Nemocní se sarkomy profitují z cílené léčby
Nemocní s diagnózou některých sarkomů měkkých tkání měli ještě v nedávné době zoufalou prognózu. S rozvojem cílené léčby se však objevila naděje i pro ně. Komunikaci v této oblasti však poněkud znesnadňuje fakt, že tato skupina nádorů je nesmírně různorodá, zahrnuje desítky nozologických jednotek a často jsou dohromady řazeny klinicky zcela rozdílné novotvary jak ve smyslu biologického chování, tak ve smyslu očekávaného přežití. K tomuto shlukování dochází především proto, že se jedná o choroby vzácné až velmi vzácné. To však je jen jedna z překážek, o nichž se hovořilo na letošních Brněnských onkologických dnech v rámci satelitního sympozia firmy GlaxoSmithKline.
Nutnosti komplexní změny náhledu na sarkomy měkkých tkání se hned v úvodu věnoval prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., přednosta Onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc. „Přes heterogenitu této nozologické skupiny máme snahu tyto nádory sdružovat, a to i v klinických studiích. Zjednodušeně ale pak dochází ke stavu, který lze připodobnit k tomu dát do jedné studie pacienty s karcinomem ledviny, štítné žlázy, germinativním nádorem a třeba kolorektálním karcinomem – koncept medicíny založené na důkazech vyžaduje velké soubory v randomizované studii. Nové léčebné postupy tak sice hodnotíme na stovkách pacientů, ale s diagnózami mnoha typů s naprosto odlišným biologickým chováním, a někdy se divíme, jak různorodé výsledky dostáváme. Druhý přístup, který se pro sarkomy měkkých tkání jeví výhodnější, počítá se zařazením sice malého počtu, ale pečlivě vybraných pacientů. I dramatický efekt léčby v nerandomizované studii je důkazem první kategorie. Zde se můžeme omezit i jenom na kazuistiku jednoho případu, kdy zabral konkrétní lék. Takové výsledky sice nejsou postavené na velkém množství dat, jejich validita je ale vyšší než v prvním případě,“ vysvětlil prof. Melichar.
Některé sarkomy sice reagují na cytotoxickou léčbu dobře a jsou kurabilní i s metastázami, jiné jsou ale zcela chemorezistentní. A právě to přináší mimořádný význam cílené léčby. V této souvislosti prof. Melichar připomněl vývoj u gastrointestinálních stromálních tumorů (GIST), jejichž prognóza byla do nedávné doby velmi špatná. „Před třinácti lety byl ale použit v jedné kazuistice z Finska v této indikaci imatinib a ukázalo se, že má dobrý terapeutický efekt, protože GIST mají aktivační mutaci c‑kit. U pacientky došlo ke snížení denzity nádorových buněk a k normalizaci nálezu na PET. Medián přežití pacientů s touto diagnózou léčených imatinibem se tak posunul z 20 na 57 měsíců, a tento příklad se stal inspirací pro hledání nové cílené léčby pro sarkomy měkkých tkání,“ vysvětluje prof. Melichar.
Imatinib tak nebyl posledním lékem cílené terapie, který se nyní pro léčbu sarkomů používá. O další látce, pazopanibu, hovořila MUDr. Kateřina Kubáčková z FN Motol. Pazopanib je multikinázový inhibitor, k jehož schválení a registraci vedla klinická studie III. fáze. Působí mimo jiné přes inhibici vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), čímž tlumí angiogenezi. „Kromě léčby sarkomů se používá v cílené terapii karcinomu ledviny, kde si v rámci studie COMPARZ obhájil non‑inferiorní postavení vůči dosud referenčnímu léku sunitinibu se statisticky stejným udržením doby do progrese onemocnění, ale s menším výskytem nežádoucích účinků. Se sunitinibem srovnávala pazopanib také studie PISCES, která měla unikátní design. Ptala se totiž pacientů na jejich osobní preferenci, který z léků pozitivněji ovlivňuje jejich kvalitu života. Studie dopadla signifikantně ve prospěch pazopanibu,“ uvedla MUDr. Kubáčková.
Podle studie II. fáze uveřejněné v roce 2009 v Journals of Clinical Oncology, která sledovala pacienty s pokročilým sarkomem měkkých tkání, nedošlo k progresi onemocnění ve 12. týdnu léčebného režimu u 44 % pacientů s leiomyosarkomem, 49 % pacientů se synoviálním sarkomem a u 39 % pacientů s jinými subtypy sarkomů měkkých tkání. K poznatkům důležitým pro praxi došla také randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III PALETTE, která srovnávala pazopanib s placebem. Tato studie byla podle MUDr. Kubáčkové zajímavá rovněž ukázkovou spoluprací akademické obce s průmyslem, podílely se na ní European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) a společnost GSK. „Bylo randomizováno 369 pacientů v poměru 2 : 1 a jako primární cíl se hodnotila doba do progrese onemocnění a dále potom celkové přežití, kvalita života či bezpečnost léčby. Zařazeni byli pacienti již značně předléčení, přes polovinu z nich mělo za sebou 2 až 4 linie terapie, takže jakýkoli pozitivní efekt znamená velkou změnu oproti stávající situaci. Věkový medián byl 56 let, ale s velkým rozptylem hodnot od 18 až po 83 let, přes 40 % pacientů mělo leiomyosarkom a 70 % mělo vysoký grade onemocnění. Pacienti léčení pazopanibem měli dobu bez progrese onemocnění 4,6 měsíce, ti, kteří dostávali placebo, pak pouze 1,6 měsíce, jednalo se tedy o signifikantní a, s přihlédnutím k vysoké předléčenosti, opravdu dobrý výsledek. Celková doba přežití potom byla 12,5 měsíce pro pacienty v aktivním rameni oproti 10,7 měsíce při použití placeba,“ komentuje MUDr. Kubáčková.
Jedním z hlavních cílů moderní medicíny je udržení kvality života, což platí dvojnásobně u pacientů s fatální onkologickou diagnózou. „Proto je velmi důležité, že ji podle dotazníků EORTC pazopanib ve srovnání s placebem významně nesnižuje. Pazopanib je tak účinný léčivý přípravek v léčbě pacientů s metastatickými, antracykliny předléčenými sarkomy měkkých tkání, který vykazuje trojnásobné prodloužení doby do progrese onemocnění ve srovnání s placebem. Ohledně jeho použití v rámci cílené léčby sarkomů měkkých tkání se můžeme opřít o silná data, jako jediný má placebem kontrolovanou studii III. fáze, a to i ve druhé linii, kdy je dokázáno, že prodlužuje dobu bez progrese onemocnění. Jeho nežádoucí účinky jsou s adekvátním monitorováním a intervencí zvládnutelné,“ shrnuje MUDr. Kubáčková.
Dalším lékem, který byl zkoušen v indikaci sarkomů měkkých tkání, byl inhibitor mTOR ridaforolimus. Studie SUCCEED bohužel nedopadla úspěšně, rozdíl oproti placebu se pohyboval v řádu týdnů, a FDA tak pozastavila jeho schvalovací řízení.
Zdroj: Medical Tribune