NAFLD se změnilo na MASLD a vyžaduje pozornost více odborností

Problematika jaterních onemocnění prochází dynamickým rozvojem a spolu s přibýváním poznatků se mění i terminologie. Toto téma promítající se i do dalších aspektů medicíny a zdraví populace bylo diskutováno i v rámci 51. májových hepatologických dnů 2024, které se konaly od 15. do 17. května v Olomouci.

MASLD (metabolic dysfunction‑associated steatotic liver disease – nové označení, které nově nahradilo dosud užívaný termín NAFLD – non‑alcoholic fatty liver disease) je potenciálně progresivní onemocnění, které v sedmi až třiceti procentech progreduje do NASH (nealkoholické steatohepatitidy).

Klíčovým prognostickým markerem, který je často opomíjen, je jaterní fibróza, podle níž lze odhadnout vývoj onemocnění. Proto by jedním z hlavních cílů péče o pacienty s jaterními chorobami mělo být vyloučení přítomnosti pokročilé jaterní fibrózy. Nemalou roli u MASLD hraje i dysbióza. „Pacienti s MASLD mají významně sníženou diverzitu mikrobiomu. Dysbióza vede k ‚leaky gut‘, tedy ke zvýšené permeabilitě střevní stěny, která propouští řadu metabolitů, s nimiž se játra pacientů s MASLD musejí ve zvýšené míře vyrovnávat,“ upozornil MUDr. Václav Šmíd, Ph.D., ze IV. interní kliniky – kliniky gastroenterologie a hepatologie 1. LF UK a VFN v Praze. Jak vysvětlil, za rozvojem dysbiózy stojí především západní dieta. Střevní dysbióza je u MASLD asociována se zvýšeným systémovým zánětem, urychlenou progresí jaterní fibrózy a zvýšeným rizikem hepatocelulárního karcinomu (HCC).

Prevalence MASLD významně narůstá

„Komplexní změna nomenklatury jaterních chorob přijatá v červnu roku 2023 přinesla kromě názvu MASLD také novou kategorii, tzv. MetALD (podíl alkoholu jistý, ale není dominantní), který postihuje nemalé procento českých pacientů s MASLD. Smyslem je více individualizovat přístup k danému pacientovi a podrobněji hodnotit míru konzumace alkoholu daného jedince,“ uvedl MUDr. Šmíd a připomněl zajímavou práci, která na základě stanovení ethylglukuronidu ve vlasech odhalila s vynikající přesností, že 25–29 procent pacientů s MASLD má (skrytý) významný příjem alkoholu [1].

Ještě v roce 2018 mělo některou z forem MASLD 80 procent jedinců s obezitou a 65 procent s diabetem 2. stupně (DM2T). Recentní data jsou obdobná, MASLD mají zhruba tři čtvrtiny pacientů s obezitou a nemalá část (až čtvrtina) z nich má pokročilou fibrózu.

Jak MUDr. Šmíd varoval, prevalence MASLD stoupá a analýza dat za posledních osm let ukazuje, že atakuje téměř 40 procent mužské populace. Celosvětově prevalence MASLD dosahuje 32,4 procenta (2005 – 25,5 %) [2]. Ještě horší data poskytují práce zabývající se predikcí do roku 2040, podle nichž bude MASLD trpět 56 procent populace (62 % nad 50 let) [3]!

„Půjde nejen o velký problém zdravotní, ale i socioekonomický. Tvrdá data ukazují, že počet pacientů s progresivní formou MASLD se do roku 2030 zdvojnásobí, neúměrně naroste počet pacientů s pokročilou fibrózou a dvakrát až třikrát přibude jaterních dekompenzací a úmrtí v důsledku MASH a HCC,“ varuje MUDr. Šmíd.

Nezbytnost spolupráce s kardiology, internisti a praktiky

Prvním krokem diagnostiky MASLD je průkaz jaterní steatózy (sonograficky, histologicky nebo pomocí neinvazivního skóre) následovaný průkazem kar­dio­me­ta­bo­lic­ké­ho rizika daného pacienta, kde by mělo být splněno alespoň jedno z pěti kritérií (nadváha, obezita, (pre)diabetes, arteriální hypertenze, hypertriacylglycerolémie nebo nízký HDL cholesterol). Vzhledem ke kardiometabolickému základu MASLD mají pacienti zvýšené riziko kardiovaskulárních (KV) onemocnění, proto je potřeba dbát o provázanost mezi jednotlivými obory, zejména internisty, kardiology a praktickými lékaři.

Za klíčové nedostatky v diagnostice MASLD označil MUDr. Šmíd nedostatečnou informovanost (i odborné veřejnosti), absenci časných příznaků, nedostatečné neinvazivní diagnostické nástroje, obavu z jaterní biopsie a absenci účinné (farmako)terapie. Myslet je potřeba i na to, že pacient s vyšším skóre FIB‑4 je ohrožen nejen obecně jaterními chorobami a jejich progresí, ale současně je i ve vysokém riziku KV a onkologických onemocnění a je potřeba věnovat mu větší pozornost.

Na význam screeningu pacientů s MASLD a ALD (alcohol‑associated liver disease) ukazuje recentní studie, v níž bylo u 5 000 pacientů provedeno bazální vyšetření (dotazník, jaterní elastografie), polovina pacientů byla v riziku ALD, polovina v riziku MASLD. Již samotné vyšetření vedlo k tomu, že na kontrole po půl roce pacienti udávali snížení konzumace alkoholu, změnu dietních návyků, zvýšení fyzické aktivity a pokles tělesné hmotnosti [4]. „To, že pacientům řekneme, že mají nemocná játra, jaké mohou být důsledky a že je potřeba něco dělat, má určitě smysl,“ uvedl MUDr. Šmíd.

Mezinárodní změnu označení musí reflektovat i aktualizace doporučených postupů České hepatologické společnosti ČLS JEP, na které se již pracuje a která vyjde v příštím roce. Pro termín MASLD se podle MUDr. Tomáše Fejfara, Ph.D., z II. interní gastroenterologické kliniky FN Hradec Králové stále hledá český ekvivalent. Zatím je zvažováno označení metabolicky podmíněná steatóza jater, ale diskuse stále probíhá. Další diskutovanou oblastí je nově zavedená jednotka MetALD, která klade větší nároky stran kvalitního odběru anamnézy a objektivizace konzumace alkoholu. „Tuto diagnózu musíme začít používat, protože má svůj prediktivní význam. Jako hepatologové se musíme naučit pracovat i s kardiometabolickými rizikovými faktory (BMI, obvod pasu, AH, dyslipidémie, porucha glukózové tolerance, DM). U pacienta se steatózou by mělo vždy zaznít, že je ve zvýšeném riziku a jakákoli další konzumace alkoholu významně zvyšuje riziko úmrtí,“ zdůraznil MUDr. Fejfar.

Nepodceňujme význam zvýšených jaterních testů

S kazuistikou, která ukazuje, že povědomí o významu, prevalenci a důsledcích dlouhodobě zvýšených jaterních testů v důsledku metabolicky asociovaného onemocnění jater není stále dostatečné, vystoupil MUDr. Václav Hejda, Ph.D., Oddělení gastroenterologie a hepatologie I. interní kliniky LF UK a FN Plzeň.

Kazuistika

Muž, 61 let, vyšetřen v plzeňské ambulanci 3/2021. Anamnéza: BMI 29,85, dlouhodobě (v dokumentaci) zvýšené jaterní testy v ordinaci PL (ALT cca 1,5–2,0, AST 0,9–1,6, GGT 5–8, FIB‑4 trvale kolem 2,5), intermitentně užíval ostropestřec nebo Essentiale/fosfolipidy, bez sonografického vyšetření, bez stagingu ev. stupně fibrózy, nebyl poučen o principu tohoto onemocnění.

Jak je časté, dříve než jaterní onemocnění se u pacienta manifestovalo KV onemocnění (ICHS, IM v roce 2019 – CABG v Praze, nasazen anopyrin a vasocardin). „Podle zprávy mu nebyl podán statin, přestože měl cholesterol 7,29, i když měl zvýšené triglyceridy a aterosklerózu. Důvodem byla obava před toxickým efektem statinů. Po změně PL byl v rámci předoperačního vyšetření pro chystanou operaci kýly kvůli zvýšeným jaterním testům odeslán na naše pracoviště. V té době měl FIB‑4 již 3,82. První USG vyšetření ukázalo pokročilou fibrózu – známky jaterní cirhózy s hraničními známkami portální hypertenze a se suspektním ložiskem v centru levého laloku. Následné CT a MR potvrdily multifokální HCC s invazí do levé větve vena portae. V nádorové tkáni byl zřejmý postupný rozvoj dediferenciace, metastatické postižení uzlin, vzdálená metastáza v kalvě. Patologická akumulace FDG v uzlinách na krku svědčící s vysokou pravděpodobností také pro metastázy,“ popsal MUDr. Hejda.

Jaterní biopsie potvrdila histologicky významnou steatózu, cirhózu a dobře diferencovaný HCC s výraznými jadérky. Po konzultaci s onkologem byla 7/2021 indikována cílená léčba nexavarem, kterou pacient špatně toleroval. Pro celkové zhoršení stavu byl postupně převeden na symptomatickou paliativní terapii. Zemřel 9/2021, tedy po pěti měsících od vyšetření indikovaného k operaci kýly.

„Příběh ukazuje tichou epidemii tohoto onemocnění a potvrzuje mezinárodní data, podle nichž celá třetina pacientů s jaterní steatózou přichází až s komplikacemi a polovina z nich do roka umírá. Musíme počítat s tím, že četnost takovýchto případů se bude zvyšovat,“ upozornil MUDr. Hejda.

Vinu lze podle přítomných hledat především v lidském faktoru – a nešlo o selhání jen jednoho lékaře, pacient prošel ordinacemi interny, kardiologie a samozřejmě dlouhodobě navštěvoval VPL. Plzeňské pracoviště bylo prvním, které kvůli zvýšeným jaterním testům navštívil. Zahraniční průzkum ukázal, že nejnižší povědomí o prevalenci a důsledcích tohoto onemocnění je u kardiologů, ale i u VPL. Význam MASLD je proto potřeba rozšiřovat i mezi ostatní odbornosti. Problémem současné medicíny ale zůstává bagatelizace zvýšených hodnot jaterních enzymů.

„Jsou‑li pacienti dobře informováni o riziku KV a onkologických onemocnění a zjistí, že na jaterní onemocnění stále neexistuje účinná kauzální léčba, procento těch, kteří změní svůj životní styl, je daleko vyšší, než se běžně udává,“ uvedl na základě své praxe MUDr. Hejda.

Když játra nebolí – aneb význam skóre FIB‑4

O zkušenosti se skóre FIB‑4 v praxi se podělila MUDr. Pavla Vaňková z Gastroenterologie Nemocnice Jablonec. „S výpočtem skóre FIB‑4 nám pomáhají kalkulátory v aplikacích mobilních telefonů nebo díky spolupráci společnosti PRO.MED.CS s laboratořemi máme možnost mít výsledek skóre FIB‑4 jako součást celkových laboratorních výsledků. Jak je ze vzorce pro výpočet skóre FIB‑4 patrné, jeho hodnotu může zvyšovat věk, dalším problematickým číslem je hodnota trombocytů, která může být snížena např. u hematologických nebo starších pacientů a hodnotu skóre FIB‑4 může rovněž navýšit,“ vysvětlila MUDr. Vaňková.

Skóre FIB‑4 na jejím pracovišti vyšetřují od 2/2024 u všech pacientů se zadaným ALT, AST, trombocyty, ve věku od 18 do 70 let. Zatím provedli 5 885 vyšetření u nemocných v ambulantní i nemocniční péči (bez pacientů na ARO/JIP pro často zkreslené výsledky).

Pacientů se skóre FIB‑4 s hodnotou 0–1,2 zde dosud měli 3 939, s hodnotou 1,3 a vyšší jich bylo 1 946, (u 25 vyšetřených nebyly výsledky validní). „Nastává otázka, zda máme kapacity k provedení takového množství elastografií. Otázkou je, jak pacienty rozdělit a jak spolupracovat s VPL, kardiology, internisty, diabetology, abychom systém nezahltili,“ uvedla MUDr. Vaňková. Podle prof. MUDr. Libora Vítka, Ph.D., IV. interní klinika – klinika gastroenterologie a hepatologie a Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze, by přednostně měli být vyšetřeni pacienti se skóre FIB‑4 nad 2,6, kteří mají 16krát vyšší mortalitu, což by samo o sobě mělo být varováním pro každého lékaře.

MASLD a transplantace jater

Recentní americká a evropská data představila MUDr. Libuše Husová, Ph.D., Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno.

Analýza USA z let 2013–2022 retrospektivně hodnotila kandidáty na transplantaci jater (TJ) (n = 116 292), kteří byli rozděleni na kandidáty bez HCC a s HCC různých etiologií. Ve skupině bez HCC byla nejčastější diagnózou k transplantaci ALD (2013 – 23 %, 2022 – 48 %!). K nejrychlejšímu nárůstu došlo v letech 2019–2022 (z 38 % na 48 %). Druhou nejčastější indikcí byla NASH (2013 – 19 %, 2022 – 27 %). Naopak podíl chronických virových hepatitid C a B jako indikací k TJ se ve sledovaném období snížil (z 28 % na 4 %, resp. z 1,8 % na 1,1 %). Pacientů s HCC s indikací k transplantaci bylo kumulativně 21 procent. Jejich podíl se snížil z 24–25 procent v letech 2013–2016 na 17 procent v roce 2021–2022. Jak MUDr. Husová poznamenala, na jejím pracovišti naopak dochází k nárůstu počtu transplantací u pacientů s HCC.

Mezi kandidáty TJ s HCC pokračoval rychlý nárůst pacientů, u nichž byl vznik HCC na podkladě NASH (z 10 % na 31 %). Podíl ALD se zvýšil z devíti na 24 procent. V USA je za poslední desetiletí nejčastější diagnózou k transplantaci jater ALD a NASH [5].

I v Evropě dochází k nárůstu NAFLD jako indikace TJ (1,2 % r. 2002, 8,4 % 2016) a narůstá výskyt HCC. „Potěšující je, že z 70 000 hodnocených TJ je přežití transplantovaných jater stejné u indikace NAFLD jako u indikace z jiné příčiny. Bohužel u TJ je recidiva NAFLD/MASH velmi častá, na čemž se podílejí i obezita a diabetes, které přispívají k horšímu přežívání po transplantaci. Prediktory přežití po TJ jsou vedle obezity a diabetu vyšší věk, přítomnost HCC a vyšší výskyt komplikací při transplantaci. Nemáme kauzální léčbu, proto musíme mít opatření v prevenci a ve screeningu těchto pacientů, a to nejen po transplantaci, ale i před ní,“ zdůraznila MUDr. Husová.

Je naděje na účinnou léčbu?

Účinnou léčbou MASLD je podle prof. MUDr. Radana Brůhy, CSc., ze IV. interní kliniky – kliniky gastroenterologie a hepatologie 1. LF UK a VFN v Praze nyní léčba zaměřená na příčinu, tedy změna životního stylu. Např. nedávno publikovaná práce ukazuje, že pouhé zvýšení denního počtu kroků vede ke snížení celkové mortality až o 15 procent, přičemž mezi celkovou mortalitu je zahrnuta i mortalita z jaterních příčin [6]. Další léčba spočívá v terapii doprovázejících komorbidit (DM2T, dyslipidémie, hypertenze, KV onemocnění). Recentní studie ukazuje, že diabetici, kteří užívali inhibitory SGLT‑2, měli daleko méně jaterních komplikací a příhod než diabetici užívající starší typ perorálních antidiabetik [7].

Zájem je směřován na možnost cílené léčby zaměřené na játra. První lék (resmetiron) FDA schválila podmínečně v březnu 2024 a je určen pro pacienty s NASH a pokročilou fibrózou. Lék cílený na játra nevede k redukci hmotnosti, ústup NASH je popsán u třetiny nemocných, zlepšení fibrózy u čtvrtiny. S touto léčbou je sice zatím spojena řada otázek, nicméně podle prof. Brůhy jde o první vlaštovku. Slibných výsledků dosahuje i řada dalších přípravků testovaných zatím v klinických studiích fáze IIb, tyto přípravky navíc mají potenciál ovlivnit i přidružené choroby jako DM2T nebo obezitu (lanifibranor, semaglutid, tirzepatid, efruxifermin, pegazafermin). Další možností léčby jsou přípravky ovlivňující „surogátní markery“ pro jaterní choroby i komorbidity.

Diskutován byl i význam hepatoprotektiv. Jak vysvětlil prof. Brůha, označení hepatoprotektiva bylo zavedeno před řadou let ve střední Evropě, přičemž některé země nebo anglosaská literatura tento pojem vůbec neznají. „Řada těchto přípravků má teoretický podklad, experimentální data, ale kvalitní studie, které by dokladovaly účinky tzv. hepatoprotektiv, k dispozici téměř nejsou. Proto je považujeme spíše za placebo, nikoli za léky, které by měly ovlivňovat vývoj jaterní choroby,“ dodal. Podle prof. Vítka bychom se měli snažit podávat přípravky, třeba i výživové doplňky, které snižují aktivitu jaterních enzymů. „A takové existují, ať jde o různé složky naší stravy, nebo o kyselinu ursodeoxycholovou, která má poměrně silná data potvrzující její účinnost. Přípravky s tímto působením bychom neměli označovat jako hepatoprotektiva, ale jako léky cíleně ovlivňující aktivitu jaterních enzymů,“ vysvětlil.     

Literatura:

1. Staufer K, Huber‑Schönauer U, Strebinger G, et al. Ethyl glucuronide in hair detects a high rate of harmful alcohol consumption in presumed non‑alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2022;77(4):918–930. doi: 10.1016/j.jhep.2022.04.040.
2. Riazi K, Azhari H, Charette JH, et al. The prevalence and incidence of NAFLD worldwide: a systematic review and meta‑analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7(9):851–861. doi: 10.1016/S2468‑1253(22)00165‑0.
3. Le MH, Yeo YH, Zou B, et al. Forecasted 2040 global prevalence of nonalcoholic fatty liver disease using hierarchical bayesian approach. Clin Mol Hepatol. 2022;28(4):841–850. doi: 10.3350/cmh.2022.0239.
4. Kjaergaard M, Lindvig KP, Thorhauge KH, et al. Screening for Fibrosis Promotes Lifestyle Changes: A Prospective Cohort Study in 4796 Individuals. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024;22(5):1037–1047.e9. doi: 10.1016/j.cgh.2023.12.018.
5. Younossi ZM. Non‑alcoholic steatohepatitis (NASH) has become the most common indication for liver transplantation among candidates with hepatocellular carcinoma in the United States. [abstract]. Current Trends in Liver Transplants. [2023‑11‑11]. AASLD Meeting 2023.
6. Banach M, Lewek J, Surma S, et al. The association between daily step count and all‑cause and cardiovascular mortality: a meta‑analysis. Eur J Prev Cardiol. 2023;30(18):1975–1985. doi: 10.1093/eurjpc/zwad229.
7. Jang H, Kim Y, Lee DH, et al. Outcomes of Various Classes of Oral Antidiabetic Drugs on Nonalcoholic Fatty Liver Disease. JAMA Intern Med. 2024;184(4):375–383. doi: 10.1001/jamainternmed. 2023.8029.