Návrat zakázaného léku proti obezitě v nových indikacích?
Lék, který byl v USA před několika lety označen za „mimořádně nebezpečný a nevhodný pro podávání člověku“ – 2,4‑dinitrofenol (DNP) – dostává nyní s největší pravděpodobností novou šanci. Tato látka příbuzná trinitrofenolu (kyselině pikrové), která rozpojuje oxidační fosforylaci a v experimentu u zvířat zvyšuje produkci tepla a vyvolává stav připomínající hypertyreózu, byla testována pro snižování tělesné hmotnosti u obézních, avšak pro nežádoucí hepatotoxické účinky byla zakázána.
Jak uvádí zpráva publikovaná online časopisem Science, týmu endokrinologů Lékařské fakulty Univerzity v Yale vedenému dr. Geraldem Shulmanemm se však nyní podařilo prokázat, že lékovou formu tohoto léku s prodlouženým uvolňováním lze s úspěchem užít při léčbě diabetiků a pacientů s nealkoholickou steatózou. Diabetes je dnes již jednoznačně považován za celosvětovou epidemii; méně známou, avšak příbuznou metabolickou poruchou – jaterní steatózou – trpí údajně více než 30 % populace současného světa. A třebaže v řadě případů nezpůsobuje kumulace lipidů v jaterní tkáni žádné závažné problémy, u cca 10–20 % osob progreduje do nealkoholické steatohepatitidy; zánětlivé a fibrotické změny provázející toto onemocnění mohou po určité době vyvolat až cirhózu nebo nádorové bujení a selhání jater.
Až dosud přitom neexistuje ani u diabetu, ani u jaterní steatózy žádná možnost vyléčení, a snad i proto se výzkumníci rozhodli pustit i po poněkud nebezpečné stopě. DNP čili 2,4‑dinitrofenol byl původně vyvinut a užíván jako průmyslová chemikálie a výbušnina; pozornost vědecké komunity upoutala tato látka už během 1. světové války, kdy byli jejím účinkům ve vysokých koncentracích vystaveni dělníci jedné francouzské muniční továrny. Ukázalo se totiž, že jedním z důsledků této expozice byl významný pokles tělesné hmotnosti, dalším ale bohužel smrt. Nicméně fakt, že látka působí jako antiobezitikum, přivedla některé farmaceutické firmy ve 30. letech minulého století k rozhodnutí učinit z ní součást volně prodejných léků určených ke snižování tělesné hmotnosti. Ovšem hned na konci téže dekády americký Food and Drug Administration (FDA) užívání DNP zakázal, neboť tato látka prokazatelně způsobovala nejen katarakty, ale též úmrtí.
Protože však látka měla kromě záporů i některé kladné stránky – zvyšuje v mitochondriích schopnost spalovat tuky a má i některé další pozitivní metabolické účinky, rozhodli se vědci po mnoha desetiletích znovu se k ní vrátit. Rozhodli se vyvinout upravenou verzi DNP, která by byla – při zachování původní účinnosti – bezpečnější. Nejprve se jim podařilo vyvinout verzi účinnou především v játrech. Ve studii publikované již v roce 2013 prokázali, že tato verze léku vykazuje jen asi desetinu toxicity standardního DNP, a navíc ukázali, že cílený lék snižuje v jaterní tkáni pokusných zvířat s nealkoholickou steatohepatitidou kumulaci tukových látek a také zlepšují jejich senzitivitu vůči inzulinu. Když Shulman a jeho spolupracovníci začali podávat DNP krysám, zjistili, že jejich inzulínová rezistence se snižuje. Je přitom známo, že inzulinovou rezistencí trpí i lidé s nealkoholickou steatohepatitidou nebo diabetem.
Výzkumníci poté včlenili originální DNP do lékové formy s postupným uvolňováním účinné látky v průběhu 12–24 hodin, čímž se snižuje její koncentrace v krevním oběhu. Když pak tuto lékovou formu podávali pokusným zvířatům, u nichž byl vysokotukovou dietou navozen stav obdobný nealkoholické steatohepatitidě, podařilo se koncentraci lipidů v jejich jaterní tkáni snížit přibližně o 90 %. Navíc bylo pozorováno zlepšení inzulinové senzitivity a koncentrace glukózy v krvi, redukce fibrotických změn, jež mohou napomáhat vzniku jaterní cirhózy, a ústup diabetu. Když výzkumníci porovnali dávky schopné vyvolat tyto pozitivní změny s dávkami, které spouštějí nežádoucí účinky, zjistili, že léková forma s postupným uvolňováním účinné látky je podstatně bezpečnější než forma cíleně účinkující v játrech.
Výzkumný tým proto s touto formou, která redukuje kumulaci lipidů a poruchy metabolismu glukózy v jaterní tkáni, plánuje další studie v experimentu, do budoucna předpokládá i studie v humánní medicíně, konkrétně u pacientů s diabetem a nealkoholickou steatohepatitidou. Hepatolog Sean Koppe z Illinoiské univerzity v Chicagu ve svém komentáři k výsledkům studie mimo jiné uvedl, že tento předpoklad opravňuje skutečnost poměrně širokého okénka mezi terapeutickou a toxickou koncentrací látky. Domnívá se rovněž, že budoucnost látky bude světlejší než její poněkud temná minulost a umožní její comeback. Svým způsobem by tak mohla následovat thalidomid, který se jako viník tragických novorozeneckých defektů z 60. let minulého století po tehdejším zákazu v nedávné době vrátil jako účinný lék některých nádorů a lepry.
Zdroj: Medical Tribune