Nefroprotektivní účinky gliflozinů: novinky a perspektivy

SOUHRN

Diabetické onemocnění ledvin (DKD, diabetic kidney disease) je u diabetiků 1. i 2. typu častou komplikací, jež může u řady nemocných vést až k terminálním stadiím renálního selhání. Přítomnost DKD zároveň významně zvyšuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality a také riziko vzniku hypoglykemie. Inhibitory sodíko‑glukózového transportéru typu 2 (inhibitory SGLT‑2, glifloziny) jsou relativně novou skupinu antidiabetik, u kterých prospektivní studie prokázaly významné snížení kardiovaskulárních komplikací a také výrazné nefroprotektivní účinky. V tomto článku shrnujeme klinické účinky gliflozinů se zaměřením na jejich nefroprotektivní efekty, možné mechanismy tohoto působení a další perspektivy jejich využití při léčbě nejen diabetického onemocnění ledvin.

Klíčová slova: inhibitory SGLT2 · mechanismus účinku · kardiovaskulární komplikace · nefroprotektivní účinky · diabetes mellitus

SUMMARY

Diabetic kidney disease (DKD) is a common complication in type 1 and type 2 diabetics that can lead to terminal stages of renal failure in many patients. At the same time, the presence of DKD significantly increases the risk of cardiovascular morbidity and mortality, as well as the risk of hypoglycemia. Inhibitors of the sodium‑glucose transporter type 2 (SGLT‑2 inhibitors, gliflozins) are a relatively new class of antidiabetics for which prospective studies have shown a significant reduction in cardiovascular complications as well as significant nephroprotective effects. In this article, we summarize the clinical effects of gliflozins with a focus on their nephroprotective effects, possible mechanisms of this action and other perspectives of their use in the treatment of not only diabetic kidney disease.

Key words: SGLT2 inhibitors · mechanism of action · cardiovascular complications · nephroprotective effects · diabetes mellitus

ÚVOD

Diabetické onemocnění ledvin (DKD, diabetic kidney disease) je častou komplikací především u dlouhodobě neuspokojivě kompenzovaných diabetiků 1. i 2. typu.¹ Hlavní klinické projevy manifestního stadia diabetického onemocnění ledvin obvykle zahrnují proteinurii, přítomnost arteriální hypertenze a progredující poruchu renální funkce.²

Prevalence diabetického onemocnění ledvin v celé populaci se od roku 1988 do roku 2008 zvýšila z 2,2 % na 3,3 % a nadále stoupá. Předpokládá se, že diabetické onemocnění ledvin je zodpovědné za 24 % případů všech chronických onemocnění ledvin a přibližně dvě třetiny až polovinu pacientů s terminálním stadiem selhání ledvin léčeným hemodialýzou představují diabetici a přítomnost diabetu se spolupodílí na vzniku renálního selhání.³

K etiopatogenezi DKD zásadním způsobem přispívá dlouhodobě nedostatečně kompenzovaný diabetes, přičemž chronická hyperglykemie vede ke zvýšené produkci reaktivních forem kyslíku (zvýšený oxidační stres), k aktivaci proteinkinázy C, ke zvýšené tvorbě produktů pozdní glykace a k sekreci profibrotických cytokinů. Kromě vlastní hyperglykemie může k poškození ledvin přispívat i kolísání glykemie (střídání vysokých a nízkých hodnot – tzv. glykemická variabilita), ale také přítomnost inzulinové rezistence, neuspokojivě kompenzovaná arteriální hypertenze a dyslipidemie. Významným negativním faktorem je také současný výskyt obezity zejména druhého a třetího stupně. 

Přítomnost diabetického onemocnění ledvin nejen zhoršuje celkovou, a především kardiovaskulární prognózu diabetiků, ale zvyšuje také riziko vzniku hypoglykemií a výskyt dalších diabetických mikrovaskulárních komplikací, zejména diabetické retinopatie.⁴ Zcela zásadní je také významné omezení možností farmakoterapie nemocných s pokročilejšími stadii DKD v důsledku poruchy vylučování či metabolizace antidiabetik ledvinami.⁵ V tomto článku shrnujeme klinické účinky gliflozinů se zaměřením na jejich nefroprotektivní efekty, možné mechanismy působení a další perspektivy využití gliflozinů při léčbě nejen diabetického onemocnění ledvin.

KLINICKÉ STUDIE S GLIFLOZINY

Vliv gliflozinů na renální parametry v rámci randomizovaných kardiovaskulárních studií

Již výsledky první velké kardiovaskulární studie s empagliflozinem EMPA‑REG Outcome naznačily velký potenciál gliflozinů ve smyslu kardioprotektivních a nefroprotektivních účinků u diabetiků 2. typu. Tato studie prokázala u diabetiků 2. typu s neuspokojivou kompenzací a anamnézou kardiovaskulárních komplikací významné snížení výskytu kombinovaného kardiovaskulárního cíle (smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkové příhody), pokles celkové i kardiovaskulární mortality a počtu hospitalizací pro srdeční selhání.⁶ V následné publikaci zaměřené na výskyt renálních komplikací snížilo podávání empagliflozinu výskyt nové nebo zhoršení stávající nefropatie o 39 %, zdvojení sérových koncentrací kreatininu o 44 % a potřebu náhrady funkce ledvin o 55 %.⁷

Studie DECLARE‑TIMI sledovala vliv podávání dapagliflozinu vs. placeba na kardiovaskulární komplikace u diabetiků 2. typu.⁸ V rámci studie došlo k signifikantnímu snížení výskytu jednoho ze dvou primárních cílů studie – kombinace smrti z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání – o 27 %. Podávání dapagliflozinu vedlo oproti placebu ke snížení výskytu kombinovaného renálního cíle – 40% pokles odhadované glomerulární filtrace (eGFR) < 60 ml/min, renální selhání nebo smrt z renálních příčin – o 24 %.⁹ Rovněž v další rozsáhlé kardiovaskulární studii CANVAS s inhibitorem SGLT2 kanagliflozinem došlo ke statisticky významnému snížení výskytu kombinovaného kardiovaskulárního cíle (smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkové příhody), a to dokonce přesně o stejných 14 % jako ve výše popsané studii EMPA‑REG.¹⁰ Podobně byl snížen i počet hospitalizací pro srdeční selhání a progrese diabetického onemocnění ledvin, nedošlo však k poklesu celkové mortality. Zároveň bylo v této studii zvýšeno riziko distálních amputací dolních končetin u pacientů léčených kanagliflozinem.

V kontextu pozitivních kardiovaskulárních i renálních výsledků empagliflozinu, dapagliflozinu a kanagliflozinu byl poněkud překvapivým nález „pouze“ neutrálního efektu dalšího inhibitoru SGLT2 ertugliflozinu na kardiovaskulární i renální složený cíl ve studii VERTIS, kde bylo po dobu 3,5 roku sledováno 8 246 pacientů s podáváním ertugliflozinu nebo placeba.¹¹

Vliv gliflozinů na renální parametry u pacientů s onemocněním ledvin

Studie CREDENCE, která zahrnula populaci 4 401 diabetiků 2. typu s albuminurií a sníženou hodnotou glomerulární filtrace, prokázala jednoznačný přínos kanagliflozinu u této skupiny pacientů. Studie CREDENCE byla ukončena předčasně v době, kdy medián sledování byl 2,62 roku, pro jednoznačný pozitivní efekt kanagliflozinu ve srovnání s placebem. Výskyt primárního cíle – kombinace terminálního stadia selhání ledvin, zdvojení sérové koncentrace kreatininu nebo setrvalý pokles glomerulární filtrace pod 15 ml/min či smrt z renálních nebo kardiálních příčin – byl při podávání kanagliflozinu snížen o 30 % (graf 1A–F). Významně poklesl také výskyt kombinace rizika smrti z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody a rovněž se snížil – o 39 % – počet hospitalizací pro srdeční selhání. Oproti studii CANVAS nebylo ve studii CREDENCE zaznamenáno zvýšené riziko periferních amputací na dolních končetinách.

Pozitivní výsledky studie CREDENCE byly jednoznačně potvrzeny, a dokonce ještě rozšířeny ve studii DAPA‑CKD, kde byl nefroprotektivní účinek dapagliflozinu prokázán nejen u diabetiků, ale dokonce i u pacientů s onemocněním ledvin bez diabetu.¹² Do studie DAPA‑CKD bylo zařazeno celkem 4 304 pacientů (67 % diabetiků a 33 % nediabetiků) s glomerulární filtrací 25–75 ml/min a s pozitivní albuminurií. Studie byla pro jednoznačný pozitivní efekt dapagliflozinu ukončena předčasně v době, kdy medián sledování byl 2,4 roku.

Primární cíl zahrnující setrvalý pokles glomerulární filtrace o nejméně 50 %, výskyt terminálního selhání ledvin nebo smrti z kardiovaskulárních nebo renálních příčin byl při podávání dapagliflozinu snížen o 46 % a riziko hospitalizace pro srdeční selhání bylo nižší o 29 % (graf 2A–D).

O 31 % poklesla také celková mortalita. Mimořádně důležitým nálezem byl fakt, že účinky dapagliflozinu byly shodné pro pacienty s diabetem i bez diabetu.

MECHANISMY NEFROPROTEKTIVNÍCH ÚČINKŮ INHIBITORŮ SGLT2

Exprese SGLT2 v ledvinách a její ovlivnění přítomností diabetu

V normálně fungujících ledvinách dochází denně k reabsorpci až 180 g glukózy z primární moči za 24 hodin, což představuje dvě třetiny její denní potřeby u zdravého člověka.¹³ Při normoglykemii je reabsorbována téměř veškerá glukóza z primární moči. Hlavní část reabsorpce (cca 97 %) probíhá v proximálních segmentech S1/S2 za pomoci vysokokapacitních transportérů SGLT2.¹⁴ Zbylá glukóza je pak zpětně vstřebána v segmentu S3 pomocí nízkokapacitních transportérů SGLT1. Těmto charakteristikám odpovídají i klinické projevy mutací genu pro SGLT1 se ztrátou funkce, které vedou jen k minimální glykosurii. Mutace SGLT2 se ztrátou funkce, nazývané také familiární renální glykosurie, mají naopak poměrně výrazné renální důsledky. Jsou totiž charakterizovány renální exkrecí 60–120 g glukózy denně.¹³ Tyto hodnoty mimochodem prakticky odpovídají zvýšení exkrece vyvolanému podáváním inhibitorů SGLT2 u pacientů s dekompenzovaným diabetem. Hyperglykemie vede ke zvýšení reabsorpční kapacity ledvin pro glukózu s cílem lepší konzervace energie při hyperglykemii. Právě zvýšení exprese SGLT2 v ledvinách, které bylo popsáno jak v experimentálních modelech diabetu, tak u pacientů s diabetem 1. i 2. typu,¹⁵ je hlavním adaptačním mechanismem cíleným na uchování energie při hyperglykemii.

Působení inhibitorů SGLT2 v ledvinách: možné mechanismy nefroprotektivity

Při diabetickém onemocnění ledvin spojeném s hyperglykemií typicky dochází ke zvýšení reabsorpce glukózy v kombinaci se zvýšením zpětného vstřebávání sodíku, chloridů a vody. Následně se kompenzatorně snižuje koncentrace sodíku, chloridů a draslíku v macula densa. Výsledkem je zvýšení filtračního tlaku a postupný vznik glomerulární hyperfiltrace,¹⁶ která je v kombinaci s dalšími rizikovými faktory (obezita, hyperglykemie, arteriální hypertenze, dyslipidemie a další) příčinou dlouhodobého snižování renální funkce s poškozením struktury glomerulárních kapilár a rozvojem albuminurie u neuspokojivě kompenzovaných diabetiků. Podobné změny podmíněné zpočátku primárně pouze hyperglykemií jsou podkladem vzniku renálního poškození také u diabetiků 1. typu.

Inhibitory SGLT2 snižují nadměrnou tubulární reabsorpci a glomerulární hyperfiltraci, čímž přímo zasahují dva základní mechanismy, které jsou podkladem poškození ledvin při diabetu. Mimořádně zajímavým nálezem je fakt, že tento efekt je nezávislý na poklesu glykemie,¹⁷ což může do značné míry vysvětlit nefroprotektivitu inhibitorů SGLT2 u nediabetiků popsanou v nedávno publikované studii DAPA‑CKD.

Vliv inhibitorů SGLT2 na glomerulární filtraci je typicky bifázický. Nejprve dochází k jejímu iniciálnímu poklesu, ovšem dlouhodobě vede podávání inhibitorů SGLT2 k významnému zpomalení snižování glomerulární filtrace.

Přesné mechanismy nefroprotektivity inhibitorů SGLT2 jsou intenzivně zkoumány a diskutovány. Snížení glomerulární hyperfiltrace zmenšuje negativní tlakové působení na glomerulární kapiláry a snižuje hyperfiltraci faktorů, které na tubuly mohou působit toxicky (albumin, produkty pokročilé glykace apod.). Při lokálním zvýšení hodnot těchto faktorů při diabetu dochází k prohloubení hypoxie, poruše autofagie, zvýšení oxidačního stresu, zánětu a fibrózy ledvin a podání inhibitorů SGLT2 jejich hyperfiltraci tlumí.¹⁶ Experimentální studie naznačují, že snížení hyperfiltrace jednotlivého nefronu snižuje spotřebu kyslíku i v okolních nefronech a vede tak k dlouhodobému zpomalení poklesu renální funkce. Dalším možným mechanismem je zvrat metabolického posunu od mitochondriální oxidace ke glykolýze, který je typicky u diabetického onemocnění ledvin přítomen. Studie u pacientů léčených dapagliflozinem popsaly zvýšení exkrece močových metabolitů spojených s mitochondriálním metabolismem, což naznačuje zmírnění mitochondriální dysfunkce v ledvinách. Dalšími možnými mechanismy jsou úprava autofagie v ledvinách spolu se snížením apoptózy a renální fibrózy, snížení renální aktivity sympatického nervového systému a systému renin‑angiotenzin‑aldosteron a také snížení ischemického poškození ledvin vyvolané mimo jiné vzestupem hodnoty hematokritu.

Komplexní mechanismus nefroprotekce při podávání inhibitorů SGLT2 tedy zahrnuje snížení glomerulární filtrace, hyperfiltrace albuminu a dalších látek s toxickým působením na nefrony, zvýšení koncentrací ketonů, které mohou být využívány jako efektivní zdroj energie, a snížení negativního metabolického působení hyperglykemie, glukózové toxicity spolu s úpravou arteriální hypertenze a snížením aktivace sympatického nervového systému a systému renin‑angiotenzin‑aldosteron.^18,19

ZÁVĚR A DALŠÍ PERSPEKTIVY

Glifloziny představují moderní antidiabetika, která kromě dobré účinnosti na zlepšení kompenzace diabetu významně snižují i tělesnou hmotnost a krevní tlak, a to bez zvýšení rizika vzniku hypoglykemie. V kardiovaskulárních studiích bylo navíc při jejich podávání popsáno snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací (empagliflozin, kanagliflozin) a počtu hospitalizací pro srdeční selhání (empagliflozin, kanagliflozin, dapagliflozin a ertugliflozin). S výjimkou ertugliflozinu byl u všech výše popsaných gliflozinů prokázán také významný vliv na snížení progrese diabetického onemocnění ledvin a v případě dapagliflozinu i nefroprotekce u onemocnění ledvin bez diabetu. Pozitivní výsledky inhibitorů SGLT2 se jednoznačně projevují i ve společných doporučeních EASD/ADA (European Association for the Study of Diabetes/ American Diabetes Association, Evropská společnost pro studium diabetu/ Americká diabetologická asociace), kde je jejich podávání doporučeno u nemocných se srdečním selháním či diabetickým onemocněním ledvin, případně u nemocných s anamnézou prodělané kardiovaskulární příhody.¹⁸ U kanagliflozinu byla na základě studie CREDENCE posunuta dolní hranice glomerulární filtrace, kdy lze léčbu tímto přípravkem zahajovat (eGFR > 30 ml/min), respektive v léčbě pokračovat (i při eGFR < 30 ml/min).

Podobný posun dolní hranice glomerulární filtrace lze na základě výsledků studie DAPA‑CKD očekávat v nejbližší době i pro dapagliflozin.

Celkově lze říci, že inhibitory SGLT2 představují mimořádně účinnou a nadějnou nefroprotektivní léčbu, jejíž ochranný renální účinek u diabetiků je nezávislý na zlepšení kompenzace diabetu. Lze tedy očekávat, že diabetické onemocnění ledvin a velmi pravděpodobně i vybraná onemocnění ledvin u nediabetiků budou brzy primárními indikacemi pro zahájení léčby glifloziny.

LITERATURA

1. Gerstein HC, Werstuck GH. Dysglycaemia, vasculopenia, and the chronic consequences of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:71–78.

2. Meyers JL, Candrilli SD, Kovacs B. Type 2 diabetes mellitus and renal impairment in a large outpatient electronic medical records database: rates of diagnosis and antihyperglycemic medication dose adjustment. Postgrad Med 2011;123:133–143.

3. Bonner R, Albajrami O, Hudspeth J, Upadhyay A. Diabetic Kidney Disease. Prim Care 2020;47:645–659.

4. Palsson R, Patel UD. Cardiovascular complications of diabetic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 2014;21:273–280.

5. Haluzik M. The treatment of diabetes in patients with liver and renal impairment. Vnitr Lek 2015;61:304–311.

6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–2128.

7. Wanner C, Lachin JM, Inzucchi SE, et al. Empagliflozin and Clinical Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus, Established Cardiovascular Disease, and Chronic Kidney Disease. Circulation 2018;137:119–129.

8. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019;380:347–357.

9. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes: an analysis from the DECLARE‑TIMI 58 randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:606–617.

10. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377:644–657.

11. Cannon CP, Pratley R, Dagogo‑Jack S, et al. Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2020;383:1425–1435.

12. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa‑Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2020;383:1436–1446.

13. Vallon V. Glucose transporters in the kidney in health and disease. Pflugers Arch 2020;472:1345–1370.

14. Vallon V, Platt KA, Cunard R, et al. SGLT2 mediates glucose reabsorption in the early proximal tubule. J Am Soc Nephrol 2011;22:104–112.

15. Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, et al. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non‑insulin‑dependent diabetes. Diabetes 2005;54:3427–3434.

16. Vallon V, Thomson SC. The tubular hypothesis of nephron filtration and diabetic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2020;16:317–336.

17. Thomson SC, Rieg T, Miracle C, et al. Acute and chronic effects of SGLT2 blockade on glomerular and tubular function in the early diabetic rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2012;302:R75–83.

18. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2020;63:221–228.

19. Shin SJ, Chung S, Kim SJ, et al. Effect of Sodium‑Glucose Co‑Transporter 2 Inhibitor, Dapagliflozin, on Renal Renin‑Angiotensin System in an Animal Model of Type 2 Diabetes. PLoS One 2016;11:e0165703.

Zdroj: MPP