Nejnovější poznatky v léčbě osteoporózy

Nedávno publikovaný článek (MT 9/2012) přinesl stručnou zprávu ze symposia Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu s názvem Struktura kosti, léčba osteoporózy a hojení zlomenin. Obsahem symposia, které proběhlo v krásném prostředí Břevnovského kláštera v Praze, byly především poznatky o prokázaných i potenciálních možnostech stroncium ranelátu v léčbě postmenopauzální osteoporózy a dalších onemocnění. Léčba osteoporózy u žen po menopauze ke snížení rizika vertebrálních a kyčelních fraktur je v této chvíli jedinou indikací, ale řada probíhajících studií se stroncium ranelátem vzbuzuje mnohá očekávání.

Lékaři čelí téměř každý den velkému přísunu nových odborných informací. Součástí umění lékaře je schopnost orientovat se v těchto datech a vytvořit si komplexní pohled na danou problematiku, vycházející z kombinace výsledků klinických studií, informací v odborných publikacích, doporučení ve standardech, údajů prezentovaných farmaceutickými společnostmi a vlastních zkušeností. Předsedající symposia prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., předseda Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu, vyzdvihl význam medicíny založené na důkazech (evidence based medicine – EBM), která poskytuje podložené údaje platné obecně pro celou populaci. Uvážlivé použití odborných informací z různých zdrojů k vytvoření individuálního terapeutického přístupu ke každému pacientovi je další součástí umění léčit. Prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., z FN a LF UP v Olomouci přiblížil účastníkům symposia výsledky nejnovějších studií se stroncium ranelátem v léčbě postmenopauzální osteoporózy ve světle EBM.

Antiosteoporotická léčba chce čas

Terapie postmenopauzální osteoporózy je dlouhodobý úkol. Kromě doporučené fyzické aktivity a suplementace kalcia a vitaminu D máme k dispozici několik tříd antiosteoporotických léků. U léčených pacientek nás zajímá především snížení rizika zlomenin a z něho vyplývající snížení morbidity a mortality. V této souvislosti vyvstává otázka, jak dlouho je terapie osteoporózy přínosná. Registrační studie antiosteoporotických léků, které prokázaly jejich účinnost z hlediska zvýšení BMD (bone mineral density, kostní minerální denzita) a snížení rizika zlomenin, měly délku trvání 2 až 5 let. Většina z nich byla prodloužena na celkovou délku trvání 5 let a v některých ojedinělých případech až 10 let. Dokončené extenze těchto studií ukázaly, že incidence zlomenin zůstává při prodloužení léčby nízká. Nedávno byla publikována metaanalýza vlivu terapie osteoporózy na mortalitu. Zahrnuto bylo 8 randomizovaných, dvojitě zaslepených studií s léky s prokázanou účinností postmenopauzální osteoporózy (alendronát, risedronát, zolendronát, teriparatid, stroncium ranelát, klodronát a denosumab), s délkou trvání > 1 rok, počtem úmrtí > 10 a průměrným věkem pacientů při vstupu do studie > 50 let. Výsledky ukázaly, že terapie osteoporózy snižuje mortalitu o 11 % (p = 0,036), což je z hlediska praktické medicíny hodně významný pokles a signál, že je třeba osteoporóze věnovat výrazně větší pozornost než dosud.

Stroncium ranelát, dlouhodobá léčba osteoporózy a účinnost proti osteoporotickým zlomeninám

Jedním z antiosteoporotických léků s nejdelší prokázanou účinností na snížení rizika zlomenin je stroncium ranelát. Základní studie SOTI a TROPOS, zahrnující celkem 6 551 pacientů s původní délkou trvání 5 let, byly prodlouženy na 10 let. Podle již dříve publikovaných výsledků bylo po 1 roce léčby ve skupině se stroncium ranelátem prokázáno snížení výskytu vertebrálních zlomenin v porovnání s placebem o 49 % (p < 0,01), po 3 letech byl kromě poklesu incidence vertebrálních zlomenin o 41 % (p < 0,001) zjištěn i pokles incidence všech nevertebrálních zlomenin o 16 % (p < 0,04), hlavních nevertebrálních zlomenin o 19 % (p = 0,031) a pokles incidence zlomeniny krčku femuru o 34 % (p = 0,046). Po uplynutí plánované délky studií, tzn. po 5 letech, byl potvrzen obdobný pokles incidence všech sledovaných zlomenin včetně zlomenin krčku femuru. Po 5 letech byly obě studie prodlouženy o další 5leté období, v němž byli všichni pacienti léčeni stroncium ranelátem. Výsledky 10letého sledování byly publikovány zcela nedávno a týkaly se 233 pacientů, kteří po celou dobu užívali stroncium ranelát. Kumulativní incidence vertebrálních i nevertebrálních zlomenin u pacientů léčených stroncium ranelátem, která, jak již bylo uvedeno, v prvních 5 letech studie byla významně nižší než ve skupině s placebem, zůstala i v dalších 5 letech prodloužení studie téměř stejná, a to i při stárnutí sledované populace, kdy riziko zlomenin naopak přirozeně roste. To znamená, že účinnost stroncium ranelátu na snížení rizika zlomenin s délkou léčby neklesá a je konzistentní jak po 1. roce léčby, tak i po 3‑, 5- a 10letém sledování. U pacientů, kteří byli převedeni na stroncium ranelát z placeba, došlo po 5 letech extenze studie k poklesu kumulativní incidence vertebrálních zlomenin o 35 % (p < 0,05) a u nevertebrálních zlomenin o 38 % (p < 0,05). Navíc se ukázalo, že účinek stroncium ranelátu není závislý na přítomnosti rizikových faktorů a dalších parametrů, jako je věk, vstupní hodnota BMD, přítomnost frailty syndromu nebo riziko zlomenin dle FRAX (model vytvořený WHO pro hodnocení rizika zlomenin u nemocných osteoporózou).

Compliance s antiosteoporotickou léčbou

Příznivý dlouhodobý účinek antiosteoporotických léků se může uplatnit pouze tehdy, pokud pacientky léčbu dlouhodobě dodržují. Proto jsou velmi důležité údaje o compliance pacientů při užívání této terapie. Zcela nejnovější prezentovanou prací se stroncium ranelátem v léčbě osteoporózy je observační kohortová studie, která sledovala léčbu stroncium ranelátem u 12 702 pacientek v podmínkách běžné praxe v 7 státech Evropské unie. Celkem 8 406 nemocných bylo sledováno minimálně po dobu 32 měsíců. Graf 1 ukazuje podíl pacientek, které dodržovaly léčbu stroncium ranelátem po různě dlouhém časovém období od zahájení léčby. Velmi příznivým zjištěním je, že po 1 roce léčby užívalo stroncium ranelát 80 % pacientek a po 32 měsících léčby užívalo stroncium ranelát stále 64 % pacientek. Vysoká compliance s léčbou stroncium ranelátem je o to podstatnější, že u antiosteoporotické léčby se tradičně potýkáme s její nedostatečnou mírou.

Kostní minerální denzita při léčbě stroncium ranelátem

Odolnost kosti proti zlomenině je dána kostní silou, resp. pevností. Parametry určující pevnost kosti zahrnují kvalitu kostní tkáně (mineralizaci, obsah kolagenu), ale i mikroarchitekturu kosti (rozměry, podíl kompaktní a spongiózní kosti, geometrii). Hlavním sledovaným parametrem kvality kostí je z důvodu měřitelnosti, resp. ekonomické dostupnosti, a nastavených administrativních podmínek pro diagnózu a léčbu osteoporózy kostní minerální denzita (BMD). Již v dřívějších studiích se stroncium ranelátem byl prokázán jeho účinek na nárůst BMD v závislosti na dávce v průběhu 2 let, setrvalý nárůst BMD byl zjištěn i po dlouhodobé léčbě. V současné době přibývá pacientek delší dobu léčených bisfosfonáty, u nichž je podle doporučení Evropské lékové agentury i americké FDA nutnost pokračování v léčbě pravidelně opakovaně hodnotit s ohledem na prospěch a možná rizika, a to zvláště po 5 letech léčby a později. Proto jsou zajímavé nedávno publikované výsledky 2letého sledování BMD u 120 žen, u nichž bylo podávání bisfosfonátů nahrazeno léčbou stroncium ranelátem, v porovnání se ženami, jež před léčbou stroncium ranelátem bisfosfonáty neužívaly. Ve skupině bez předchozí léčby bisfosfonáty došlo při terapii stroncium ranelátem k významnému zvýšení BMD páteře, krčku femuru a paty po 6, 12 i 24 měsících. Ve skupině s předchozí léčbou bisfosfonáty také došlo ke zvýšení BMD, ačkoli předchozí antiresorpční léčba vedla k podstatnému utlumení kostního obratu. Obnovení kostního obratu a jeho vyvážení ve prospěch novotvorby kosti díky duálnímu účinku stroncium ranelátu vyžaduje určitý čas, proto po 6 měsících léčby nebyl nárůst BMD páteře zjevný, ovšem po 12 a po 24 měsících léčby stroncium ranelátem bylo zjištěno její významné zvýšení. BMD krčku femuru byla po 2 letech léčby stroncium ranelátem rovněž významně zvýšena.

Příznivý vliv stroncium ranelátu na mikroarchitekturu kosti

Kostní mikroarchitektura je hlavní determinantou pevnosti kostí a její narušení vede ke zvýšení rizika zlomenin, což je případ pacientů trpících osteoporózou. O působení stroncium ranelátu na mikroarchitekturu kostí máme k dispozici mnohé údaje. Účinky na zvýšení tloušťky kompaktní kosti, zvýšení počtu trabekul, jejich tloušťky a snížení jejich separace již byly publikovány dříve. V letošním roce však byla publikována studie, která přinesla nové údaje o změnách mikroarchitektury kosti po 2 letech léčby stroncium ranelátem a alendronátem u 83 žen s postmenopauzální osteoporózou s využitím kvantitativní výpočetní tomografie s vysokým rozlišením (HR‑pQCT). Po vyhodnocení výsledků bylo zjištěno zvýšení tloušťky kortikalis a objemu trámčiny, které bylo statisticky významné ve skupině se stroncium ranelátem od 3. měsíce léčby, stoupalo po 6 a 12 měsících a přetrvávalo po 24 měsících (+ 6,3 %, p < 0,005, resp. +2,5 %, p = 0,04). Tato příznivá změna v mikroarchitektuře kosti byla statisticky významně větší než u alendronátu, který neprokázal statisticky významnou změnu těchto parametrů ani po 2 letech léčby (graf 2). Ve stejné studii byly hodnoceny i markery kostního obratu. U pacientek léčených alendronátem podle očekávání významně klesly ukazatele kostní novotvorby (kostní alkalická fosfatáza, bALP) i kostní resorpce (sérové C‑telopeptidy, sCTX). Ve skupině se stroncium ranelátem se také v souladu s očekáváním po 2 letech bALP zvýšila o 21 % a sCTX klesly o 31 procent. Při každém měření obou markerů byly rozdíly mezi skupinami statisticky významné (graf 3). Tyto výsledky jsou odrazem odlišného mechanismu účinku obou léků, kdy stroncium ranelát s duálním působením zvyšuje novotvorbu kostí a snižuje kostní resorpci, zatímco alendronát jako antiresorpční lék snižuje kostní resorpci i novotvorbu. Tato studie hodnotila také vliv obou léků na pevnost kostí. Ukázalo se, že stroncium ranelát na rozdíl od alendronátu zvyšuje tzv. failure load, tzn. zátěž kosti nutnou ke vzniku zlomeniny, a zvyšuje tedy odolnost kosti vůči zátěži.

Nejrozsáhlejší bioptická studie s antiosteoporotickým lékem

V loňském roce byla publikována práce, která přinesla výsledky dosud největší bioptické studie s antiosteoporotickým lékem u žen s postmenopauzální osteoporózou. Do této mezinárodní, dvojitě zaslepené, randomizované studie byly zařazeny ženy ve věku od 50 let, nejméně 3 roky po menopauze. Pacientky užívaly po dobu 1 roku kalcium (1 000 mg/den) a vitamin D (800 IU/den), v první skupině byl navíc podáván stroncium ranelát (2 g/den), ve druhé skupině alendronát (70 mg/týden). Před zahájením léčby a po 6 nebo po 12 měsících léčby bylo provedeno celkem 268 párových biopsií. Primárním sledovaným parametrem byla velikost aktivní osteoformační plochy (vyjádřená jako % celkové plochy kosti). Zobrazení této plochy bylo provedeno pomocí dvojitého značení tetracyklinem. Dalším přímo měřeným sledovaným parametrem byla osteoformační aktivita buněk (daná střední vzdáleností mezi 2 liniemi značení tetracyklinem). Z těchto hodnot byl vypočítán další sledovaný parametr – míra kostní novotvorby (podíl osteoformační aktivity buněk a aktivní osteoformační plochy). Jak lze předpokládat podle mechanismu účinku obou léků, výsledky ukázaly významné zvýšení všech 3 parametrů po 6 i po 12 měsících léčby stroncium ranelátem, jež byly statisticky významně větší než ve skupině s alendronátem. Tento výsledek je důkazem působení stroncium ranelátu na zvýšení novotvorby kostí, které je součástí jeho duálního mechanismu účinku.

Závěr

Tímto jsme ve zkratce představili pouze nejnovější studie se stroncium ranelátem u postmenopauzální osteoporózy prezentované během symposia Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu s názvem Struktura kosti, léčba osteoporózy a hojení zlomenin. Další přednášející prezentovali na symposiu experimentální výsledky, publikované kasuistiky a probíhající studie, v nichž je hodnocena potenciální účinnost stroncium ranelátu u osteoporózy u mužů, při hojení zlomenin, vhojování implantátů a u osteoartrózy. Je zřejmé, že dnešní nejnovější poznatky nahradí již brzy „nové“ nejnovější poznatky, což je příslibem rozšiřujícího se poznání v medicíně, nových možností využití stroncium ranelátu a výzvou pro lékaře ke sledování a implementaci nových informací do vlastního přístupu k léčbě konkrétních pacientů.

Medical Tribune     MUDr. Zuzana Zafarová

Zdroj: Medical Tribune