Není čas ztrácet čas

Současné cíle léčby hypertenze a dyslipidemie, nejnovější odborná doporučení a význam fixních kombinací. To vše bylo tématem sympozia podpořeného společností Servier, které se uskutečnilo v rámci XXVII. konference pracovní skupiny preventivní kardiologie ČKS konané 18.–20. října 2018 v Českém Krumlově.

„Hypertenze není jen pouhé zvýšení krevního tlaku, i když ji lékaři často vnímají jako izolovaný problém. Může to být začátek celé kaskády narůstajících závažných zdravotních problémů,“ upozornil v úvodu své přednášky s názvem Kdy a jak razantně intervenovat TK ve prospěch hypertenzních pacientů prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc. (II. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze). Pacient může mít již v době prvního naměření vyšších hodnot TK endoteliální dysfunkci, začíná se u něj zvyšovat tuhost tepen, objevují se aterosklerotické plaky a změny struktury levé komory. „Jde ale vesměs o procesy, které často ani nejsme schopni změřit echokardiograficky, protože jsou dlouho kompenzované. To vše může následně dospět k akutnímu infarktu myokardu, k rozvinutí manifestní nefropatie, k fibrilaci síní, srdečnímu selhání či cévní mozkové příhodě,“ upozornil prof. Linhart.

Na této kaskádě se zcela zásadně podílí systém renin‑angiotenzin‑aldosteron. Jeho klíčovým prvkem je angiotenzin II, který svým vazoaktivním působením reguluje krevní tlak, ale nejen to. Tato molekula svým proliferativním, prooxidativním a permeativním působením vede mimo jiné k oxidaci a akumulaci LDL cholesterolu, k rozvoji aterosklerotických plátů a progresi léze intimy.

PROČ JE BLOKÁDA ANGIOTENZINU II DŮLEŽITÁ

Jak říká prof. Linhart: „Angiotenzin II si zaslouží naši pozornost. Potřebujeme jej k tomu, abychom normálně fungovali, ale nemocní s hypertenzí z jeho blokády profitují.“ Jednu z důležitých cest tohoto pozitivního působení představuje ovlivnění bradykininového systému.

Profesor Linhart v této souvislosti upozornil na některé důležité aspekty dávkování inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE). Krevní tlak klesá i při nižších dávkách, často srovnatelně jako u vyšších dávek inhibitorů ACE. Při nízkých dávkách ale nedochází k ovlivnění některých dalších důležitých patofyziologických procesů. Je tomu tak proto, že plný efekt ovlivnění angiotenzinu II nastává mnohem dříve než plný efekt ovlivnění bradykinu, k němuž dochází až u vyšších dávek.

Co dnes víme o inhibitorech ACE? Působí preventivně proti rozvoji srdečního selhání, vedou k regresi nekalcifikovaných aterosklerotických plátů, zvyšují koronární rezervu. Působí i na snížení frakce kolagenu, tedy na složku zodpovědnou za zvýšenou tuhost levé komory. Léčbou inhibitory ACE se tedy neovlivňuje jen krevní tlak, ale i patofyziologické jevy stojící v pozadí, které mohou velmi ovlivňovat prognózu pacientů.

CO ŘÍKAJÍ GUIDELINES

Současné doporučené postupy kladou důraz na časné zahájení farmakoterapie. I malé snížení tlaku na počátku léčby vede k tomu, že pacienti mohou mít méně komplikací. Evropská doporučení, kam až snižovat krevní tlak, jsou však poněkud vágní. Razantní snížení TK nemusí být vždy pro pacienta přínosné. Data ze studií nejsou v tomto ohledu jednoznačná a podle prof. Linharta přílišná agresivita v redukci TK není namístě. Doporučení vydaná v ČR v roce 2017 se jeví jako praktičtější a stručnější, doporučují obecný cíl – pod 140/90 mm Hg, u zvlášť rizikových osob kolem 130/80 mm Hg.

JAK PRAKTICKY POSTUPOVAT

U většiny pacientů je doporučeno začínat s kombinační terapií.

Doporučený postup u nekomplikované hypertenze:

Počáteční terapie: inhibitor ACE nebo ARB (blokátory receptorů AT1) + BKK (blokátory kalciových kanálů) nebo diuretika

Doporučený postup u pacientů s ICHS:

Počáteční terapie: inhibitor ACE nebo ARB + betablokátor (BB) nebo BKK; nebo BKK + diuretika nebo BB; nebo BB + diuretika (pacienti s dysfunkcí levé komory nebo se srdečním selháním z BB profitují)

Doporučený postup u pacientů s chronickým onemocněním ledvin:

Počáteční terapie: inhibitor ACE nebo ARB + BKK; nebo inhibitor ACE nebo ARB + diuretika

Důvodem, proč kombinovat léky hned od počátku, je vyšší účinnost léčby. Při současném podání byť polovičních dávek různých léků je výsledkem multiplikativní efekt oproti zdvojnásobení dávky téhož léku. V této souvislosti prof. Linhart zmínil široce citovanou Waldovu analýzu, podle které je kombinace dvou léků pětkrát účinnější ve snížení TK než zdvojnásobení dávky jednoho léku (Wald, American Journal of Medicine, 2009).

JAKOU KOMBINACI ZVOLIT

Jak prof. Linhart uvedl, obecně je uznáváno, že existuje pět tříd základních antihypertenziv a v zásadě jsou to všechno léky první volby. Mezi těmito lékovými skupinami jsou však klinicky významné rozdíly.

Jako příklad rozdílné účinnosti je uvedena kombinace benazeprilu (inhibitor ACE) s HCTZ (diuretikum) ve srovnání benazeprilu s amlodipinem (BKK), kdy druhá kombinace vykázala lepší výsledky (Jamerson, et al., 2008). Stejně tak se kombinace inhibitor ACE/BKK ukázala nefroprotektivnější než kombinace inhibitor ACE/diuretikum (Bakris, et al., 2010). Post hoc analýza EUROPA sledující celkovou mortalitu prokázala lepší výsledky u kombinace inhibitor ACE/BKK oproti kombinaci placebo/BKK. V tomto kontextu prof. Linhart upozornil na několik dalších studií dokládajících účinnost inhibitorů ACE s tím, že tento efekt často přetrvává i dlouhou dobu po skončení léčby.

Nejčastěji byl takto hodnocen perindopril, a to v kombinační léčbě s BKK nebo s indapamidem (diuretikum). Inhibitory ACE ve studiích prokázaly účinnost v léčbě hypertenze u pacientů s diabetem, ICHS, s vysokým rizikem i po IM. Ve svém shrnutí prof. Linhart označil inhibitory ACE za léky, které se jako preferované opakovaně objevují v zásadních doporučeních. „Jsou to léky první volby i pro řadu podskupin vysoce rizikových pacientů,“ zakončil prof. Linhart.

SOUČASNÁ PREVENCE A SPRÁVNÁ LÉČBA

„Co vše lze dnes dělat, aby se předešlo kardiovaskulární příhodě?“ zeptal se v úvodu své přednášky doc. MUDr. Jan Václavík, Ph.D. (I. interní klinika kardiologická, LF UP a FN Olomouc). Snahou lékaře by podle něj mělo být ovlivnit všechny rizikové faktory, zejména diabetes, kouření, obezitu, nadváhu, nedostatečnou fyzickou aktivitu, hypertenzi a dyslipidemii. V této souvislosti doc. Václavík připomněl lineární vztah mezi cholesterolem a rizikem KV onemocnění, kdy každé zvýšení celkového cholesterolu o 0,6 mmol/l zvyšuje riziko koronárních příhod u hypertoniků o 27 procent. Tato asociace je přitom poměrně konstantní pro hodnoty celkového cholesterolu v širokém rozmezí 4,0 až 9,0 mmol/l. Pro praxi se doporučuje používání tabulek SCORE, avšak podle doc. Václavíka bývají bohužel často opomenuty poznámky uvádějící, že tyto tabulky neplatí pro značnou část osob, které mají vysoké nebo velmi vysoké rizko bez ohledu na výpočet z tabulek SCORE:

1. osoby ve vysokém riziku:

• pacienti s významně zvýšeným jedním rizikovým faktorem, zejména celkovým cholesterolem ≥ 8 mmol/l;

• většina pacientů s diabetem

• lidé se středně závažným chronickým onemocněním ledvin (GF 30–59 ml/min/1,73 m²);

2. osoby ve velmi vysokém riziku s alespoň jedním z následujících faktorů:

• KVO prokázané klinicky nebo při zobrazovacích metodách;

• DM s postižením cílových orgánů, jako je proteinurie, nebo s rizikovými faktory jako kouření, hypertenze, dyslipidemie;

• pokročilé stadium chronického onemocnění ledvin (GF < 30 ml/min/1,73 m²).

Často se chybuje i ve stanovování rizika SCORE, které je třeba hodnotit ještě před léčbou. Během léčby pak dochází ke snižování rizika, obecně však ne o více než třetinu vstupního rizika.

DYSLIPIDEMIE V ČR

V loňském roce proběhl v ČR průzkum LIPI control, do něhož bylo zařazeno 3 387 ambulantních pacientů, kteří jsou v ordinacích praktických lékařů léčeni pro hypertenzi a dyslipidemii (norma pro celkový cholesterol 5 mmol/l, TG = 1,7 mmol/l, LDL‑C = 2,6 mmol/l). Průzkum ukázal, že u třetiny pacientů s hypertenzí a dyslipidemií není dosahováno cílových hodnot. Pro terapii dyslipidemie byly v 87 procentech používány statiny. Ty byly zastoupeny v 69 procentech atorvastatinem, ve 25 procentech rosuvastatinem, v pěti procentech simvastatinem a v jednom procentu fluvastatinem.

Problémem je podle doc. Václavíka skutečnost, že pacienti užívají statiny vesměs v nižších dávkách, než je doporučeno.

PROČ NEODKLÁDAT ZAHÁJENÍ LÉČBY DYSLIPIDEMIE

Dnes je již známo, že existuje jakási kumulativní expozice LDL cholesterolu. Včasným nasazením statinů u pacientů s vyšší koncentrací LDL cholesterolu lze tedy manifestaci příhody oddálit. Bohužel zde vstupují do hry další faktory, jako např. přítomnost hypertenze, která práh snižuje. Začne‑li ale i zde včasná intervence, je možné práh posunout zpět nahoru a vzniku KV příhody zabránit nebo ji oddálit.

Na letošním Evropském kardiologickém kongresu v Mnichově a následně v časopise Lancet byly v srpnu 2018 prezentovány výsledky randomizované klinické studie ASCOT Legacy, které ukazují dlouhodobé snížení rizika KV úmrtí po léčbě statiny. Pacienti léčení atorvastatinem v (relativně nízké) dávce 10 mg vykazovali i po 16 letech o 15 procent méně KV úmrtí. Podobných výsledků bylo dosaženo i ve větvi zaměřené na snížení krevního tlaku, kde byl kombinací amlodipinu a perindoprilu snížen výskyt úmrtí na cévní mozkové příhody, tato redukce rizika i po 16 letech od začátku pozorování pacientů dosahuje téměř 30 procent.

ZMĚNA POHLEDU NA LÉČBU HYPERTENZE

Nové americké guidelines pro hypertenzi z roku 2017 definují hypertenzi jako systolický TK ≥ 130 nebo diastolický TK ≥ 80 mm Hg, u hodnot nad 140/90 mm Hg hovoří dokonce o hypertenzi 2. stupně. V důsledku zpřísnění definice se prevalence arteriální hypertenze v USA zvýšila z 31,9 na 45,6 procenta. Cílem této zásadní změny je zlepšit a zintenzivnit kontrolu hypertenze u nejvíce rizikových skupin a díky tomu také snížit kardiovaskulární morbiditu a mortalitu americké populace. Avšak vzhledem k tomu, že farmakoterapie u pacientů s TK ≥ 130/80 mm Hg je indikována pouze u těch s desetiletým rizikem vzniku KV příhody 10 procent a vyšším a u pacientů, kteří již nějakou KV příhodu prodělali, zvýšil se podíl americké populace, která užívá antihypertenziva, jen nepatrně – z 34,3 na 36,2 procenta.

Nová evropská doporučení (ESH/ ESC) pro arteriální hypertenzi 2018 dosavadní definici hypertenze nemění, je zde však několik nových aspektů. Jednou ze změn je stanovení diagnózy hypertenze, které je jako dosud možné na základě opakovaných návštěv v ordinaci, ale nově i na základě jediného měření zvýšeného tlaku v ordinaci a současně i domácím měřením nebo ambulantním monitorováním, což diagnostiku hypertenze zrychluje. Zatímco dříve se nedoporučovalo intervenovat farmakologicky u prehypertenze (130–139/85–89 mm Hg), nová doporučení u pacientů, kteří mají vysoký normální tlak a přítomnost nějakého manifestního KV onemocnění, doporučují farmakoterapii zvažovat. U pacientů s mírnou hypertenzí, kde zvažujeme na určitou dobu režimová opatření, by se se zahájením farmakoterapie nemělo čekat déle než tři až šest měsíců. K posunu dochází i u pacientů s nekontrolovanou hypertenzí, u nichž by se měla iniciální léčba zahájit kombinací inhibitoru ACE/sartanu v kombinaci s blokátorem kalciového kanálu (BKK) nebo diuretikem, avšak pokud možno ve fixní kombinaci v jedné tabletě. Pokud to nestačí, druhým krokem je fixní kombinace tří léků – inhibitoru ACE/sartanu s BKK nebo diuretikem. Monoterapie zůstává vyhrazena pro skupinu pacientů s hypertenzí 1. stupně se systotickým TK do 150 mm Hg nebo pacientů velmi starých či křehkých.

JE DŮLEŽITĚJŠÍ OVLIVNIT HYPERTENZI, NEBO DYSLIPIDEMII?

Napovědět mohou výsledky velké kanadské studie zahrnující více než 8 milionů dospělých ve věku 40 až 74 let, kteří dosud neprodělali žádné KV onemocnění a netrpěli diabetem. Zjistilo se, že farmakoterapie by byla indikována zhruba u čtvrtiny těchto pacientů (farmakoterapie dyslipidemie u 2,33 milionu osob a farmakoterapie hypertenze u 2,34 milionu). Pacienti s dyslipidemií byli rizikovější – měli průměrné 10leté koronární riziko podle Framinghamského skóre vyšší než pacienti s hypertenzí (12,4 % vs. 9,6 %). Antihypertenzní monoterapie by při předpokládaném poklesu systolického TK o 9 mm Hg vedla k dosažení cílového TK u asi 40 procent pacientů. Podávání trojkombinace antihypertenziv by díky poklesu systolického TK o 20 mm Hg vedlo k dosažení cílového tlaku u 80 procent nemocných. Při použití běžně dostupných statinů by bylo možné snížením LDL cholesterolu o 1,8 mmol/l dosáhnout cílové hodnoty u celých 90 procent léčených pacientů.

Ze studie vyplývá, že průměrné prodloužení délky života při léčbě dyslipidemie je 1,67 roku oproti 0,94 roku u hypertenze. I průměrné prodloužení přežívání bez manifestace KVO je delší v případě léčby dyslipidemie (1,81 vs. 1,29 roku). K prodloužení života jedné osoby o jeden rok by tedy bylo zapotřebí léčit dyslipidemii po dobu 20 let a hypertenzi 38 let. Potvrzen byl přínos obou léčebných modalit, avšak vzhledem k vyšší rizikovosti pacientů s dyslipidemií by absolutní přínos intervence u dyslipidemie byl téměř dvojnásobně vyšší než přínos léčby hypertenze.

Dalším problémem, se kterým se lékaři denně setkávají, je adherence pacienta k léčbě. Dnes je již zřejmé, že fixní kombinace ji zlepšuje – potvrzeným důvodem non‑adherence k medikamentózní léčbě je složitost léčebného schématu (de Vries, et al., 2014). K dispozici jsou i data ukazující, že u fixní kombinace dvou antihypertenziv a hypolipidemika se zvýšila adherence na konci studie (medián 15 měsíců) více než o třetinu oproti běžné léčbě volnými kombinacemi.

Jak doc. Václavík shrnul, cílem léčby hypertenze a dyslipidemie dnes není pouze snížit či normalizovat TK a cholesterol, ale hlavně redukovat celkové KV riziko pacienta, a zabránit tím vzniku kardiovaskulární příhody nebo úmrtí. V současné praxi je hypertenze kontrolována pouze u necelé poloviny léčených pacientů, přičemž statiny jsou bohužel u velké části léčených poddávkovány nebo nejsou používány vůbec, ačkoli by bylo jejich nasazení indikováno. Absolutní přínosy léčby dyslipidemie mohou být až dvojnásobně vyšší než přínosy léčby hypertenze. Je přitom zřejmé, že současná léčba hypertenze a dyslipidemie snižuje výskyt KV příhod výrazněji než léčba pouze jednoho z těchto onemocnění, což je dnes díky dostupné fixní kombinaci léků řešitelné. Navíc fixní kombinace antihypertenziv a hypolipidemik dosahují mnohem vyšší adherence pacientů k léčbě, což jejich potenciál redukovat riziko KV příhod posiluje ještě výrazněji.

Zdroj: MT