Namísto screeningu mnoha molekul cílený vývoj

Společnost Amgen patří k firmám, které vítězí v nejrůznějších mezinárodních soutěžích označovaných jako Company of the Year, Best Biotechnology Pipeline apod. Jste jednou z nejúspěšnějších společností ve výzkumu, vývoji, výrobě a prodeji moderních biotechnologických léků. Co se za tím skrývá?

Jsou to především kvalitní lidé, a to hlavně ve výzkumu a vývoji – v nich dnes působí kolem 5 400 z 18 000 zaměstnanců firmy.

Dále jsou to správná rozhodnutí o investicích, z nichž právě ta do výzkumu a vývoje patří k nejvýznamnějším – Amgen na ně dnes vynakládá ročně 3,2 miliardy dolarů, což je cca 22 % z prodejů.

A konečně bych uvedl dodržování několika hlavních principů, které již před sedmi lety formuloval viceprezident naší společnosti zodpovědný za výzkum a vývoj dr. Roger. M. Perlmutter.

Můžeme je znát?

Je to za prvé koncentrace na nejzávažnější choroby člověka, porozumění biologii a snaha uspokojit dosud nenaplněné potřeby medicíny, protože právě tak lze nejlépe prospět pacientům i společnosti.

Za druhé je to tzv. modalitní nezávislost, čili volba vždy takových nástrojů, které vedou co nejefektivněji k cíli. Vycházíme z faktu, že své nezastupitelné místo, své výhody i nevýhody, mají jak tradiční chemické léky s malou molekulou, tak i velké molekuly léků biotechnologických. Proto je při volbě vhodné modality vždy třeba vycházet z otázky, jaký je nejlepší terapeutický postup pro konkrétní chorobu, pro konkrétního pacienta?

Třetí princip nám stanoví studovat choroby a možnosti jejich léčby všude tam, kde je to možné, na pacientovi. Výpovědní a prediktivní hodnota experimentálních modelů jsou ve vztahu k humánní medicíně relativně malé, z čehož pak plyne častá neúspěšnost klinických studií i rostoucí náklady na výzkum a vývoj. Navíc se snažíme navrhovat a realizovat klinické studie tak, abychom mohli klíčová rozhodnutí přijímat v časných fázích výzkumného procesu, a tím bychom urychlili a zefektivnili cestu k úspěšné léčbě.

A konečně posledním principem je vytváření týmů a interdisciplinární spolupráce, a to nejen v rámci výzkumu a vývoje, ale i v jeho komunikaci s marketingovými a prodejními týmy. Musíme umět co nejlépe porozumět jak biologii a potřebám organismu, tak i potřebám klinické praxe a trhu. Jen tak mohou výzkumné a vývojové aktivity odrážet skutečné potřeby.

Proč tolik zdůrazňujete význam pochopení lidské biologie a role, kterou v chorobných procesech sehrávají geny, proteiny, receptory a signální molekuly apod.?

Protože nejefektivnější cestou k novému léčivu dnes už není screening obrovského množství chemických molekul s malou výtěžností, nýbrž cílený vývoj látek co nejpříbuznějších látkám produkovaným lidským organismem. Jak taková cesta z laboratoře až k lůžku pacienta vypadá, mohu ukázat na dvou konkrétních příkladech.

Už na začátku devadesátých let minulého století začal Amgen s budováním rozsáhlé knihovny cDNA z tkáňových zdrojů a myších buněčných linií, s jejíž pomocí se pak nalezlo kolem 450 různých velmi důležitých proteinů, které mohou sehrávat určitou roli při vzniku různých chorobných stavů. Ukázalo se přitom např. i to, že jeden z těchto proteinů je velmi důležitý při úbytku kostní hmoty. Pak následovala léta výzkumu biologie tohoto proteinu, který byl nazván OPG, podařilo se poznat vztahy mezi OPG, RANK ligandy a RANK receptory na povrchu osteoklastů a zejména to, že OPG dokáže zabránit vazbě mezi RANK ligandy a RANK receptory. Odtud pak již vedla přímá cesta k vývoji monoklonální protilátky, která dokáže totéž co přirozeně vznikající OPG tam, kde je OPG nedostatek, a pacient tedy trpí ztrátami kostní hmoty. Cesta od původního biologického poznatku až k účinnému léku denosumabu, který je nyní ve třetí fázi klinického zkoušení, sice trvala patnáct let, ale jinak to už dnes na cestě z laboratoře k lůžku pacienta ani být nemůže.  

Druhým případem může být látka označovaná jako sclerostin – produkt genu SOST. Před lety se u části Afrikánců (potomci holandských přistěhovalců v Jižní Africe) zjistilo, že mají velmi vysokou denzitu kostí a minimální výskyt fraktur. V dalších výzkumech se u nich zjistila mutace projevující se inaktivací zmíněného genu SOST, a podařilo se prokázat, že právě tento gen je inhibitorem novotvorby kosti. V návaznosti na tento biologický poznatek se pak podařilo vyvinout fascinující molekulu, která dokáže stimulovat děj podobný oné mutaci, zablokovat tak inhibici kostní novotvorby a tím vlastně podpořit její formaci.

Měl byste k dispozici i příklad z jiné oblasti – např. z onkologie? A možná i v opačném gardu – od lůžka pacienta zpět do laboratoře?

Takovým příkladem může být panitumumab (Vectibix), což je monoklonální protilátka blokující receptor pro epidermální růstový faktor (EGF-R). Na počátku bylo shromažďování nádorových vzorků od velkého počtu pacientů; z jejich studia pak vyplynulo, že asi 45 % z nich má mutaci v signálním proteinu KRAS, a ti na léčbu neodpovídali, zatímco zbylých 55 % bez zmíněné mutace bylo dobrými respondéry. A výsledek? Přesnější stratifikace pacientů k léčbě touto protilátkou, která byla publikována jak v Journal of Clinical Oncology, tak prezentována na kongresu ASCO.

Zmínil jste se již o třech molekulách z „pipeline“ společnosti Amgen, které jsou v posledních stadiích klinického testování a připravené ke vstupu do klinické praxe – denosumabu, protilátce proti sclerostinu označované zatím jako AMG 785, a panitumumabu (Vectibixu). Můžeme očekávat i další zajímavé molekuly?

Výzkumných projektů a nadějných molekul jsou dnes desítky, a tak uvedu jen několik příkladů. Pro onkologii to jsou látky schopné brzdit růst nádorových buněk (AMG 479, AMG 102), navozovat apoptózu vysoce proliferativních buněk (AMG 951, AMG 655) a inhibovat angiogenezi, tedy krevní zásobení nádorů (AMG 386, motesanib difosfát). Za zmínku určitě stojí také „chytrý protein“ romiplostin (Nplate), schopný stimulovat produkci trombocytů prostřednictvím TPO receptoru při trombocytopeniích. Velmi zajímavými látkami jsou rovněž inhibitor receptoru pro IGF-1 (AMG 221), snižující inzulinovou rezistenci u diabetiků 2. typu, nebo monoklonální protilátka anti-IL-4/IL-13 (AMG 317) pro léčbu astmatu.

Když se ohlédnete na několik předchozích let, posoudíte současnost a pohlédnete do budoucna – jak vidíte postavení tradičních a biotechnologických léků?

Z ohlédnutí za tím, jak klesá počet nově schvalovaných léků v posledních letech, je člověku spíše smutno. Vždyť v roce 2007 schválil FDA dosud vůbec nejnižší počet nových molekul – pouhých sedmnáct. A je tedy zřejmé, že investice do výzkumu a vývoje v tradičním slova smyslu, které dnes dosahují miliard USD ročně, jsou málo efektivní a hodně rizikové.

Na druhé straně vědomí toho, jak obrovské množství poznatků o biologii člověka, etiopatogenezi chorobných stavů a potenciálních cílech našich terapeutických zásahu dnes máme k dispozici, nám do budoucna umožňuje hledět optimisticky.

Jenže to vše bude nejspíše také stále dražší, a je tedy otázka, jak se s tím vyrovná cenová a úhradová politika jednotlivých zemí, jaká tedy bude „vůle platit“.

To jistě do určité míry platí, a právě proto bude nutné posuzovat kromě krátkodobých výdajů i dlouhodobé zisky nejen ve zdravotní, ale i v sociální oblasti, v kvalitě života apod. Nevystačíme dokonce již ani s farmakoekonomikou a budeme muset užívat komplexnějšího hodnocení, tzv. HTA čili „health technology assessment“.

Jak v tomto kontextu vidíte roli tzv. biosimilars, které už – v návaznosti na konec patentové ochrany některých z prvních originálních biotechnologických léků – směřují na trh?

Tuto roli je možné hodnotit z různých hledisek, včetně eventuálních možných úspor, ovšem na prvním místě by vždy měl stát prospěch pacienta. Pokud biosimilars poskytnou tentýž benefit s týmž rizikem jako originál, pak jistě mohou být dobrým řešením. Je ovšem nutno mít na mysli, že zde nejde o produkty exaktních chemických syntéz v přesně kontrolovatelných a reprodukovatelných výrobních procesech, nýbrž o produkty živých organismů. Ostatně právě proto se jim neříká generika, nýbrž biosimilars, a právě proto nyní probíhají diskuse o optimálních způsobech testování jejich bezpečnosti a účinnosti před uvedením na trh a o jejich dlouhodobém sledování v postmarketingové fázi. Při všech těchto úvahách považuji za rozhodující naši zodpovědnost vůči nemocným.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 5/2008, strana A7

Zdroj: