Není čas ztrácet čas aneb jak mohou kardiologové pomoci diabetikům?

„V ČR bylo v r. 2018 pro srdeční selhání léčeno 300 000 pacientů, každý rok je tato diagnóza stanovena asi u 60 000 nemocných. Ovšem u velkého počtu českých občanů, odhaduje se, že jich může být až 150 000, je již přítomen určitý stupeň srdeční dysfunkce, i když zatím asymptomatické. A u nich je vysoké riziko pozdějšího rozvoje srdečního selhání.“

Výše uvedená slova prof. MUDr. Filipa Málka, Ph.D., MBA, vedoucího lékaře ambulance srdečního selhání Komplexního kardiovaskulárního centra Nemocnice Na Homolce, Praha, zazněla 17. května na letošním výročním sjezdu České kardiologické společnosti v průběhu sympozia pořádaného společností Boehringer Ingelheim.

Partnerem prof. Málka v první části diskusního sympozia byl prof. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, který mimo jiné uvedl: „Srdeční selhání představuje významnou zátěž pro pacienty i zdravotní systém. Přibližně 50 procent pacientů umírá do pěti let od diagnózy. To je horší prognóza, než mají dnes např. onkologičtí pacienti s karcinomem tlustého střeva.“

Profesor Málek poté připomněl: „V posledních přibližně 20 letech došlo na poli farmakoterapie srdečního selhání, zejména se sníženou ejekční frakcí, k velkým objevům. Dnes víme, že existuje pět patofyziologických cest – přes angiotensin, noradrenalin, aldosteron, neprilisin a nově i přes sodíko‑glukózový kotransportér 2 –, jejichž ovlivněním jsme schopni zasáhnout do rozvoje a průběhu srdečního selhání.“

Jak dále konstatoval prof. Málek, srdeční selhání a diabetes mellitus mají řadu charakteristik podobných. U obou onemocnění jsou významným faktorem orgánových zhoršení endoteliální dysfunkce a inzulinová rezistence. Inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT‑2), tzv. glifloziny, přišly do klinické praxe jako antidiabetika, jejich mechanistický účinek je však pozorován jak u pacientů s diabetem, tak bez něj. Jedná se v první řadě o diuretický efekt s navozením glykosurie a osmotické diurézy, která může vést až k natriuréze, jež je však, jak připomněl prof. Málek, u pacientů, u nichž již došlo k rozvoji srdečního selhání, výhodná. Za druhé mají glifloziny efekt metabolický v podobě zvýšení koncentrace glukagonu a vyšší produkce ketonových látek. A co je hlavní – glifloziny prokázaly kardiovaskulární a renoprotektivní benefity, které jsou převážně nezávislé na hodnotách glykémie.

„Srdeční selhání vyplývá z podstaty diabetu, z různých metabolických abnormalit v důsledku dlouhodobé nedostatečně kontrolované hyperglykémie. Ta poškozuje ledviny, dochází k retenci sodíku a zadržování vody, aktivuje se renin‑angiotensin‑aldosteronový systém, a v konečném důsledku je to srdce, které je zatěžováno tím, že musí ve změněných metabolických podmínkách při hyperglykémii pracovat poněkud abnormálně,“ popsal souvislost obou onemocnění prof. Prázný. „Na řadu pak přicházejí různé patofyziologické mechanismy kompenzace srdečního výdeje, což zhoršuje funkci – nejen – levé komory. Výsledkem je kardiorenální, resp. renokardiální selhání.“

Inhibitory SGLT‑2 mají podle výsledků klinických studií velmi konzistentní efekt na cílové ukazatele srdečního selhání. Jak zdůraznil prof. Prázný, v ostatních skupinách nových perorálních antidiabetik není alternativa, která by měla srovnatelný protektivní účinek, protože empagliflozin ve studii EMPA‑REG OUCOME snížil riziko srdečního selhání o 35 procent. Podobný efekt prokázaly i kanagliflozin a dapagliflozin. Takovými daty nedisponují ani agonisté receptoru GLP‑1, i když jinak je jejich kardioprotektivní účinek ve vztahu k ateroskleróze a ischemickým příhodám srovnatelný, ani v praxi oblíbené inhibitory DPP‑4, které mohou srdeční selhání spíše zhoršovat (např. saxagliptin ve studii SAVOR‑TIMI 53).

Výsledky randomizovaných kontrolovaných studií, od kterých se odvíjí medicína založená na důkazech, potvrzují i data z reálné klinické praxe. „Z tohoto pohledu je velmi zajímavá studie EMPRISE, která posuzuje empagliflozin vůči nově nasazeným inhibitorům DPP‑4 v severoamerické populaci a zahrnuje data z několika databází, celkově ze statisícových souborů pacientů,“ uvedl prof. Prázný. „Ukazuje se, že to, co vyšlo ve studii EMPA‑REG OUTCOME, tedy snížení rizika srdečního selhání o 35 procent při léčbě empagliflozinem, reálná klinická praxe více než věrně kopíruje. Konkrétně ve studii EMPRISE pozorujeme snížení rizika o 44 procent.“

Moderní léčba diabetu se řídí podle hlavní komorbidity

Pro další vývoj diskuse byla určující kazuistika, o niž se podělil prof. Málek. Jednalo se o případ 61letého muže s nově vzniklým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí v r. 2016. Pacient neměl nález na věnčitých tepnách, zato měl těžkou dysfunkci levé komory srdeční a během vyšetření byla zjištěna přítomnost nitrosrdečních trombů, zejména v levé komoře a v obou síních. Až po přijetí k hospitalizaci byl u něj diagnostikován i diabetes mellitus 2. typu.

Konzervativní antikoagulační terapie nebyla úspěšná, pacient podstoupil kardiochirurgickou operaci na mimotělním oběhu s chirurgickou léčbou fibrilace síní procedurou MAZE, s resekcí ouška pravé a levé síně a samozřejmě s odstraněním trombů.

Po operaci se jeho stav stabilizoval, ale vyžadoval přístrojovou léčbu srdečního selhání. U pacienta byla zavedena srdeční resynchronizační terapie pomocí biventrikulárního defibrilátoru (CRT‑D) a byla provedena i modifikace atrioventrikulární junkce pro opakované výboje způsobené fibrilací síní s rychlou komorovou insuficiencí.

Farmakoterapie srdečního selhání v prosinci 2019 obsahovala bisoprolol 5 mg, kandesartan 32 mg, dále vysoké dávky diuretik v kombinaci – spironolakton 100 mg, furosemid 250 mg, indapamid 1,5 mg – a také nízké dávky digoxinu 0,625 mg.

Antidiabetická léčba probíhala glimepiridem 2 mg a kombinovaným intenzifikovaným inzulinovým režimem (inzulin aspart 3× a inzulin glargin 2× denně).

Po relativně stabilním období přišla v prosinci 2019 poměrně nečekaná hospitalizace pro dekompenzaci srdečního selhání s významnou kongescí, otoky dolních končetina a ascitem, tedy především s pravostrannou srdeční dekompenzací. Stav se podařilo stabilizovat intravenózní diuretickou terapií bez použití inotropik.

„Co ještě můžeme takovému pacientovi, který je v podstatě na horní mezní hranici dávek diuretik, nabídnout,“ zamyslel se prof. Málek a pokračoval: „S diabetologem z našeho diabetologického centra jsme konzultovali možnou změnu léčby diabetu. Ten ji nakonec od základu změnil, zahájil léčbu metforminem, inzulinem glargin a empagliflozinem v době, kdy pacient měl hodnotu glykovaného hemoglobinu 63 mmol/mol a přijatelnou funkci ledvin vyjádřenou odhadovanou glomerulární filtrací 68,4 ml/min/1,73 m². Od této změny léčby diabetu až dodnes – a my se domníváme, že především zásluhou empagliflozinu – nemocný neměl jedinou epizodu dekompenzace srdečního selhání, která by vyžadovala hospitalizaci nebo mimořádnou návštěvu ambulance,“ uvedl prof. Málek.

V uvedené kazuistice lze najít několik důležitých zobecňujících rysů. Profesor Málek upozornil např. na význam prevence: „Existují známé klinické situace a diagnózy, které jsou spojeny s vysokým rizikem rozvoje srdečního selhání. Problém je, že my kardiologové se s pacienty potkáváme až v čase, kdy už mají srdeční selhání rozvinuté, symptomatické, a to je pozdě. Teprve zpětně zjišťujeme, čím byli nemocní již dlouho předtím – mohli mít třeba diabetes, arteriální hypertenzi nebo dyslipidémii – a co je dovedlo až k současnému stavu. Pacientovi z kazuistiky byl diabetes diagnostikován až během hospitalizace pro srdeční selhání, ale vysoké dávky inzulinu, se kterými nemocnici opouštěl, svědčí o tom, že nějakou lehčí formu diabetu musel mít už předtím. Pokud by byl diagnostikován včas a včas dostal i preventivní léčbu, nemuselo to tak daleko dojít,“ uvedl prof. Málek.

Podle jeho názoru by u pacientů s délkou trvání diabetu možná pět, určitě však deset let a více měla velký význam screeningová echokardiografie, popř. i s provedením zátěžového testu, protože při delším trvání diabetu mají pacienti i určité riziko viscerální neuropatie, takže nemají např. stenokardie při ischémii myokardu. Užitečným vyšetřením u diabetiků by asi bylo i vyšetření natriuretických peptidů. „Máme totiž kazuistické pacienty s diabetem, u kterých jsme ještě před rozvojem srdečního selhání zjistili vysokou koncentraci natriuretických peptidů. Až ta nás navedla k vyšetření srdeční funkce nebo k provedení selektivní koronarografie, která např. odhalila koronární nemoc u pacienta, který neměl anginu pectoris ani příznaky. Včasnou revaskularizací jsme u něj rozvoj srdečního selhání oddálili,“ zdůraznil prof. Málek.

Prof. Prázný poté z kazuistiky vyzdvihl fakt, že nasazení empagliflozinu pacientovi z výše uvedené kazuistiky přineslo benefit v době, kdy u něj již byly prakticky vyčerpány možnosti dávkování diuretik.

„Skvělou zprávou je, že jako diabetologové dnes máme z čeho vybírat. Už když zahajujeme léčbu, nesoustředíme se jen na snižování glykémie, ale můžeme hned hledat nějaký další benefit pro pacienta,“ uvedl prof. Prázný a připomněl, že diabetologie je postavena především na preventivním přístupu: „Snažíme se zabránit komplikacím na všech úrovních, mikro‑ i makrovaskulárních, chránit ledviny a srdce. Měli bychom tedy preferovat moderní antidiabetika s prokázanými neglykemickými účinky, cílit léčbu podle hlavní, nejzávažnější komorbidity a postupovat přitom ve shodě s pacientem, s jeho zájmy a preferencemi. Optimální by bylo moderní antidiabetika podávat hned po metforminu, a chránit tak pacienty před tím, co se u nich zatím ještě ani nerozvinulo. V případě užití empagliflozinu to znamená předcházet budoucímu srdečnímu a také renálnímu selhání.“

Závěrem apeloval prof. Prázný na co nejtěsnější spolupráci kardiologů s diabetology při hledání cest, jak by se co nejvíce pacientů dostalo k účinné kardioprotektivní a nefroprotektivní léčbě. I pokud by medicínsky indikovaný pacient nesplňoval kritérium poskytnutí úhrady z veřejného zdravotního pojištění, měl by informaci o účinku gliflozinů dostat, pokud možno co nejdříve, a mít možnost rozhodnout se, zda si léčbu bude hradit sám. Zároveň by i kardiolog, který je přesvědčen o významu léčby glifloziny u svého pacienta, měl kontaktovat diabetologa, který nejen že může pomoci najít způsob, jak u pacienta kritéria úhrady splnit, ale pomůže i s bezpečným přidáním gliflozinu ke stávající antidiabetické léčbě, především k inzulinoterapii, bez rizika hypoglykémií.

Empagliflozin: komu, kdy, jak a proč?

Pokud něco ve studii EMPA‑REG OUTCOME opravdu velmi mile překvapilo, pak to byla rychlost, se kterou se projevily kardiovaskulární benefity empagliflozinu. Ambulantní specialista MUDr. Jiří Veselý z Edumed s. r. o. v další části sympozia zrekapituloval, že v ukazateli kardiovaskulární mortality snížil empagliflozin oproti placebu riziko o 38 procent, přičemž křivky se od sebe statisticky významně oddělily již po dvou měsících. Ještě výraznější prospěch byl zaznamenán v ukazateli hospitalizací pro srdeční selhání. Empagliflozin snížil jejich riziko oproti placebu o 35 procent, přičemž statistická významnost nastala již po pouhých 17 dnech.

Důvodů, proč považovat hospitalizace pro srdeční selhání za relevantní cíl, je hned několik. Jak připomněla MUDr. Sylvie Štrégl Hrušková z Kardiovaskulárního centra Krajské nemocnice Liberec, a. s., kardiologická oddělení mají jen omezený počet lůžek. Snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání tak pomůže v praxi zvýšit jejich kapacitu.

MUDr. Veselý k tomu dodal fakt potvrzený mnoha studiemi i klinickou praxí, totiž že pacient hospitalizovaný pro srdeční selhání se zdravotně již nikdy nevrátí do stavu, ve kterém byl předtím. S každou další hospitalizací se propadá hloub a hloub, jeho nemoc progreduje a kvalita života v čase významně klesá.

Jakákoli hospitalizace pro pacienty navíc představuje i řadu dalších rizik – v neznámém prostředí jsou ohroženi pády, někteří mohou přestat jíst, a navíc jsou všichni vystaveni riziku nozokomiální nákazy, což v době pandemie COVID‑19 platí dvojnásob. To vše jsou dobré důvody, proč se snažit nutnosti hospitalizací předcházet.

Důležitým parametrem kvality života pacientů se srdečním selháním je podle sdělení MUDr. Veselého i doba do nutnosti zahájení léčby kličkovými diuretiky. „Pokud k této léčbě přistupujeme, je to vždy ukazatel toho, že se pacientům, kteří přicházejí zpravidla s výraznou dušností, velkými otoky a anasarkou, už nějakou dobu nedařilo dobře. Empagliflozin snížil riziko potřeby kličkových diuretik o 38 procent. Navíc se díky použití gliflozinů může snížit i celková potřebná diuretická nálož. Což je dobré brát v úvahu u vědomí toho, že thiazidová i kličková diuretika ve vyšších dávkách s sebou nesou riziko deplece kalia a s ní prokazatelně i vyšší riziko náhlé smrti, zatímco glifloziny hypokalémii nezpůsobují,“ uvedl MUDr. Veselý.

To vše vzali v úvahu i tvůrci společných doporučení Evropské kardiologické společnosti a Evropské asociace pro studium diabetu. V ČR pro použití inhibitorů SGLT‑2 u pacientů s kardiovaskulárním a renálním rizikem vznikl dokonce ještě mnohem širší konsensus i s podílem internistů a nefrologů. Píše se v něm mimo jiné:

• Pacienti nejvíce profitují z farmakoterapie glifloziny v časné fázi.
• Medicínské (úhradami ovšem limitované) doporučení je pro jejich podávání ve druhé linii léčby bez ohledu na hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem (v této indikaci jsou doporučeni i agonisté receptoru GLP‑1), s přítomným srdečním selháním nebo s přítomností snížených renálních funkcí, ať už jde o clearance kreatininu, glomerulární filtraci, nebo albuminurii.

Alespoň pro část pacientů jsou podle MUDr. Veselého v ČR vytvořeny slušné podmínky úhrady gliflozinů z veřejného zdravotního pojištění – jedná se o diabetiky 2. typu, kterým jsou glifloziny předepsány diabetologem, endokrinologem nebo internistou a jsou podávány v kombinaci s metforminem, metforminem + inzulinem nebo s inzulinem samotným.

Podmínkou úhrady je HbA_1c 60 mmol/mol a vyšší, následně musí po třech měsících léčby dojít ke snížení HbA_1c alespoň o sedm procent výchozí hodnoty (o 4,2 mmol/mol) a ke snížení tělesné hmotnosti alespoň o dvě procenta výchozí hodnoty.

„Pro zahájení léčby glifloziny stačí mít na paměti pravidlo 2 × 60, tedy glykovaný hemoglobin nad 60 mmol/mol, aby léčbu hradila pojišťovna, a glomerulární filtrace nad 60 ml/min/1,73 m², jak stojí psáno v SPC. Dobré je také mít na paměti, že pokud má před sebou lékař pacienta užívajícího již například gliptin, znamená to, že podmínku hodnoty glykovaného hemoglobinu pro přiznání úhrady již v minulosti splnil a že platí pravidlo jednou splnil = vždycky splnil,“ dodal několik praktických rad MUDr. Veselý.

Podle jeho přesvědčení však není možné přemýšlet jen v mantinelech úhrad. Je třeba medicínsky vhodným pacientům v riziku léčbu nabídnout i s tím, že si budou připlácet cca 1 200 Kč měsíčně, a nepředjímat předem, zda pacient bude schopen a ochoten tuto částku investovat. „I složitá řeč studií se dá přeložit do jazyka srozumitelného pacientům – třeba tak, že ten, kdo bere tento lék, má o třetinu nižší pravděpodobnost, že předčasně zemře, o třetinu nižší pravděpodobnost, že bude muset do nemocnice, a o polovinu nižší pravděpodobnost, že jednou skončí na dialýze,“ uvedl MUDr. Veselý.

MUDr. Štrégl Hrušková dodala, že je fér lidem říci i to, že vždy je něco za něco. Že na začátku léčby glifloziny existuje i určité riziko urogenitální infekce, byť malé a nezávažné. „Neříkám pacientům o nežádoucích účincích, abych je strašila, ale aby věděli, na co si mají dávat pozor a čemu se při dodržování určitých opatření mohou s vysokou pravděpodobností vyhnout. Hovořím s nimi i o tom, na koho se při výskytu nežádoucích účinků mohou obrátit – když to nevědí, je to pro ně větší stres než samotný fakt, že taková skutečnost může nastat.“

Sympozium pak shrnul MUDr. Veselý těmito slovy: „Empagliflozin přináší do léčby pacientů s diabetem novou dynamiku. Můžeme je léčit tak, že jim snížíme kardiální i renální riziko a prodloužíme jim život. To všechno nás něco stojí, především úsilí na začátku léčby – nejenom vybrat lék, ale komunikovat o něm s pacientem a s diabetologem, který bude spolu s námi o pacienta dále pečovat. Glifloziny považuji za obrovskou příležitost. Vidíme rychlost, s jakou účinek léku u těch, kteří jej dostanou, nabíhá, stejně jako rychlou ztrátu šancí u těch, kteří jej nedostanou. Proto platí, že není čas ztrácet čas, komunikaci je třeba zahájit vždy co nejdříve.“

Zdroj: MT