Nenápadný půvab gestodenu

Již 51. doškolovací seminář sdružení soukromých gynekologů ČR proběhl koncem ledna v prostorách kongresového centra plzeňského hotelu Angelo. Jedním z přednášejících byl i MUDr. Tomáš Fait, Ph.D., který působí na Gynekologicko‑porodnické klinice 1. LF UK a VFN v Praze. Ve svém sdělení komplexně shrnul výhodné vlastnosti gestodenu a jeho využití v klinické praxi.

Kvalitní hormonální antikoncepce musí splňovat tři základní podmínky: musí mít vysokou compliance, musí být naprosto účinná a stále přítomná na trhu. Moderní kombinované antikoncepční přípravky standardně obsahují gestagenní složku a již dvě desítky let probíhají mezi odbornou veřejností diskuse o tom, který gestagen je v tomto smyslu nejlepší. „Z mého pohledu je nejlepší dělit gestageny (progestiny) nikoli podle generací, ale podle vlastností na reziduálně androgenní (norethisteron, lynestrenol, levonorgestrel), slabě androgenní (desogestrel, gestoden, norgestimát) a antiandrogenní progestiny (cyproteronacetát, chlormadinonacetát), zvláštní skupinu tvoří tzv. nové progestiny (např. dienogest, drospirenon). Původní ‚generační‘ dělení progestinů se odvíjelo od toho, jakou rychlostí přicházely na americký trh, a nemělo nic společného s jejich chemickou strukturou a účinky. Možná by bylo nejlepší gestageny nedělit vůbec, vždy hovořit pouze o konkrétní molekule a jejích vlastnostech a nepokoušet se je shlukovat do uměle vytvářených skupin,“ uvažuje na úvod T. Fait.

Proč gestoden?

Přípravek gestoden (derivát 19‑nortestosteronu) vykazuje podle T. Faita osvědčenou kvalitu – je antiandrogenní a mírně antimineralokortikoidní (asi na 20 % účinku spironolaktonu, což je výhodné pro prevenci retence tekutin a premenstruačního syndromu), je také důležité, že má nulový estrogenní a jen minimální androgenní účinek. Dosahuje 100% biologické dostupnosti (asi ze 64 % se váže na globulin vážící pohlavní hormony – SHBG, ve 35 % na albumin a 0,5 % tvoří volná frakce), poměrně rychle se vstřebává, maximální koncentrace dosahuje za 30 minut. „Z hlediska bezpečnosti je při známé chybovosti pacientek důležitý co nejdelší biologický poločas antikoncepce – gestoden podaný samostatně dosahuje v tomto smyslu 17 hodin. Pokud k němu s výhodou přidáme do kombinace ethinylestradiol (EE), který snižuje metabolické schopnosti organismu, pak se biologický poločas prodlouží ještě o další tři hodiny. Obecně popisovaná ‚chyba 12 hodin‘ zde může být díky tomu i lehce delší, aniž dojde k selhání,“ připomíná T. Fait. Další pozitivní vlastností gestodenu je jeho vysoká afinita k progesteronovému receptoru, jeho gestagenní účinnost je díky tomu o 35 % vyšší než u levonorgestrelu (v tomto smyslu se jedná o vůbec nejsilnější efektivitu na trhu).

Metabolicky neutrální

Gestoden vykazuje metabolickou aktivitu – je silným inhibitorem cytochromu P450, při jeho užívání je tedy třeba dávat pozor na souběžnou medikaci, zároveň ale zpomaluje vylučování EE (po léta jediný používaný antikoncepční estrogen), což je pro antikoncepční efekt výhodné. „Gestoden pozitivně ovlivňuje lipidový profil, jelikož zvyšuje HDL cholesterol, proto je velmi příznivě ‚naladěn‘ z hlediska aterogeneze. Má prakticky nulovou androgenní složku, což je rovněž velmi důležité – progestiny s androgenní složkou totiž snižují benefit estrogenů. Gestoden díky tomu neruší pozitivní efekt estrogenů na arterie a obecně na kardiovaskulární systém. S ohledem na populační riziko vzniku infarktu myokardu a cévní mozkové příhody je gestoden prakticky neutrální – z arteriálního hlediska je tedy extrémně bezpečný,“ vysvětluje T. Fait s tím, že velký počet realizovaných klinických studií zkoumajících rizika vzniku tromboembolické nemoci (TEN) při užívání hormonální antikoncepce přinesl rozdílné výstupy a bylo by proto velmi zavádějící opírat se o závěry jedné jediné: „Nicméně platí, že s výjimkou cyproteronacetátu, který jediný se v tomto smyslu negativně odlišuje, jsou na tom všechny ostatní antikoncepční přípravky prakticky stejně. Jinak bychom měli diskuse na toto téma spíše odložit stranou, protože riziko TEN je ve srovnání s těhotenstvím vždy nižší.“

Jak je to s antiandrogenním efektem?

Každá kombinovaná estrogen‑gestagenní směs je antiandrogenní díky tomu, že estrogen zvyšuje SHBG. Vyvstává zde jasná potřeba používat takový progestin, který nebude snižovat tuto estrogenem indukovanou koncentraci. „To není případ gestodenu – obsazuje relativně vysoké procento vzniklého SHBG. Naštěstí to nevadí, protože vykazuje relativně vysokou vazebnou afinitu k androgennímu receptoru, po navázání tedy funguje antiandrogenně. Dalším možným mechanismem je gestageny indukovaná inhibice 5α‑reduktázy, gestoden tuto schopnost prokázal in vitro velmi výrazně,“ vypočítává T. Fait. Tato tvrzení mají odezvu i ve výsledcích některých klinických studií:

- Pierard et al. v roce 2000 sledovali 33 žen ve věku 16–25 let, které dostávaly ve 13 cyklech EE + gestoden. Byla u nich prokázána redukce koncentrace testosteronu (celkový o 40 %, volný o 90 %) a zvýšení SHBG o 229 %.

- Nikolov et al. v roce 2009 podávali půl roku 302 ženám kombinaci 20 μg EE + 75 μg gestodenu. Nebyla u nich prokázána žádná změna krevního tlaku, jen minimální změny váhy, nežádoucí účinky byly srovnatelné s ostatními přípravky (nauzea 3 %, napětí v prsou 7 %, cefalea 14 %). Snášenlivost zde jako „skvělou“ hodnotilo 81 % sledovaných.

- Studie Endrikat et al. z roku 1997 zkoumala různé dávky estrogenů a prokázala, že nižší dávka EE v kombinaci se 75 μg gestodenu může být spojena s horší kontrolou cyklu. „Už hodnota EE 20 μg vykazuje velmi dobrou kontrolu cyklu, kdyby to ovšem nestačilo a došlo by k většímu krvácení, je třeba jít s dávkou výše, na 30 μg. Z důvodu horší kontroly cyklu přerušilo toto sledování asi 10 % sledovaných, což je opět srovnatelné s ostatními antikoncepčními přípravky,“ podotýká T. Fait.

- Ve polské studii Lech et al. z roku 2004 bylo 6 měsíců sledováno 800 zdravých žen, které užívaly v jedné tabletě zmiňovanou kombinaci 20 μg EE + 75 μg gestodenu. Celých 95,7 % pacientek tuto studii dokončilo, nedošlo při ní k žádnému selhání a závažnému vedlejšímu účinku.

- Opět Endrikat et al. srovnávali po dobu jednoho roku gestoden (v kombinaci 20 μg EE + 75 μg gestodenu) a desogestrel (20 μg EE + 150 μg desogestrelu) u 469 žen (4 991 cyklů). V obou skupinách byla pozorována stejná frekvence bolestí hlavy, napětí prsů a nauzey, 19 žen v každé skupině přerušilo užívání. Ve prospěch gestodenu hovořila nižší incidence dysmenorey (p = 0,001), nižší incidence špinění a lepší kontrola krvácení z průniku v prvních třech cyklech (o 3,5 %) a v prvních šesti cyklech (o 7,6 %). Opět 12 měsíců srovnávali titíž autoři v roce 1999 stejné antikoncepční kombinace, tentokrát u 1 476 žen (14 700 cyklů). Byl potvrzen shodný pokles špinění z 35,1 %, resp. 37,5 % na 10 % ve 4. cyklu, bez špinění bylo 84,7 %, resp. 82,5 % žen, amenoreou trpělo 2,7 %, resp. 2,9 % a váhový přírůstek menší než 2 kg vykázalo shodně 83 % sledovaných.

„Chtěl bych upozornit na jistý nenápadný půvab gestodenu – tento antikoncepční přípravek vykazuje dobrou kontrolu cyklu, je velmi vhodný pro ženy s rizikem arteriálních cévních obtíží a je metabolicky neutrální,“ končí svoje sdělení T. Fait.

Zdroj: Medical Tribune