Navigace skrz úskalí onkologické léčby

Management kostních metastáz, význam profylaxe febrilní neutropenie pro dodržení dávkové intenzity a aktuální změny v algoritmu první linie léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu. Na tato úskalí léčby solidních nádorů se zaměřilo sympozium společnosti Amgen, které proběhlo v rámci letošních Jihočeských onkologických dnů.

Možnostem ovlivnění metastatického postižení kostí především u urogenitálních nádorů se zde věnoval prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc., přednosta Urologické kliniky FN Brno. Připomněl, že skelet je jedním z nejčastějších míst metastatické diseminace nádoru. Odhlédneme‑li od hematoonkologických onemocnění, kostní metastázy a jejich komplikace se nejčastěji vyskytují u pokročilých nádorů prsu a prostaty. „Z urogických malignit jde ale i o karcinom ledviny, močového měchýře, obecně pak o karcinomy vycházející z urotelu,“ uvedl prof. Pacík.

Kostní metastázy kromě toho, že bolí samy o sobě, vedou k tzv. kostním příhodám – Skeletal Related Events (SRE). To je souhrnný termín pro patologické fraktury, kompresi míchy, indikaci paliativní radioterapie či indikaci chirurgické intervence, někdy je sem řazena i nádorová hyperkalcémie. Tyto problémy sice mají různou klinickou relevanci, ve svém souhrnu však dramaticky snižují už tak nízkou kvalitu života pacientů, omezují jejich pohyblivost a zkracují délku dožití.

Proto je integrální součástí onkologické terapie nejen úsilí o redukci samotného vzniku kostních metastáz, ale i prevence jejich komplikací. Uplatňují se zde léky označované jako kost modifikující (Bone Modifying Agents – BMA). Sem vedle již déle používaných bisfosfonátů v poslední době patří inhibitory RANKL se zatím jediným zástupcem – denosumabem.

„Podle platných doporučení by u pacientů s karcinomem prostaty a prsu měla být zahájena léčba BMA už v okamžiku detekce kostní metastázy. Nečekáme tedy, až metastázy začnou být symptomatické. V případě dalších onkologických diagnóz jsou tyto léky indikovány u kostní nádorové nemoci, jestliže předpokládáme přežití pacienta delší než tři měsíce,“ řekl prof. Pacík.

Denosumab má přitom oproti bisfosfonátům celou řadu výhod. „Například se vylučuje retikuloendotelovým systémem, nemusíme tedy redukovat jeho dávku u nemocných s renální insuficiencí, jak je tomu často při léčbě bisfosfonáty. Pozitivem je subkutánní podání, to pacienti velmi oceňují a v ambulantní praxi to ocení i lékař,“ připomněl prof. Pacík.

Vrátit se k bisfosfonátům je krok zpět

Především ale denosumab vykazuje vyšší účinnost. To prof. Pacík demonstroval na analýze několika studií fáze III porovnávajících kyselinu zoledronovou a denosumab. Tuto práci zaměřenou přímo na nemocné s nádory urogenitálního traktu prezentoval L. Costa na ASCO v roce 2013. Hlavním závěrem je, že denosumab oproti kyselině zoledronové o čtyři měsíce prodlužuje dobu do první SRE (20,7 měsíce versus 16,7 měsíce) a také statisticky významně snižuje celkový počet příhod. „Pokud jde o obávanou komplikaci v podobě nekrózy čelisti, její výskyt byl stejný bez ohledu na léčbu. Hypokalcémie byla častější u denosumabu, právě pro jeho antiresorpční účinek. O významu substituce kalcia při léčbě denosumabem ale víme,“ shrnul prof. Pacík a krátce hovořil i o vlastních zkušenostech s tímto RANKL inhibitorem – jde o zatím relativně malý soubor pacientů s karcinomem prostaty, kteří metastazovali do skeletu. Jejich sledování trvalo po průměrnou dobu třinácti měsíců. Za tu dobu zemřelo šest pacientů na progresi základního onemocnění. Ani u jednoho nemocného nedošlo ke vzniku skeletální příhody. „Denosumab tak na základě četných literárních údajů i skromných vlastních zkušeností představuje velmi účinnou prevenci komplikací osteoplastických i osteolytických metastáz. Zdůraznil bych, že je nutné sledovat hladinu kalcia,“ zakončil prof. Pacík. „Všichni z nás, kteří jsme denosumab poznali, vnímáme případný návrat k bisfosfonátům jako krok zpět. Je dobře si připomenout, že ani osteonekróza čelisti není kontraindikací pro podávání denosumabu. Určitě je úlevou, že u tohoto léku nemusíme monitorovat renální funkce, o výhodě subkutánního podání ani nemluvě,“ komentovala toto sdělení doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., přednostka Onkologické kliniky FN Motol, která sympoziu předsedala.

Profylaxe febrilní neutropenie se zúročuje mnoha způsoby

Další podmínkou optimalizace onkologické léčby je důsledný přístup k prevenci febrilní neutropenie. Na tuto problematiku se na sympoziu zaměřil MUDr. Jaroslav Hájek z Onkologické kliniky FN Ostrava.

Většina chemoterapeutických postupů je spojena s útlumem dělení buněk, a to i buněk bílé krevní řady. Při snížení počtu granulocytů pod určitou kritickou mez (neutrofily < 0,5 × 109/l) výrazně stoupá riziko závažných infekčních komplikací, které se ještě zvyšuje s dobou jeho trvání. Infekce přitom mají vysoký podíl na mortalitě onkologických nemocných, a to nejen v terminálním stadiu, ale i u pacientů s primárně kurabilním onemocněním. Právě granulocytopenie je na prvním místě v pořadí rizikových faktorů pro vznik těžkých infekcí, je proto také jedním z limitů pro dostatečně agresivní onkologickou léčbu. Objeví‑li se granulocytopenie v souvislosti s horečkou, označujeme tento stav jako febrilní neutropenii. Febrilní neutropenie je závažnou a častou komplikací chemoterapie, může být i život ohrožující. A i když je dobře zvládnutá, má negativní vliv na dosažení dobrých léčebných výsledků, především v důsledku poklesu relativní dávkové intenzity (RDI). „Víme, že jestliže RDI klesá pod 85 procent, má to dopad na tak tvrdý parametr, jako je celkové přežití,“ uvedl MUDr. Hájek.

Proto je u rizikových pacientů indikována profylaxe faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G‑CSF) – filgrastimem. Podle doporučených postupů je ji třeba zahájit, dosáhne‑li riziko febrilní neutropenie 20 %. Nejvíce dat (a také zkušeností) je přitom s pegylovaným filgrastimem (Neulasta). „Klinický benefit pegylovaného filgrastimu je ve snížení rizika febrilní neutropenie. To pak ústí v redukci hospitalizací a dodržení dávkové intenzity,“ řekl MUDr. Hájek. Jak to souvisí s dalším osudem nemocných, ukázal na souboru 189 pacientů s non‑seminomy varlat, kteří se na jeho pracovišti léčili v letech 2000 až 2012. Medián věku byl v tomto případě pouze 31 let. „Zvláště jsme se zaměřili na nemocné ve stadiu IIIA a IIIB. Zjistili jsme, že pacienti, u kterých byla udržena dávková intenzita téměř za každou cenu, dopadali výrazně lépe – dodržení dávkové intenzity chemoterapie bylo významným prediktivním faktorem. Pacienti, kteří měli plnou dávku chemoterapie, dosáhli stejného přežití jako nemocní ve stadiu I a II – kolem 96 procent. Prognózu neovlivňuje ani celkový stav, ale pouze dodržení protokolu. Tato závislost se pak stírá až u pacientů ve stadiu IIIC,“ řekl MUDr. Hájek. „Těmto výsledkům také odpovídá naše praxe na klinice, kdy skutečně děláme vše pro to, aby nemocní plnou dávku dostali, a to i v případě pacientů ve velmi špatném celkovém stavu – a k tomu samozřejmě patří i profylaxe febrilní neutropenie. U třetího stadia germinálních nádorů máme přibližně o deset procent lepší přežití, než by odpovídalo celorepublikovým statistikám, i to o něčem vypovídá,“ dodal. „Víme, že existují pracoviště, která pegylovaný filgrastim nepodávají a k profylaxi febrilní neutropenie v podstatě nepřistupují. Doufám, že podobná sdělení je přesvědčí ke změně praxe. U kurabilních onemocnění, kterými testikulární nádory jsou, to má význam o to větší,“ přidala svůj komentář doc. Prausová a pokračovala: „Je to samozřejmě nákladná léčba. Mohli bychom ale porovnat náklady na pegylovaný filgrastim s tím, kolik stojí, když pacient s febrilní neutropenií skončí na JIP zajištěný antibiotiky, antimykotiky a antivirotiky a s plnou parenterální výživou. Navíc nemocný získá tak negativní zkušenost, že je ochotný podepsat revers a léčbu ukončit.“

V následné diskusi zazněl poznatek, že po vytěsnění originálních léčiv dochází k febrilní neutropenii daleko častěji. Vedou k ní i léky, které by měly mít riziko téměř nulové. „Společnými silami musíme vytěsnit nevhodná generika – je na nás, abychom toto své pozorování důsledně hlásili,“ řekla k tomu doc. Prausová.

Rychlost odpovědi se počítá

Posledním tématem sympozia byla individualizovaná volba léčebného postupu u metastazujícího karcinomu kolorekta. Především o postavení panitumumabu v první linii hovořil MUDr. Eugen Kubala z Kliniky onkologie a radioterapie FN Hradec Králové. Panitumumab je protilátka zaměřená proti receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). MUDr. Kubala sdělení založil především na datech ze studií PRIME a PEAK. „Jejich data potvrdila statisticky významné prodloužení jak přežití bez progrese onemocnění, tak celkového přežití a zlepšení podílu pacientů, kteří dosáhli léčebné odpovědi. Na základě těchto výsledků panitumumab v kombinaci s režimem FOLFOX získal pevné místo v první linii léčby a jeho postavení reflektují i platná odborná doporučení.“ Pozice panitumumabu v 1. linii se opírá zejména o robustní data ze studie PRIME – panitumumab je jediným biologickým přípravkem na trhu, který ve studii třetí fáze v kombinaci s FOLFOX zlepšil celkové přežití oproti samotnému FOLFOX.

Bezpečnostní profil panitumumabu je přitom podle MUDr. Hájka příznivý: „Jde o plně humánní monoklonální protilátku s minimem nežádoucích účinků, ty jsou až na výjimky zvládnutelné.“ Významné je i to, že s panitumumabem se není třeba obávat těžkých infuzních reakcí.

„Dnes je již jasné, že panitumumab (stejně jako cetuximab) je indikován pouze u pacientů s nádorem s nemutovaným, tedy tzv. divokým typem (wild‑type) onkogenu RAS. Přibližně polovina karcinomů kolorekta vykazuje K‑RAS nebo N‑RAS mutaci – u těchto nemocných není signální dráha EGFR funkční a nelze ji tedy ovlivnit prostřednictvím anti‑EGFR léčby. Všichni pacienti s metastazujícím kolorektálním karcinomem by měli podstoupit mutační analýzu genu RAS už při stanovení diagnózy. Když to neuděláme, nemocné poškozujeme.“

MUDr. Kubala si také položil otázku, co rozhoduje o úspěšnosti panitumumabu v první linii. „Velký význam má časná regrese tumoru a hloubka odpovědi, tyto parametry korelují s celkovým přežitím. Ve studii PEAK se mimo jiné hodnotilo, kolik pacientů dosáhne regrese nádoru o třicet procent v osmém týdnu sledování. U panitumumabu to bylo 59 procent, ve skupině s bevacizumabem pak kolem 39 procent. Tomu odpovídal i rozdíl v celkovém přežití,“ vysvětlil MUDr. Kubala.

„S panitumumabem máme výborné výsledky i u nemocných, u kterých nemůžeme dosáhnout resekability jaterních metastáz. Při použití panitumumabu a FOLFOX v první linii s následnou anti‑VEGF terapií v druhé linii můžeme dosáhnout až 40 měsíců celkového přežití, jak ukazuje studie PRIME, respektive 41,3 měsíce podle studie PEAK. Samozřejmě musí jít o pacienty s nemutovanou formou RAS,“ shrnula doc. Prausová.

Zdroj: Medical Tribune