Nastal čas zpomalit sekundární progresi!

Pozdní diagnostika je jedním z hlavních aspektů, které provázejí sekundárně progresivní formu roztroušené sklerózy. To s sebou pochopitelně nese negativní dopady na kvalitu života pacientů i jejich prognózu. Donedávna byly navíc léčebné možnosti takto nemocných velmi omezené, což se však změnilo s příchodem siponimodu, prvního a dosud jediného perorálního přípravku, jenž prokazatelně zpomaluje progresi disability v sekundárně progresivním stadiu nemoci a kterému bylo na 17. sympoziu praktické neurologie online věnováno sympozium společnosti Novartis.

Průběhem roztroušené sklerózy (RS) se úvodem zabýval MUDr. Michal Dufek, Ph.D., vedoucí lékař MS centra I. neurologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně. Zaměřil se přitom zejména na přechod remitentní‑relabující formy (RR RS), která je charakterizována opakujícími se relapsy většinou asociovanými s postupným nárůstem disability, do formy sekundárně progresivní (SP RS), jež je definována jako progresivní akumulace postižení po počátečním relabujícím průběhu. V této fázi nemoci je pacient obvykle již bez atak a dochází k postupnému zhoršování jeho stavu, což může vyústit v invaliditu. „Ukazuje se, že 50–80 procent nemocných progreduje do SP RS, obvykle po 16–17 letech, nicméně u takřka poloviny k tomu dochází již během šesti až deseti let od manifestace nemoci. V běžné praxi bývá přechod z relabující do sekundárně progresivní formy pozvolný a není lehké ho rozlišit, proto je diagnóza často stanovena pozdě,“ vysvětlil MUDr. Dufek.

Jak dále upozornil, obecně u RS chybějí prognostické markery, které by pomohly identifikovat vývoj onemocnění u konkrétního jedince. „I když je obtížné predikovat individuální riziko každého pacienta, existují určité faktory, které mohou předpovídat nástup sekundární progrese. Za dva nejsilnější prognostické markery jsou považovány delší doba trvání nemoci a vyšší věk, což je logické, ale v každodenní praxi nám to zase tolik nepomůže,“ komentoval s tím, že 70 procent nemocných je diagnostikováno jako SP RS až při hodnotě skóre disability EDSS ≥ 6, tj. při poměrně vysoké úrovni postižení, kdy je zřejmé, že sekundární progrese už musela určitou dobu probíhat. Zhruba u tří čtvrtin nemocných je však zhoršení rozpoznatelné výrazně dříve, již při EDSS ≤ 3. „Měli bychom se tedy zaměřit na toto ‚období nejistoty‘, v němž konverze RR RS na SP RS probíhá nejčastěji a které trvá zhruba tři roky od první návštěvy s podezřením na progresi do první návštěvy s jasnou diagnózou sekundární progrese,“ zdůraznil MUDr. Dufek s tím, že od poslední návštěvy s ještě jasnou relabující formou pak uplynou asi čtyři roky (Katz et al., Multiple Sclerosis Journal 2014). Důvodů, proč jsou lékaři opatrní ve stanovení SP RS, je hned několik, patří mezi ně např. i psychologická zátěž spojená s oznámením diagnózy pacientovi či nedostatek relevantních léčebných možností.

Ještě relabující, nebo už progresivní?

Žádná objektivní definice pro SP RS ovšem doposud nebyla všeobecně akceptována. Podle práce Lorscheidera et al., zveřejněné v Brain 2016, která hodnotila údaje z registru MSBase u více než 17 000 jedinců a na níž se podílela i některá tuzemská MS centra, se zdají být pro stanovení přechodu do sekundární progrese jako nejvíce vyhovující následující parametry:

• progrese disability o 1 stupeň, resp. 0,5 stupně na škále EDSS u pacientů s EDSS ≤ 5,5, resp. EDSS ≥ 6 bez přítomnosti relapsů;
• minimální hodnota EDSS 4;
• minimální hodnota skóre pyramidového funkčního systému 2;
• potvrzená progrese ≥ 3 měsíce.

„Uvedená definice prokázala 87procentní přesnost ve srovnání s konsenzuálním stanoviskem tří nezávislých neurologů a bylo možné díky ní určit diagnózu SP RS o tři roky dříve, než tomu bylo u ošetřujícího lékaře,“ konstatoval MUDr. Dufek. Poukázal však na to, že existují i jiné nástroje pro časnou identifikaci sekundární progrese, např. nový online dotazník MSPro‑ Discuss (MS Progression Discussion Tool; msprodiscuss.com), který vyvinula společnost Novartis ve spolupráci se zkušenými neurology. Stačí, aby lékař během zhruba jedné minuty vyplnil dotazník týkající se symptomů a dopadů na pacienta v posledních šesti měsících. V první části zadá věk, aktuální hodnotu skóre EDSS, výskyt relapsů a MR vyšetření. Druhá část je zaměřena na jednotlivé příznaky RS, tedy zda došlo k jejich zlepšení či zhoršení nebo zůstávají stabilní, a třetí pak sleduje jejich dopad na nemocného v různých oblastech – ať už se jedná o mobilitu, péči o sebe, denní aktivity, koníčky či zaměstnání. „Vyplněný dotazník se jedním kliknutím odešle ke zpracování. Výsledkem je barva semaforu, která pomůže určit, zda se jedná ještě o RR RS, nebo už o SP RS. Výhodou je, že se data dají stáhnout a uložit do zdravotní dokumentace pro budoucí kontrolu,“ nastínil přednášející.

Závěrem shrnul, že SP RS podstatně negativně ovlivňuje pacienty v jejich každodenní činnosti a schopnosti pracovat. „U takto nemocných jsou přitom aktuálně k dispozici jen omezené terapeutické možnosti,“ zdůraznil MUDr. Dufek a dodal, že nově příchozím lékem, který má indikaci u aktivní SP RS, je siponimod: „Našim pacientům by tak mohl poskytnout šanci na zlepšení jejich prognózy. Přináší to však s sebou zvýšené nároky na včasné rozpoznání sekundární progrese disability.“

EXPAND: siponimod zpomaluje progresi i atrofii…

Právě tomu, jaká je účinnost a bezpečnost nového perorálního přípravku, který patří mezi selektivní modulátory receptorů pro sfingosin‑1‑fosfát typu 1 a 5 (S1P1, S1P5), jež hrají roli při rozvoji zánětu a neurodegenerace u RS, se věnoval MUDr. Pavel Hradílek, Ph.D., vedoucí lékař MS centra Neurologické kliniky LF OU a FN Ostrava. V periferním systému se siponimod váže na receptory S1P1 na lymfocytech, tudíž inhibuje jejich výstup z lymfatických uzlin, a omezuje tak jejich schopnost pronikat do CNS a vyvolat zde zánět. Kromě toho snadno prochází hematoencefalickou bariérou do CNS, kde podle dostupných preklinických dat ovlivňuje zánětlivé i neurodegenerativní procesy probíhající při SP RS. „Selektivita působení jen na určité S1P receptory mimo jiné přináší výhody i v redukci nežádoucích účinků,“ podotkl MUDr. Hradílek s tím, že v porovnání s fingolimodem, selektivním modulátorem receptorů S1P1, S1P3, S1P4 a S1P5, který je indikován pro léčbu RR RS, není siponimod proléčivem, proto nemusí být aktivován fosforylací in vivo. Na druhé straně je třeba jeho podávání na počátku léčby titrovat, a především je nutno ještě před zahájením terapie ověřit genetický polymorfismus cytochromu CYP2C9, který je významný pro stanovení udržovací dávky.

K léčbě dospělých pacientů se SP RS s aktivním onemocněním, doloženým relapsy nebo zánětlivou aktivitou pomocí zobrazovacích metod, byl siponimod registrován na základě multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III EXPAND (Kappos et al., Lancet 2018). Zařazeno bylo 1 651 jedinců se SP RS a hodnotou skóre EDSS 3–6,5, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 k podávání buď siponimodu v dávce 2 mg denně, nebo placeba po dobu až tří let, případně do předem stanoveného počtu případů potvrzené progrese disability (CDP; definována jako zvýšení skóre EDSS o 1 bod při výchozím skóre 3–5 nebo o 0,5 bodu při výchozím skóre 5,5–6,5). Při šestiměsíční CDP mohli být pacienti převedeni do otevřené fáze studie a pokračující dlouhodobé extenze. Primárním cílovým parametrem byla doba do tříměsíční CDP hodnocená na základě EDSS. „Pokud jde o výchozí charakteristiky nemocných, v obou skupinách byly obdobné,“ komentoval MUDr. Hradílek a dodal, že zhruba 60 procent souboru tvořily ženy, průměrný věk činil 48 let, hodnota skóre EDSS 5,4, doba od určení diagnózy RS 12–13 let a průměrná doba od prvního podezření na progresi do definitivního stanovení SP RS necelé čtyři roky.

„Co se týká výsledků, terapie siponimodem v porovnání s placebem jednoznačně snížila tříměsíční i šestiměsíční potvrzenou progresi disability – a to o přibližně pětinu, resp. čtvrtinu,“ uvedl MUDr. Hradílek, přičemž tříměsíční CDP dosáhlo 26 vs. 32 procent pacientů (HR = 0,79; p = 0,0134) a šestiměsíční CDP 20 vs. 26 procent (HR = 0,74; p = 0,0058). V subpopulaci nemocných s aktivní SP RS, tudíž těch, u kterých se v průběhu dvou let před vstupem do studie vyskytly relapsy nebo minimálně jedna gadoliniem enhancovaná T1 léze na počátku, byl efekt siponimodu ještě o něco výraznější, neboť u nich redukoval výskyt tříměsíční a šestiměsíční CDP o 31, resp. 37 procent (Gold et al., Multiple Sclerosis Journal 2019). Z hlediska roční míry relapsů byl taktéž zaznamenán velmi příznivý účinek siponimodu, protože jeho podávání vedlo k statisticky významnému poklesu čestnosti atak, konkrétně o 55 procent (0,07 vs. 0,16; HR = 0,45; p < 0,0001). „V podskupině pacientů s aktivní SP RS to pak bylo o něco méně, přesněji o 46 procent,“ konstatoval přednášející. Jak dále zdůraznil, zásadní parametr, který je třeba u nemocných s RS sledovat, představuje atrofie mozku, jež koreluje s nárůstem zdravotního postižení a se zhoršováním kognitivních funkcí. „Prokázáno bylo, že oproti placebu je léčba siponimodem asociována s významným zmírněním ztráty celkového objemu mozkové tkáně,“ komentoval MUDr. Hradílek s tím, že relativní redukce činila v tomto případě 23 procent.

… a pozitivně ovlivňuje kognici pacientů se SP RS

V klinickém hodnocení EXPAND byly rovněž posuzovány kognitivní funkce nemocných, a to prostřednictvím testu SDMT (Symbol Digit Modality Test), který hodnotí zejména rychlost kognitivního zpracování a je preferovanou metrikou používanou ve studiích s léčbou RS. „Víme, že poruchy kognitivních funkcí postihují 40–65 procent jedinců s RS a že u sekundárně progresivní formy jsou častější a závažnější. Zahrnovat přitom mohou potíže s hledáním slov, koncentrací, organizací či pomalejší kognitivní zpracování,“ vysvětlil přednášející a dodal, že pacienti, kteří užívali siponimod, si v testu SDMT vedli daleko lépe než ti na placebu. Týkalo se to i podskupiny nemocných s aktivní SP RS, u nichž siponimod snížil riziko klinicky významného kognitivního zhoršení o 27 procent (HR = 0,73; p = 0,0561). „Důležité je si připomenout, že tří‑ až čtyřbodová změna ve skóre tohoto testu může mít výrazný negativní vliv na zaměstnanost pacienta, tedy vyšší pravděpodobnost ztráty práce, což má dalekosáhlé socioekonomické důsledky,“ upozornil MUDr. Hradílek.

S ohledem na bezpečnost se některé nežádoucí účinky při podávání siponimodu vyskytly v porovnání s placebem častěji. Jednalo se zejména o poruchy jaterních funkcí (12 vs. 4 %) a hypertenzi (12 vs. 9 %), méně často to byla bradykardie při zahájení léčby, makulární edém, reaktivace viru herpes zoster nebo křeče. Uvedená zjištění jsou nicméně v souladu s výsledky jiných klinických studií hodnotících modulátory receptorů S1P u RS.

Stanovení genotypu CYP2C je klíčové

Závěrem se MUDr. Hradílek podrobněji věnoval managementu terapie siponimodem. Jak již bylo zmíněno, ještě před jejím nasazením je třeba zjistit, jak bude pacient tento lék metabolizovat prostřednictvím enzymu CYP2C9. Většina populace, 83–91 procent, patří mezi silné metabolizéry s genotypovými variantami CYP2C9*1/*1, *1/*2 nebo *2/*2, u nichž je doporučena udržovací dávka 2 mg siponimodu denně. V případě jedinců s genotypy CYP2C9*1/*3 nebo *2/*3 (asi desetina populace) je vhodné snížit dávku na 1 mg denně, aby se zamezilo zvýšené expozici přípravku. U těch, kteří metabolizují siponimod velmi slabě, což je méně než 0,5 procenta populace (genotyp CYP2C9*3/*3), je pak léčba kontraindikována.

Dále je nutno stanovit celkový krevní obraz, funkci jater a zda má nemocný dostatečnou koncentraci protilátek proti viru varicella zoster v séru. U rizikových pacientů, kteří mají v anamnéze uveitidu, diabetes nebo probíhající onemocnění sítnice, je potřeba provést oftalmologické vyšetření k vyloučení makulárního edému, jenž je kontraindikací zahájení léčby siponimodem. Pacienti se sinusovou bradykardií, anamnézou AV blokády I. nebo II. stupně, infarktu myokardu či srdečního selhání by měli mít zhodnoceny vitální funkce a měli by podstoupit výchozí EKG. Co se týká titračního schématu, které zajišťuje bezpečnější dosažení udržovací dávky, první a druhý den by nemocní měli dostat 1× 0,25 mg, třetí den 2× 0,25 mg, čtvrtý den 3× 0,25 mg a pátý den 5× 0,25 mg (vždy jednou denně). Od šestého dne již užívají dávku 1× 2 mg nebo 4× 0,25 mg (vždy jednou denně).

„Při léčbě siponimodem je třeba pravidelně kontrolovat krevní tlak a krevní obraz – když klesne počet lymfocytů pod hodnotu 0,2 × 109/l, je nutno snížit dávku na 1 mg. Po třech až čtyřech měsících od prvního podání se navíc doporučuje provést u všech pacientů oční vyšetření,“ upřesnil MUDr. Hradílek.

Efektivitu siponimodu potvrzuje i klinická praxe

Relativně dlouhodobé zkušenosti s terapií siponimodem z klinické studie představila v posledním vystoupení MUDr. Marta Vachová, primářka Neurologického oddělení Krajské zdravotní, a. s. – Nemocnice Teplice. „Naše pracoviště totiž bylo zapojeno do studie EXPAND, takže jsem měla možnost léčit některé své pacienty siponimodem již před sedmi lety,“ konstatovala a připomněla, že sekundárně progresivní průběh RS byl definován jako progrese disability o 1 stupeň, resp. 0,5 stupně ve skóre EDSS u jedinců s EDSS ≤ 5,5, resp. EDSS ≥ 6 – a sice v průběhu dvou let před randomizací, přičemž zhoršení muselo trvat nejméně šest měsíců a muselo být nezávislé na relapsech či bez jejich přítomnosti. Dlouhodobá extenze tohoto klinického hodnocení přitom běží od roku 2016 až doposud.

Případ „samoléčitele“

V úvodní kazuistice MUDr. Vachová představila 67letého muže, hypertonika, u kterého se první ataka s mozečkovou symptomatikou objevila v roce 1978, o 21 let později pak došlo k dysestezii horních končetin s poruchou jemné motoriky. Vyšetření likvoru ukázalo 16 oligoklonálních IgG pásů, diagnóza RS byla potvrzena MR vyšetřením. „V roce 2000 pacient prodělal optickou neuritidu – vzhledem k tomu, že je to zdravotník, praktikoval tak trochu samoléčitelství a při atakách používal kortikosteroidy, takže nebyl na specifické terapii,“ komentovala přednášející s tím, že před deseti lety začal pozorovat pozvolné horšení stavu. Na MR snímcích byla jasně dokumentována mnohočetná ložiska, která se nesytila po podání kontrastní látky, a další přibývala, nicméně pacient byl bez ataky, ačkoli progrese jeho onemocnění postupovala dál. „Začátkem prosince 2013 byl poprvé vyšetřen v našem centru, už se sekundárně progresivním průběhem, jednoznačným nálezem a hodnotou EDSS 5. Proto jsme se rozhodli ho zařadit do studie se siponimodem. V základní, dvojitě zaslepené fázi setrval od ledna 2014 do května 2015, ale protože se stále zhoršoval, byl následně pro potvrzenou šestiměsíční progresi převeden do otevřené fáze a pokračující extenze s účinnou látkou,“ objasnila MUDr. Vachová. V současnosti se pacient léčí siponimodem takřka pět let a jeho skóre EDSS zůstává stabilní na hodnotě 6,5. Zajímavé je, že po celou dobu této terapie má i velmi vyvážené koncentrace vitaminu D.

Případ odpírače léčby

Druhá kazuistika se týkala 60letého strojvůdce, kuřáka, který se zprvu z vlastního rozhodnutí neléčil, přestože měl jednoznačně zdokumentovány ataky – a to již od roku 1997, kdy poprvé prodělal optickou neuritidu, následovanou dalšími obtížemi. Definitivní diagnóza SP RS byla v teplickém MS centru stanovena až v březnu 2013, kdy měl pacient skóre EDSS 4 a MR vyšetření detekovalo mnohočetná demyelinizační ložiska lokalizovaná supratentoriálně i infratentoriálně, v krční a hrudní míše byly patrny čtyři plaky (dva aktivní). V likvoru pak bylo stanoveno devět oligoklonálních IgG pásů. Stav nemocného se postupně horšil (EDSS 5), proto byl koncem září 2013 rovněž zařazen do studie EXPAND. „Bohužel i on v průběhu dvojitě zaslepené fáze progredoval a jeho skóre EDSS stouplo na hodnotu 6,5. Nicméně po necelém roce a půl byl převeden do otevřené fáze se siponimodem a na této léčbě setrvává doposud bez větších obtíží a s dobrou tolerancí,“ poznamenala MUDr. Vachová s tím, že pacient užívá baklofen ke zmírnění spastických stavů.

Případ hojně předléčené

V posledním klinickém případu prezentovala 42letou jinak zdravou ženu, u níž se v roce 1997 objevila spastická triparéza, v likvoru bylo prokázáno 17 oligoklonálních IgG pásů, posléze během několika let prodělala další relapsy. Postupně byla léčena kombinovanou imunosupresí methylprednisolonem plus azathioprinem, interferonem beta‑1b a pro pokračující ataky byl v srpnu 2007 nasazen natalizumab. „Tehdy jsme ještě nevěděli, zda je tento přípravek bezpečný při graviditě, proto byla léčba v následujícím roce deeskalována na glatiramer acetát. Pacientka rychle otěhotněla a v dubnu 2009 se jí narodil zdravý syn. Po porodu jsme jí podávali intravenózní imunoglobuliny, následně se u ní vyvinula další ataka, takže byla znovu zahájena terapie natalizumabem, na které setrvala sedm let,“ komentovala přednášející. Z důvodu pozitivity protilátek proti JC viru byla nemocná převedena na alemtuzumab, přičemž absolvovala tři cykly. Pro setrvalé zhoršování zejména spasticity a jemné motoriky u ní bylo v březnu 2019 zahájeno pulsní podávání methylprednisolonu každé tři měsíce. Poté se u ní rozvinula tyreopatie a její skóre EDSS kolísalo mezi hodnotami 5,5–6,5. „Protože šlo o pacientku se sekundárně progresivním průběhem RS, začali jsme usilovat o léčbu siponimodem, jakmile se tato možnost objevila. Podstoupila tedy nezbytná úvodní vyšetření a s ohledem na příznivé výsledky jsme mohli tuto terapii letos v říjnu zahájit,“ dodala MUDr. Vachová a upozornila, že nemocná je zatím bez jakýchkoli nežádoucích příhod.

„Ideální by bylo, kdybychom dokázali přechod z relabující v progresivní formu RS odhalit co nejdříve – ještě předtím, než dojde k nevratným změnám – a kdybychom i co nejdříve mohli nasadit účinnou terapii siponimodem,“ uzavřela.

Zdroj: MT