Nástroj pro inhibici CHOPN a redukci exacerbací
V překrásných prostorách pražského Mramorového paláce Lucerna byl na odborném symposiu společnosti Takeda představen vůbec první vysoce selektivní p.o. inhibitor fosfodiesterázy 4 roflumilast (Daxas). Tento nový přípravek je určen k terapii nemocných s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). Jedním z přednášejících byl německý pneumolog prof. Roland Buhl, MD, PhD, z Mainz University Hospital – podle něj máme k dispozici inovativní molekulu schopnou inhibovat CHOPN a redukovat výskyt exacerbací za současného mírného zlepšení plicních funkcí. Roflumilast může být v léčbě CHOPN podáván jak samostatně, tak v kombinaci s jakýmkoli současným terapeutickým postupem.
Až donedávna byla CHOPN považována výhradně za onemocnění plic. „Za posledních několik let jsme, na základě výzkumů, dospěli k přesvědčení, že CHOPN je více než plicní onemocnění. K tomu nás přivedla skutečnost, že během našich pozorování jsme zaznamenali zvýšenou aktivitu typických prozánětlivých mediátorů a zvýšení koncentrací proteinů akutní fáze,“ zahajuje svoji přednášku R. Buhl. Na CRP, jehož koncentrace byly lékaři sledovány v jedné z prvních klinických studií, bylo možné pozorovat, že pacienti s CHOPN měli kromě zvýšených hodnot CRP i vyšší koncentrace fibrinogenu, leukocytů a TNFalfa. Dále bylo odhaleno, že u nemocných s CHOPN byly koncentrace CRP mnohem vyšší ve srovnání s kuřáky (kteří neměli symptomy tohoto onemocnění) nebo nekuřáky. To je velmi jasná indikace toho, že se „něco děje“ nejen v plicích, ale v celém organismu.
Na základě výsledků řady klinických studií a nových poznatků je v současnosti CHOPN vnímána takto: kouření cigaret spouští zánětlivou reakci v plicích, která ovšem nezasahuje pouze plíce. Stále se vedou diskuse o tom, jakým způsobem tyto reakce překonávají hranice plic. Existuje tzv. spillover hypotéza (hypotéza přelití), která říká, že zánět je vytvořen v plicích a do krevního řečiště jsou uvolňovány pouze mediátory. Této teorii ale R. Buhl nevěří: „Domnívám se, že k zánětům dochází i v cévách a v dalších orgánech. Proto tedy systémový zánět, iniciovaný kouřením cigaret, může zapříčinit celou řadu nemocí, které až donedávna nebyly dávány do souvislosti s CHOPN.“
Holistický pohled na CHOPN
Je jasné, že kouření cigaret vyvolává celou řadu kardiovaskulárních (KV) příhod a velmi dobrým parametrem ke sledování těchto systémových defektů je CRP. Například v jedné epidemiologické studii bylo prokázáno, že pokud má pacient vysoké hodnoty CRP, existuje u něj zvýšené riziko výskytu akutního infarktu myokardu (AIM). Pokud trpí závažnou CHOPN, je toto riziko ještě mnohem vyšší. Pokud jsou však vysoké hodnoty CRP nalézány u nemocných s vážnou CHOPN, riziko vzniku AIM se u nich ještě dále zvyšuje. To znamená, že kombinace CHOPN a systémové poruchy podstatně zvyšují riziko výskytu vážných KV příhod. „Proto se domnívám, že v budoucnu nebudeme docházet k závěrům, že kouření cigaret způsobuje pouze plicní problémy, a u jedinců s CHOPN budeme vyšetřovat i systémové poruchy. V mém ústavu máme dohodu s kardiology, že pokud má pacient CHOPN, kolegové z kardiologie u něj sledují systémové poruchy a naopak – pokud je kardiologickým nemocným kuřák, je poslán na naše oddělení k dovyšetření plic, abychom prověřili, zda netrpí i CHOPN. Právě mezi těmito nemocnými, kteří byli původně zařazeni do výhradně ‚kardiologické‘ skupiny, nacházíme mnoho postižených CHOPN,“ vysvětluje R. Buhl.
Z toho důvodu bychom se měli odklonit od názoru, že CHOPN je pouze plicním onemocněním. Pacient musí být sledován komplexně, tento přístup je nazýván „holistickým pohledem“ na CHOPN, kromě včasné diagnózy a terapie by se zde nemělo zapomínat na další nedílné součásti moderního léčebného přístupu – např. na nutriční podporu, rehabilitaci a zvláště diagnostikování a léčbu mimoplicních chorob. Existuje přímý důsledek těchto nových nálezů: FDA se vyjádřil v tom smyslu, že je třeba urychleně vyvinout zcela novou řadu léků, které by působily i mimo plíce a pozitivně ovlivňovaly extrapulmonální projevy CHOPN. Prvními léky schopnými splnit tyto požadavky jsou inhibitory fosfodiesterázy 4 (PDE4).
Princip PDE4
Před více než 15 lety byly potvrzeny předběžné údaje o novém terapeutickém principu – inhibici PDE4. V dýchacích cestách se vyskytuje enzym, který přeměňuje na energii bohaté ATP na cyklický AMP (cAMP), substanci, která rozšiřuje průdušky a působí protizánětlivě. Patofyziologickou podstatou CHOPN je zánět s převahou neutrofilů a makrofágů. Prozánětlivá aktivita neutrofilů a makrofágů při nízkých intracelulárních koncentracích cAMP stoupá a naopak – jeho zvýšené koncentrace prozánětlivou aktivitu těchto buněk tlumí. PDE4 degraduje cyklický adenosin monofosfát (cAMP) a snižuje jeho intracelulární koncentrace. V zanícených dýchacích cestách se nachází významné množství PDE4, které zde omezuje množství cAMP, to však není žádoucí, protože zanícené dýchací cesty potřebují více cAMP. Proto je dobré narušit činnost PDE4, a zajistit tak zvýšení koncentrace cAMP při zánětlivých onemocněních plic.
Molekula cAMP blokuje proliferaci a infiltraci zánětlivých buněk, inhibuje uvolňování prozánětlivých mediátorů, potlačuje funkci leukocytů, zvyšuje uvolňování protizánětlivých mediátorů a blokuje proliferaci buněk hladkého svalstva. „Ovlivnění PDE4 je proto velmi perspektivním terapeutickým přístupem a je zde ještě jeden důležitý aspekt – některé z těchto mechanismů nejsou ovlivnitelné inhalačními kortikosteroidy (ICS), na které nereagují neutrofily, nervový systém ani hladké svalstvo. Inhibice PDE4 je tedy podle mého názoru novátorským léčebným přístupem a inhibitor PDE4 roflumilast je vůbec prvním představitelem nové lékové řady. Je to inovativní, orálně podávaný lék – jedná se o malou molekulu, která je odlišná od všech ostatních přípravků určených k léčbě CHOPN. Funguje protizánětlivě a má i potenciál účinkovat mimo plíce. Váže se na řadu mediátorů a zasahuje některé důležité faktory, jež jsou významné v patogenezi a v léčbě CHOPN. Proto je třeba náležitě využít možností, které nám tato nová molekula nabízí,“ míní R. Buhl.
Co říkají klinické studie
Účinky roflumilastu u pacientů s diagnostikovanou CHOPN byly sledovány v mnoha studiích. Jednou z nich je i velmi jednoduše designovaná pivotní studie – v průběhu jednoho roku probíhalo srovnání účinků doporučené dávky 500 μg roflumilastu s placebem. Podle R. Buhla se ve Spojených státech domnívají, že parametr FEV1 (objem vzduchu vydechnutý s největším úsilím za první sekundu po maximálním nádechu) je jediným relevantním parametrem při CHOPN, proto byly výsledky pozorování zaměřeny výhradně na FEV1. Primární výsledek této studie potvrdil závěry všech předchozích klinických sledování – roflumilast díky svým protizánětlivým účinkům zvyšuje hodnoty FEV1 (vždy v rozsahu 40 až 80 ml).
Ještě zajímavějších výsledků bylo dosaženo u exacerbací. Protizánětlivý roflumilast primárně snižuje četnost jejich výskytu, v jedné studii o 15 %, ve druhé téměř o 20 %, což opět odpovídalo výsledkům předchozích sledování. K doplnění těchto nálezů byly provedeny další dvě šestiměsíční studie (tzv. add‑on). Cílem bylo zjistit, zda lék funguje i společně s medikací, která je při léčbě CHOPN běžně používána. Ke kombinaci byl vybrán salmeterol, celosvětově nejpoužívanější beta‑agonista, a tiotropium, nerozšířenější anticholinergikum v léčbě CHOPN. Opět šlo o velmi jednoduše designované, kontrolované studie. Roflumilast zde byl srovnáván se salmeterolem či tiotropiem jako základní udržovací léčbou. Všem pacientům byl podáván buď salmeterol, nebo tiotropium, a polovině z nich navíc i roflumilast. „Podle přání FDA byl primárně sledován opět FEV1. Kromě průkazu silných bronchodilatačních vlastností roflumilast opět zvyšoval hodnoty FEV1 o 40 až 80 ml, tyto výsledky podtrhují jeho protizánětlivé účinky. Zlepšení hodnot FEV1 však není důsledkem bronchodilatačních vlastností roflumilastu, ale jeho vlastností protizánětlivých. Proto také působil pozitivně na četnost výskytu exacerbací, což bylo i nadstavbou při užívání salmeterolu či tiotropia,“ uvádí R. Buhl a dodává, že výskyt exacerbací u nemocných se salmeterolem v kombinaci s roflumilastem byl o 40 % nižší než u pacientů se samotným salmeterolem; u varianty s tiotropiem byl výskyt exacerbací nižší zhruba o 20 procent.
Roflumilast má velmi charakteristicky profilované vedlejší účinky, nejčastějšími jsou nausea a průjem.
Pro jaké pacienty je roflumilast vhodný
Nemocní s chronickou bronchitidou, kašlem doprovázeným sputem a ICS jsou synonymem vysokého rizika exacerbací a tento fenotyp pacientů je také nejvhodnější skupinou pro léčbu roflumilastem. Vážná CHOPN, symptomy chronické bronchitidy a časté exacerbace jsou dalšími případy, kdy je na místě nasadit roflumilast. „Existuje nová, zcela nezávislá studie, která potvrzuje vše výše uvedené: léčba pomocí inhibitoru PDE4 je spojená se snížením počtu výskytu exacerbací o přibližně 22 procent. To je výsledek, jejž můžeme od tohoto léku očekávat. Podle mého názoru je nejvhodnější předepsat roflumilast pacientovi, jenž navštíví lékaře z důvodu exacerbace. Mnoha nemocným není pojem ‚exacerbace‘ úplně jasný. Svým kolegům proto radím, aby se jich ptali, zda jim lékař předepsal antibiotika či orální kortikosteroidy, nebo zda byli někdy kvůli svému onemocnění plic hospitalizováni. Pokud odpoví ‚ano‘ na všechny tyto otázky, existuje u nich 6× vyšší riziko výskytu další exacerbace během velmi krátké doby. Toto jsou ideální kandidáti na léčbu roflumilastem,“ doporučuje R. Buhl a doplňuje, že účinky roflumilastu byly sledovány v řadě studií. Následně provedená analýza studií potvrdila, že účinky a profil pacientů jsou naprosto nezávislé na bronchodilataci. Roflumilast působí nad rámec anticholinergika s krátkodobým účinkem (ipratropium), přípravků LABA (ß2‑agonisté s dlouhodobým účinkem), salmeterolu i tiotropia. Není doporučeno užívat jej v kombinaci s teofylinem, a to z toho důvodu, že se jedná o dva podle mechanismu účinku naprosto nezávislé léky s podobnými vedlejšími účinky. „Průběžné výsledky studie REACT nepřímo prokazují i léčebný efekt roflumilastu nad rámec ICS. Na rozdíl od ČR jsou sekundární výsledky studií v Německu považovány za validní. Jakmile bude studie REACT na konci tohoto roku uzavřena, pak nebude jistě trvat dlouho a čeští lékaři budou moci předepsat roflumilast společně s ICS,“ předpokládá R. Buhl.
Z pohledu pacientů jsou kašel a sputum příkladem problémů s CHOPN. Víme, že u takových jedinců existuje vyšší riziko mortality, mají také vyšší výskyt infekcí a exacerbací a sklony k zánětům. Studií ECLIPSE bylo potvrzeno, že ve vyšším měřítku ztrácejí i FEV1. Všichni tito pacienti tedy potřebují účinnou intervenci, jíž může být právě roflumilast. Výsledky starších studií také ukazují na malý, nicméně nezanedbatelný vliv na zlepšení plicních funkcí, opět v rozmezí 40 až 80 mililitrů. Roflumilast je podle GOLD doporučován pacientům s CHOPN ve stadiu C a D.
Na konferenci ATS (American Thoracic Society) v Denveru v květnu 2011 byla zveřejněna metaanalýza všech studií zaměřených na roflumilast. „Z jejích výsledků vyplývá, že tento nový lék měl také významný a velmi pozitivní vliv na KV problémy už během 1. roku pozorování. Možná tedy budeme v budoucnu schopni řešit více závažných problémů pouze jedním přípravkem. Do té doby máme k dispozici první lék, který dokáže inhibovat CHOPN a redukovat výskyt exacerbací za současného mírného zlepšení plicních funkcí. Může být podáván jak samostatně, tak v kombinaci s jakýmkoli současným terapeutickým postupem týkajícím se CHOPN,“ uzavírá R. Buhl.
Medical Tribune red
Zdroj: Medical Tribune