC, u některých diagnóz je patrný vzrůstající trend. Mírný nárůst byl zaznamenán u astmatu, výrazně zřetelnější ale u CHOPN (2 072 vs. 2 918).

Prevalence emfyzému se v Česku odhaduje na 7,7 procenta. Podle dat ze studie provedené ve FN Motol (n = 708 zemřelých) byl emfyzém makroskopicky při pitvě zjištěn u 27,5 procenta zemřelých. Celkem byl nalezen u 55 procent mužů a 45 procent žen. Jak vyplývá z dosavadních dat, statisticky významně byl emfyzém častější u osob starších 60 let. Makroskopicky poznaný emfyzém při pitvě byl u pacientů do 59 let zjištěn u devíti procent, u nemocných nad 60 let byl emfyzém přítomen u 32 procent.

Zásadní vliv kouření a genů

Podle dosavadních zjištění může 30 až 50 procent kuřáků onemocnět CHOPN, nesporný vliv zde ale hraje genetika. „Víme, že geneticky podmíněné změny ovlivňují plicní funkce, exacerbace atd. Dnes víme, že jsou geny asociované s CHOPN, které ovlivňují vývoj plic. Je zde tedy i souvislost s deficitem AAT. Ukazuje se, že úloha genetiky je výrazně větší, než jsme si ještě před třiceti lety mysleli,“ říká prof. Marel s tím, že plicní funkce ovlivňuje 120 genů.

Jak se pneumologové shodují, dušnost a kašel nejsou přirozeným jevem stárnutí a musí jim být vždy věnována pozornost. Každý kuřák, který kašle, musí být vyšetřen jak na CHOPN, tak kvůli možným malignitám. Podstatnou roli ve včasné diagnostice hraje vedle praktického lékaře, internisty a pneumologa i rodina, celková anamnéza, povolání a zejména kouření. Z diagnostických metod patří k základním spirometrie, skiagram hrudníku, nutno je myslet i na možnost deficitu α1‑antitrypsinu. V roce 2015 bylo v ČR nově diagnostikováno 24 tisíc nemocných, v roce 2013 bylo s CHOPN dispenzarizováno 268 tisíc, o dva roky později již 313 233. Nárůst prevalence lze také vysvětlit vyšší pozorností lékařů, kteří díky různým kampaním a odborným aktivitám na CHOPN více myslí.

Odborníci připomínají, že dnes již sice umějí zpomalit progresi nemoci, kdy podstatným faktorem zůstává nutnost přestat kouřit, rehabilitace a fyzická aktivita, avšak vyléčit ji ještě nedokáží. Farmakologicky lze omezit některé symptomy, zvýšit toleranci fyzické zátěže, částečně zpomalit snižování plicních funkcí, snížit budoucí riziko např. akutní exacerbace, tedy zlepšit kvalitu života. Jak prof. Marel upozornil, zpomalení poklesu plicních funkcí zůstává stále problémem, což bylo prokázáno ve velkých studiích TORCH a UPLIFT. „I ta nejlepší medikace jen sníží počet exacerbací, ale nezabrání jim. Léčba je tedy limitovaná,“ uzavřel s tím, že k pokrokům v léčbě dochází, avšak definitivní řešení stále neexistuje.

Diagnostika AATD v ČR

Deficit AAT je vrozené onemocnění, kterým trpí kolem tří milionů lidí na celém světě. AATD byl objeven v 60. letech 20. století ve Švédsku a je spojen s časným vývojem CHOPN bez jednoznačného vztahu ke kouření. Pro jeho výskyt v ČR zatím není dostatek dat, ta by měl přinést právě zahajovaný projekt aktivního vyhledávání (screeningu) nemocných v několika českých ambulancích. V Dánsku se prevalence AATD odhaduje 1 : 1 500, v Polsku 1 : 58 300. Zatímco zejména v jihovýchodní Evropě je tohoto onemocnění výrazně méně, směrem na severovýchod znatelně přibývá. AATD má za následek několik nemocí, včetně kožních, jaterních a CHOPN, která se projevuje typicky od třetí dekády života, tedy významně dříve než klasická CHOPN. Značná část pacientů ale zůstává neodhalena a průměrná doba ke stanovení správné diagnózy se pohybuje mezi šesti až sedmi lety.

„Nemocných s AATD je u nás diagnostikováno stále velmi málo. A to i přes to, že je to relativně snadno diagnostikovatelná porucha, zejména v naší zemi, kde máme možnost nemocné odeslat do specializovaného centra. Systém péče o toto onemocnění je v ČR na vysoké úrovni, podobný systém centralizovaného sledování a léčby hrazené pojišťovnou všem nemocným s těžkou formou deficitu nemá žádná středo‑ ani východoevropská země. V dohledné době chystá Evropská respirační společnost nový doporučený postup týkající se diagnostiky a léčby AATD CHOPN,“ říká MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D., z Plicní kliniky LF UK a FN v Hradci Králové, který zdůrazňuje efekt náhradní, tzv. augmentační léčby, výrazně zpomalující úbytek plicní tkáně.

Je tedy nezbytné pacienty s AATD včas najít a poskytnout jim potřebnou léčbu. AATD se může projevit vznikem CHOPN již ve třetí či čtvrté dekádě života. Zejména pokud jsou homozygotní jedinci s deficitem aktivními kuřáky, může být vývoj CHOPN a pokles plicních funkcí velmi rychlý. Nemocní mají klinické rysy, které se moc neliší od klasické formy (non‑AATD) CHOPN, a proto WHO nově doporučuje každého pacienta s CHOPN nebo každého s v dospělosti vzniklým astmatem biochemicky vyšetřit (množství AAT v krvi) s cílem vyloučit přítomnost AATD.

Jak MUDr. Koblížek připomněl, testovat na přítomnost AATD lze pěti způsoby. Avšak pro první screening zcela postačí rutinní vyšetření krevní hodnoty AAT provedené v lokální laboratoři.

• Klasický krevní/plazmatický vzorek (normálně > 1,0 g/l).

• Suchý krevní vzorek na testovacím papírku – DBS (screening nyní dostupný v zahraničí) – v ČR zatím není k dispozici.

• Fenotypizace: MM, MS, MZ, SZ – fenotyp proteinů AAT v krevním vzorku (elektroforetické vyšetření).

• Genotypizace: null, MMalton, specifická genová mutace AAT (pomocí metod PCR).

• Genotypizace: vzácné (E, F, G, I, P) a dosud neznámé mutace (pomocí genové sekvence) – je k dispozici pouze v národním centru a v referenčních a výzkumných zahraničních laboratořích.

Plazmatická koncentrace je výrazně snížena u genetických variant ZZ, Znull, Nullnull, (SZ), lehce snížená u Mnull, MZ a MS, zcela normální pak u MM. Je prokázáno, že heterozygotní pacienti, tedy osoby s jednou normální alelou (MZ, MS), mají riziko vzniku CHOPN srovnatelné se zdravou populací, pokud aktivně nekouří. Na druhou stranu, pokud začnou kouřit, mají těžší CHOPN než kuřáci s normálním genotypem (MM).

„Podstatné je vědět, co dělat s výsledky. Najdeme‑li někoho s přítomností ZZ fenotypu/genotypu, je třeba ho nasměrovat na národní centrum (viz níže), kde bude dále došetřen (laboratorně, funkčně, pomocí HRCT analýzy plicní denzity) a monitorován a kde se kvalifikovaně rozhodne o případné celoživotní léčbě. Důležité je i následné vyšetření rodinných příslušníků s cílem posoudit případný výskyt AATD u dalších příbuzných (nejčastěji najdeme heterozygoty), na což se v běžné péči často zapomíná. Klinický dopad AATD je variabilní a velké množství dalších genů může ovlivňovat případný vznik plicního postižení. Stejně jako alkoholik neví, jak má vysoký ‚ten svůj kopec‘, nikdo z nás neví, jaké máme další geny. Existují lidé (zejména celoživotní nekuřáci) s těžkou formou AATD a s velmi nízkou hodnotou proteinu, kteří přitom nemají žádné známky plicního postižení,“ vysvětlil MUDr. Koblížek a uvedl příklad pacienta s těžkým AATD, u něhož začne např. plicní funkce mírně klesat v patnácti či dvaceti letech, ale nemusí jít o závažný problém. Ten nastane, začne‑li kouřit. Již ve třiceti letech bude zřejmý výrazný pokles plicních funkcí, ve 35–40 letech dojde k rozvoji různých typů plicního emfyzému na CT a ve 40–50 letech může být na léčbu kvůli množství ireverzibilních změn již téměř pozdě. Pro screening AATD je podstatné prvotně provést měření koncentrace AAT v plazmě, což je metoda běžně dostupná ve všech českých biochemických laboratořích. Je‑li nalezen jedinec s hodnotou AAT < 1,0 g/l, měl by jeho plicní lékař kontaktovat národní centrum, kde mu po ambulantním došetření pacienta je doporučen další postup.

Co lze očekávat od léčby?

Ukazuje se, že augmentace signifikantně redukuje pokles hustoty plicní tkáně (měřené speciálním programem ze snímků CT) u pacientů s CHOPN na podkladě těžkého AATD. Náhradní léčba se ale řídí přísnými podmínkami. K transplantaci plic dochází v pěti procentech všech indikací. Zatím však nejsou data, která by ukázala, že by u CHOPN prodlužovala život, zato však většinou výrazně zlepší jeho kvalitu. Nejasné zůstává, zda po transplantaci pokračovat v augmentační léčbě.

„AATD je nejčastější hereditární choroba dospělých. Diagnózu je třeba zjistit včas, ale bohužel u většiny pacientů k tomu dochází pozdě – nebo nikdy. U nemoci dochází k postižení plic a méně často i jater a jiných orgánů. Nadmíru důležité je, aby pacient nekouřil nebo aby přestal, pokud kouří. Nové studie potvrzují efekt substituční (augmentační) léčby,“ uvedl MUDr. Jan Chlumský, Ph.D., z Pneumologické kliniky 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice v Praze, kde funguje jediné diagnostické a léčebné centrum pro AATD a zároveň registr, v němž je nyní 73 pacientů. Uvedl, že mezi českými pacienty s těžkým deficitem AAT (genotyp PiZZ) mají všichni nekuřáci plíce nepostižené (asi 20 procent z celkového počtu). Na druhou stranu těžký emfyzém je patrný u všech (původně) kuřáků. Zmíněná data jsou ve srovnání s evropskými zkušenostmi ojedinělá. Kouření má tady zásadní dopad na vývoj a prognózu CHOPN v případě AATD.

Přítomní odborníci se shodli, že vývoj tohoto onemocnění je časný a je zarážející, jak často lékaři téměř rutinně přijímají fakt, že někdo může mít klasickou standardní CHOPN v 50 letech věku. „Nelze to sice vyloučit, ale je to extrémně vzácná věc. Má‑li někdo mladší 50 let CHOPN, je to velmi podezřelé,“ dodal MUDr. Chlumský s tím, že s takovouto diagnózou by se lékař neměl smířit a měl by hledat příčinu CHOPN nebo jiné onemocnění, např. špatně léčené astma.

Studie RAPID

Podávání lidského AAT se datuje již od 80. let minulého století, kdy ještě neexistovala žádná randomizovaná studie prokazující efekt této léčby. Tehdy se vycházelo z údajů registrů a ukázalo se, že pacienti na suplementační léčbě mohou žít déle. Efekt se ale prokázal jen u pacientů se středním postižením (35–65 % normy FEV₁). Změnu přinesla až první celosvětově nejrozsáhlejší kontrolovaná studie RAPID, zabývající se deficitem AAT. Zapojeno do ní bylo 28 center ve 13 zemích se 180 pacienty. Pro posouzení účinnosti se používala změna denzity plicní tkáně měřená výpočetní tomografií (CT), která je citlivějším měřítkem progrese onemocnění než spirometrie.

„Z této studie vyplývá řada pozoruhodných poznatků. V první, zaslepené fázi, probíhající dva roky, byla polovina pacientů léčena inhibitorem α₁‑proteázy (A1PI) – přípravkem Respreeza, druhá část užívala placebo. Poté byli všichni převedeni na aktivní léčbu AATD. V okamžiku, kdy byli pacienti z placeba zařazeni do aktivní skupiny, se rychlost poklesu denzity plicní tkáně významně zpomalila, a to na úroveň pacientů, kteří byli od začátku studie v aktivním rameni. Nicméně nikdy nedošlo k obnově plicní tkáně, k jejíž ztrátě došlo za dobu léčby placebem,“ vysvětlil MUDr. Chlumský.

Výsledky studie ukázaly statisticky významné 34procentní snížení rychlosti poklesu denzity plicní tkáně za rok. Doba do terminálního respiračního selhání byla průměrně 18,1 roku u pacientů léčených inhibitorem α1‑proteázy vs. 12,3 roku u pacientů, kteří dostávali placebo. Hlášené nežádoucí příhody byly v obou skupinách podobné. Měření denzity plicní tkáně pomocí CT při samotné celkové plicní kapacitě (hlavní cílový parametr) v prodloužené studii RAPID prokázalo významný rozdíl mezi rychlostí ztráty plicního parenchymu u pacientů s emfyzémem v důsledku deficitu AAT, kteří dostávali infuze purifikovaného A1PI, a u pacientů, kteří je nedostávali, přičemž rychlost ztráty byla přibližně o třetinu nižší u pacientů léčených A1PI než u těch bez léčby.

Výsledky studie tak přinášejí vedle odpovědí i řadu nových otázek. „Víme, že léčba efektivní je, nicméně hodnocení se opírá o zobrazovací metodu. Klinické parametry buď nejsou citlivé (plicní funkce), nebo je není možné z etických důvodů získat (mortalita). Proto dosavadní kritéria k zahájení a vedení léčby dnes chápeme jako nepřesná a uvažuje se o jejich změně. Vzhledem k tomu, že ne u každého pacienta se musí nemoc rozvinout, zůstává otázkou nejen u koho, ale i kdy augmentační léčbu začít,“ říká s tím, že studie RAPID také prokázala, že je‑li dosaženo vyšší koncentrace AAT v krvi, je rychlost poklesu denzity plicní tkáně významně nižší. Spekuluje se tedy i o používání vyšších dávek.

Dosavadní kritéria k léčbě CHOPN na podkladě těžkého deficitu AATD zahrnují:

• CHOPN s FEV₁ v rozmezí 30–60 procent normy,

• koncentraci AAT pod 0,5 g/l (PiZZ, PInull),

• nekuřáctví (s objektivní verifikací),

• dávku AAT 60 mg/kg/týden; otázkou zůstává, zda dávku nezvýšit,

• směřuje se k tomu, aby se léčba stala domácí, což má zatím více technických než medicínských komplikací.

Dnes je v ČR přes 70 nemocných (PiZZ) s těžkým AATD. Hodně pacientů již podstoupilo transplantaci. Věk může být velmi matoucí. Nejstaršímu detekovanému pacientovi s AATD a CHOPN bylo v době diagnózy 69 let, nejmladšímu 23, medián je 50 let, tedy pořád pod průměrem pro standardní CHOPN; FEV₁ je 54,5 procenta (15–113 %).

Jak se přítomní shodli, co se týká plošného screeningu v případě CHOPN, zatím nebyl prokázán žádný přínos u asymptomatických pacientů s CHOPN, ale má smysl vyšetřovat osoby se symptomy a rizikovými faktory. Screening v případě AATD je nezbytný u mladších pacientů. Základním důvodem je fakt, že si pacienti mohou významně zlepšit prognózu, přestanou‑ li kouřit – mnohem více než nemocní s klasickou CHOPN. Myslet by se mělo i na úpravu jejich životního a pracovního prostředí, doporučuje se zvážit augmentační léčbu a nutná je i genetická konzultace a detekce ostatních rodinných příslušníků, včetně plánování rodičovství.

Zdroj: MT