Několik vět ke studii ODYSSEY Outcomes

SOUHRN

Inhibitory enzymu proprotein konvertáza subtilisin‑kexin 9 (PCSK9) představují skutečnou revoluci v léčbě hypercholesterolemie, v prevenci aterosklerózy i v prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Jedná se o první biologickou léčbu hypercholesterolemie. Jde ale také o první parenterálně (subkutánně) podávanou léčbu dyslipidemií. Již první studie prokázaly, že tyto látky, v klinické praxi nyní používané alirocumab a evolocumab, mají mohutný vliv na hodnoty cholesterolu, zejména pak na LDL cholesterol. Běžně dochází ke snížení LDL cholesterolu o 50–60 %, lhostejno, zda jde o monoterapii, nebo o léčbu „on top“ k maximálním dávkám současných hypolipidemik. Cílem léčby však není ovlivnění biochemických parametrů, ale ovlivnění výskytu kardiovaskulárních onemocnění. Již studie FOURIER a SPIRE prokázaly pozitivní účinky inhibitorů PCSK9. Poslední velkou studií do současnosti je studie ODYSSEY Outcomes s alirocumabem, která se zaměřila na nemocné po akutním koronárním syndromu. Primární cílový ukazatel byl ovlivněn statisticky významně, došlo k poklesu kombinovaného cílového ukazatele o 15 %. Mezi dalšími sledovanými ukazateli (uniformně pozitivně ovlivněnými) byla i celková mortalita. Pokles celkové mortality je u studie probíhající poměrně krátkou dobu až překvapivě pozitivním výsledkem. Léčba byla bezpečná a dobře tolerovaná. (Kap Kardiol 2018; 10:66–70)

KLÍČOVÁ SLOVA

alirocumab, ODYSSEY Outcomes, evolocumab, inhibitory PCSK9, hypercholesterolemie, akutní koronární syndrom

Biologická léčba hypercholesterolemie dostupná už i v ČR

Začneme tímto poněkud neobvyklým úvodem. Je samozřejmě hodně podstatné, zda o nějakém tématu hovoříme ryze teoreticky, nebo už s možností reálně využít novou léčbu, nové výsledky či důkazy v každodenní praxi. A dnes již opravdu můžeme u našich nemocných použít alirocumab (Praluent) nebo evolocumab (Repatha).

O biologické léčbě, „injekcích proti cholesterolu“, inhibitorech proprotein konvertázy subtilisin‑kexin 9 (PCSK9) se hovoří již několik let. Jedna injekce za 2–4 týdny v monoterapii, ale především přidaná k maximální hypolipidemické léčbě (statin + ezetimib) snižuje koncentraci LDL cholesterolu o 50–60 %. Velké studie prokázaly pozitivní ovlivnění výskytu kardiovaskulárních příhod a dokonce i mortality. Léčba je bezpečná.

Také v ČR bylo touto terapií v rámci klinických studií léčeno poměrně dost pacientů (několik tisíc). Ty však již byly uzavřeny a pro pacienty nebyla léčba dostupná. Od nynějška bude dostupná (v závislosti na vyjednávání jednotlivých center a pojišťoven) přibližně ve 20 centrech v ČR v řádu dní až týdnů. Seznam center zveřejníme na webu ČIS, nicméně v zásadě kopíruje seznam komplexních kardiovaskulárních center, zejména (eventuálně plus) s velkou lipidovou ambulancí.

Bohužel, léčba nebude z ekonomických důvodů dostupná úplně pro všechny nemocné, konkrétně pro ty, kteří nedosahují cílových hodnot. Na druhé straně je třeba uvést, že české preskripční omezení je jedno z nejměkčích na světě a je vstřícné k nemocným.   V žádném případě nelze toto preskripční omezení prolomit(!) a je zbytečné posílat k posouzení nemocné, kteří nesplní základní kritéria, která jsou:

• LDL cholesterol vyšší než 4,0 mmol/l u familiární hypercholesterolemie,

• LDL cholesterol vyšší než 3,0 mmol/l v sekundární prevenci KVO,

• POZOR! vždy po maximální hypolipidemické léčbě (40 mg rosuvastatinu nebo 80 mg atorvastatinu + ezetimib) nebo po maximální tolerované dávce.

Ohlédnutí do minulého roku

V Kapitolách z kardiologie pro praktické lékaře jsme se již problematice inhibitorů PCSK9 věnovali a dříve než zaměříme pozornost na studii ODYSSEY Outcomes s alirocumabem, přece jen v pár větách připomenu loňský komentář ke studii FOURIER s evolocumabem.

Psali jsme: „Studie FOURIER je skutečně „megastudií“, do které bylo zařazeno více než 27 500 nemocných s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním, kteří byli léčeni statiny a navzdory maximální tolerované hypolipidemické léčbě měli hodnoty LDL cholesterolu vyšší než 1,8 mmol/l, případně non‑HDL cholesterolu vyšší než 2,6 mmol/l… Pacienti měli současně další významný kardiovaskulární rizikový faktor. Užívali maximální statinovou (popř. s ezetimibem) hypolipidemickou léčbu v kombinaci s evelocumabem nebo s placebem.“

Jestliže se podíváme na výsledky studie FOURIER, můžeme konstatovat, že byly jednoznačně pozitivní. Primární sledovaný ukazatel se snížil o 15 %, sekundární (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) byl redukován o 20 %. Samozřejmě, že oba výsledky byly statisticky významné. Nepřekvapí, že došlo k výraznému poklesu LDL cholesterolu téměř o 60 %. Léčba byla dobře tolerována a byla prakticky bez nežádoucích účinků. Připomeňme, že „podstudií“ studie FOURIER byla studie EBBINGHAUS, která se zaměřila na vyšetřování neurokognitivních funkcí. Neprokázala žádné nežádoucí účinky léčby.

Studie FOURIER prokázala:

• účinnou redukci KV příhod inhibicí PCSK9 (!),

• platnost LDL principu – čím níže, tím lépe,

• pozitivní lipidové účinky léčby evolocumabu a jeho

bezpečnost a

dobrou toleranci

Celkově můžeme uzavřít, že studie FOURIER s evolocumabem „představuje obrovský milník a zásadní přelom v prevenci KVO, v preventivní kardiologii, v léčbě HLP a DLP. Podobně jako před více než dvaceti lety studie 4S“.

To vše má význam i pro srovnání s výsledky studie ODYSSEY Outcomes.

Základní popis studie

Studie ODYSSEY Outcomes byla prezentována na sjezdu American College of Cardiology v březnu tohoto roku v Orlandu. (Bohužel, s ohledem na dlouhé recenzní řízení nebyla až dosud v plném znění publikována.) Od doby prezentace byly zveřejněny i další výsledky, jako subanalýzy podskupin a další, kterým se budeme také částečně věnovat.

Jednalo se opět o „megastudii“, která zařadila téměř 19 000 nemocných (přesně 18 924, z nich pak 381 bylo z České republiky, která tak hrála mezi 57 účastnickými státy ne zcela bezvýznamnou úlohu). Zařazeni byli nemocní 1–12 měsíců po akutním koronárním syndromu, ve věku vyšším než 40 let, kteří užívali vysoce intenzivní statinovou terapii (20–40 mg rosuvastatinu nebo 40–80 mg atorvastatinu po dobu nejméně dvou týdnů) a jejichž lipidový profil byl následující:

• LDL cholesterol ≥ 1,8 mmol/l nebo

• non‑HDL cholesterol ≥ 2,6 mmol/l nebo

• apolipoprotein B ≥ 0,8 g/l

Je patrné, že zařazovací kritéria byla poměrně přísná, především z hlediska hodnot lipidů. Primární sledovaný ukazatel (MACE) se skládal z úmrtí na ICHS, nefatálních IM, ischemických CMP nebo nestabilní anginy pectoris vyžadující hospitalizaci. Byla samozřejmě sledována celá řada dalších parametrů. Předpokládaná délka sledování byla tři roky a déle.

Z výsledků studie

Prvním výsledkem, který je obvykle zmiňován u hypolipidemické léčby, alirocumab nevyjímaje, je vždy pokles LDL cholesterolu. Tento pokles je znázorněn na obr. 1   a dokumentuje trvalý pokles LDL cholesterolu o více než 50, resp. 60 %.

Největší očekávání jsou však vkládána do vyhodnocení ovlivnění výskytu kardiovaskulárních onemocnění. Primární sledovaný ukazatel byl významně ovlivněn statisticky (i klinicky). Procentuální pokles úmrtí na ICHS a výskyt nefatálních IM, ischemických CMP nebo nestabilní anginy pectoris vyžadující hospitalizaci byl 15 %, jak dokumentuje   obr. 2.

Je zajímavé (těžko říci, jaká náhoda to způsobila, protože o sofistikovaném vysvětlení hovořit nemůžeme), že poklesu o 15 % v primárním sledovaném ukazateli dosáhla před rokem i „konkurenční“ studie FOURIER s evolocumabem. Jakkoli jsou si obě molekuly blízké a jejich mechanismus účinku je stejný, opravdu téměř totožný výsledek bychom asi neočekávali. Další parametry už se potom u obou zmíněných studií liší.

Autoři studie ODYSSEY Outcomes z dalších hodnocených parametrů zdůrazňují především statisticky významný pokles celkové mortality. Patnáctiprocentní pokles celkové mortality dokumentuje   obr. 3.

Ve stručném komentáři je zbytečné se zabývat analýzou jednotlivých sledovaných parametrů, které byly vesměs ovlivněny jednosměrně, a to v pozitivním směru.

Zajímavá je analýza, která vychází ze vstupní hodnoty LDL cholesterolu. Ta prokazuje, že u pacientů, kteří měli nejvyšší hodnoty LDL cholesterolu, konkrétně nad 2,6 mmol/l, došlo k poklesu složeného primárního parametru o 24 %. Ještě výraznějšího výsledku bylo u této skupiny pacientů dosaženo v redukci celkové mortality, která se snížila o 29 %. Tyto výsledky jednoznačně potvrzují fakt, že z léčby nejvíce profitují ti, kteří mají nejvyšší hodnoty LDL cholesterolu a také obecně nejvyšší kardiovaskulární riziko. Tomu se budeme věnovat v následujících řádcích.

V absolutních číslech je léčba nejpřínosnější pro nemocné v nejvyšším KV riziku

Na sjezdu Evropské kardiologické společnosti v Mnichově byly před několika týdny prezentovány výsledky dvou zajímavých analýz, vycházejících ze studie ODYSSEY Outcomes. První z nich byla nazvána „Lipoprotein(a) a kardiovaskulární výstupy“. První závěr, který demonstruje fakt, že Lp(a) je nezávislým (myšleno nezávislým na LDL cholesterolu) prediktorem primárního sledovaného ukazatele a také infarktu myokardu, je znázorněn na   obr. 4.

Obr. 5   pak dokumentuje fakt, že u nemocných s vyšší hodnotou Lp(a) je účinek terapie alirocumabem výraznější při redukci výskytu IM i MACE. Pozitivní účinek léčby je navíc nezávislý na ovlivnění LDL cholesterolu.

Dnes už asi nikdo nepochybuje o tom, že diabetes mellitus představuje extrémní riziko pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění (někdy s nadsázkou říkáme, že diabetes je kardiovaskulární onemocnění se zvýšenou glykemií). Rozbor dat a jejich srovnání u diabetiků a nediabetiků ve studii ODYSSEY Outcomes tuto skutečnost jen potvrzuje. Důsledkem potom je velmi pozitivní působení alirocumabu na kardiovaskulární příhody u podskupiny diabetiků. Ano, pozorovaný pokles u diabetiků a nediabetiků je procentuálně stejný. Pokles v absolutních číslech je však u diabetiků (samozřejmě s ohledem na jejich vysoké riziko) opravdu dramaticky vyšší než u nediabetiků (obr. 6). Dokumentováno je snížení o 28 příhod u nediabetiků proti zabránění 72 příhodám u nemocných s DM v obdobně velkých skupinách. Možná je to opět jen potvrzení známého faktu, že pacienti v nejvyšším riziku profitují z léčby rizikových faktorů nejvíce. A samozřejmě všichni dokážeme posoudit riziko diabetika po akutním koronárním syndromu.

Závěr

Studie ODYSSEY Outcomes je v zásadě již třetí (někdy se zapomíná na studii SPIRE s bococizumabem, která rovněž prokázala pokles kardiovaskulárních příhod) velkou intervenční kontrolovanou randomizovanou studií, která prokázala pozitivní účinky inhibitoru PCSK9 nejen na hodnoty LDL cholesterolu a další parametry lipidového metabolismu, ale i na redukci kardiovaskulárních příhod. V této studii navíc došlo k poklesu celkové mortality. Komentovaná studie přinesla data o nemocných brzy po akutním koronárním syndromu a rovněž se zabývala analýzou dat u nemocných s diabetes mellitus a u nemocných s různými koncentracemi Lp(a).

Jestliže shrneme výsledky studie ODYSSEY Outcomes do bodů, můžeme konstatovat, že léčba alirocumabem:

• účinně a významně snižuje LDL cholesterol,

• účinně a významně snižuje Lp(a),

• především ale významně snižuje výskyt kardiovaskulárních příhod, shrnutých do primárního sledovaného ukazatele,

• přináší jako „vedlejší“ výsledek redukci celkové mortality,

• je bezpečná. Výsledek pak potvrzuje:

• princip čím níže, tím lépe,

• pravidlo, že pacienti v nejvyšším riziku profitují z léčby nejvíce:

prokázáno pro nemocné s vyšším Lp(a),
prokázáno pro nemocné s DM.

Práce byla podpořena granty: AZV 15‑28876A, AZV 15‑28277A, IAS – Pfizer IGLC Grant.

LITERATURA

1. Robinson J, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372:1489–1499.

2. Kereiakes D, Robinson J, Cannon C, et al. Efficacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab among high cardiovascular risk patients on maximally tolerated statin therapy: the ODYSSEY COMBO I study. Am Heart J 2015;169:906–915.

3. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;376:1713–1722.

4. Giugliano RP, Mach F, Zavitz K, et al. Evaluation of cognitive function in a randomized trial of evolocumab. N Engl J Med 2017;377:633–643.

5. Kastelein J, Robinson J, Farnier M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia not adequately controlled with current lipid‑lowering therapy: design and rationale of the ODYSSEY FH studies. Cardiovasc Drugs Ther 2014;28:281–289.

6. Kastelein J, Ginsberg H, Langslet G, et al. ODYSSEY FH I and FH II: 78 week results with alirocumab treatment in 735 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2015;36:2996–3003.

7. Ginsberg HN, Rader DJ, Raal FJ, et al. ODYSSEY HIGH FH: efficacy and safety of alirocumab in patients with severe heterozygous familial hypercholesterolemia. Presentation at American Heart Association Scientific Sessions 2014; Chicago, Illinois. November 16–19 2014. [on‑line] https:// my.americanheart.org/idc/groups/ahamah‑public/@wcm/@sop/@scon/documents/ downloadable/ucm_469616.pdf

8. Schwartz GG, Bessac L, Berdan LG, et al. Effect of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on long‑term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes: rationale and design of the ODYSSEY outcomes trial. Am Heart J 2014;168:682–689.

9. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin‑treated patients: the GLAGOV randomized clinical trial. JAMA 2016;316:2373–2384.

10. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2016;37:2999–3058.

11. Sahebkar A, Watts GF. New LDL‑cholesterol lowering therapies: pharmacology, clinical trials, and relevance to acute coronary syndromes. Clin Ther 2013,35:1082–1098.

12. Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta‑analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.

13. Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S, et al. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta‑analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol 2014;64:485–494.

14. Giugliano RP, Wiviott SD, Blazing MA, et al. Long‑term safety and efficacy of achieving very low levels of low‑density lipoprotein cholesterol: a prespecified analysis of the IMPROVE‑IT trial. JAMA Cardiol 2017;2:547–555.

15. Pedersen TR, Kjekshus J, Berg K, et al. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383–1389.

16. Lipinski MJ, Benedetto U, Escarcega RO, et al. The impact of proprotein convertase subtilisin‑kexin type 9 serine protease inhibitors on lipid levels and outcomes in patients with primary hypercholesterolaemia: a network meta‑analysis. Eur Heart J 2016;37:536–545.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Richard Češka, CSc.; Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e‑mail: rcesk@1lf.cuni.cz

Zdroj: MT