NAFLD/NASH – dnes již MASLD v otázkách a odpovědích

Na letošních 18. vzdělávacích a diskusních gastroenterologických dnech, které se uskutečnily od 14. do 16. listopadu 2024 v Karlových Varech, zaznělo i satelitní sympozium podpořené společností PRO.MED.CS, které si dalo za cíl informovat o aktuální situaci v oblasti onemocnění nově označovaného jako MASLD.

Většina chronických jaterních onemocnění začíná jako prostá steatóza. „Máme‑li pacienta se steatózou, měli bychom vždy vyloučit přítomnost jaterní fibrózy, která představuje jediný histologický nález nezávisle spjatý s rizikem dekompenzace, dlouhodobým celkovým přežitím, nutností jaterní transplantace a morbiditou z jaterních příčin,“ upozornil v úvodu MUDr. Václav Šmíd, Ph.D., ze IV. interní kliniky – kliniky gastroenterologie a hepatologie 1. LF UK a VFN v Praze.

Základním mechanismem rozvoje a progrese MASLD (metabolic dysfunction‑associated steatotic liver disease) je metabolická dysfunkce a inflexibilita vyplývající z nerovnováhy mezi příjmem a výdejem energie. Za vznikem tohoto onemocnění stojí především sedavý způsob života, nevhodné dietní návyky a nedostatečná fyzická aktivita, vliv má i vnější prostředí a genetika.

K přejmenování NAFLD na MASLD došlo v roce 2023. Hlavním důvodem k této změně je důraz kladený na kardiometabolický (KM) základ MASLD. U pacienta s jaterní steatózou je proto potřeba aktivně pátrat po KM rizicích a naopak, pokud má pacient KM rizika, měli bychom přemýšlet, zda nejsou postižena jeho játra a zda nemá jaterní steatózu nebo fibrózu.

Nová nomenklatura navíc definuje novou jednotku, tzv. MetALD, tedy přechod mezi čistě nealkoholovou (MASLD) a alkoholovou (ALD – alcohol‑associated liver disease) chorobou jater, kde je podíl alkoholu jistý, nikoli však dominantní. Právě ta postihuje nemalou část českých pacientů s MASLD, kteří ve zvýšené míře konzumují alkohol a současně mají KM rizika. Proto nové doporučené postupy kladou větší důraz na posouzení vlivu alkoholu ve vývoji steatotického jaterního onemocnění, což umožňuje stratifikaci rizik a staging onemocnění na individuální úrovni. V této souvislosti upozornil MUDr. Šmíd na práci, v níž vědci na základě stanovení ethylglukuronidu ve vlasech prokázali, že 25–29 procent pacientů s MASLD má skrytý významný příjem alkoholu [1]. Na to je potřeba myslet při rutinním diagnostickém vyšetření a používat dostupné metody k jeho odhalení.

K nejrizikovějším pacientům z pohledu MASLD patří jedinci s nadváhou/obezitou nebo diabetem 2. typu (DM2T). V roce 2018 mělo některou z forem MASLD 80 procent jedinců s obezitou a 65 procent s DM2T. Metaanalýza 1 030 160 osob ze 17 zemí světa ukázala, že celosvětově se MASLD vyskytuje u 32,4 procenta populace. Práce, které vyšly po roce 2016, ukazují významný nárůst onemocnění za deset let (2005 – 25,5 % vs. 2016 – 37,8 %, muži 39,7 %, ženy 25,6 %) [2]. Odhadovaná prevalence MASLD v roce 2040 činí již 56 procent, nad 50 let věku dokonce 62 procent [3].

Jak MUDr. Šmíd varoval, ani „prostou“ jaterní steatózu nelze podceňovat, jelikož se nejedná o benigní stav. Studie potvrzují, že pacienti s MASLD mají zvýšené riziko vzniku řady civilizačních chorob. Pacienti s prostou jaterní steatózou mají vyšší riziko vzniku onkologických onemocnění, KV onemocnění, samozřejmě cirhózy i celkové mortality.

Prvním krokem diagnostiky MASLD je průkaz jaterní steatózy (sonograficky, histologicky nebo pomocí neinvazivního skóre) následovaný průkazem KM rizika daného pacienta, kde by mělo být splněno alespoň jedno z pěti kritérií (nadváha, obezita, (pre)diabetes, arteriální hypertenze, hypertriacylglycerolémie nebo nízký HDL cholesterol). Nicméně v diagnostice MASLD existují stále nedostatky, mezi něž patří nedostatečná informovanost, absence časných příznaků, nedostatečné neinvazivní dg. nástroje, obava z jaterní biopsie a absence účinné (farmako)terapie.

To, že má o MASLD a ALD smysl mluvit i v situaci, kdy nemáme účinnou farmakoterapii, potvrzuje práce, která ukázala, že pouhý screening jaterní fibrózy založený na edukačním rozhovoru s gastroenterologem a jaterní elastografii, vedl po šesti měsících k podstatné redukci konzumace alkoholu, u pacientů s MASLD ke změně dietních návyků (35 %), zvýšené fyzické aktivitě (22 %) a poklesu tělesné hmotnosti (13 %). „Zaměříme‑li se na pacienty, kteří rizikově konzumovali alkohol, po půl roce konzumentů významně ubylo a přibylo těch, kteří vůbec nepili nebo pili alkohol jen velmi omezeně. To dokládá, že má smysl se o tomto problému bavit a pacienty upozorňovat, že se s jejich játry něco děje. Má i smysl ovlivňovat aktivitu jaterních enzymů a snažit se o zlepšení jaterních testů,“ zdůraznil MUDr. Šmíd.

Otázkou budoucnosti podle něho zůstává hodnocení mikrobiomu těchto pacientů. Již nyní víme, že pacienti s MASLD mají významně změněnou skladbu mikrobiomu a současně sníženou jeho diverzitu, což vede k dysbióze a vyšší permeabilitě střevní membrány. „Zatím s tím neumíme pracovat. Víme, že pozitivní vliv má středomořská dieta, ω‑3 PUFA, káva, zelený čaj, význam má také složení žlučových kyselin. Střevní dysbióza je u pacientů s MASLD asociována se zvýšeným systémovým zánětem, urychlenou progresí jaterní fibrózy a zvýšeným rizikem vzniku hepatocelulárního karcinomu (HCC). Pacienti s MASLD mají významné změněn systémový i střevní pool žlučových kyselin. Tyto změny souvisejí s vyšším stupněm steatózy a s dalšími ději v játrech. I tímto směrem by se tedy měl do budoucna ubírat náš terapeutický potenciál,“ uzavřel MUDr. Šmíd.

Doporučené postupy z pohledu Evropy a ČR

I podle MUDr. Tomáše Fejfara, Ph.D., z II. interní gastroenterologické kliniky FN Hradec Králové je MASLD velkou výzvou do budoucna. Zatím nemáme ani český ekvivalent termínu MASLD, kdy se diskutuje o termínech jako metabolicky podmíněná steatóza jater, metabolicky podmíněná jaterní steatóza, steatóza jater spojená s metabolickou dysfunkcí nebo metabolickou dysfunkcí způsobená steatóza jater. Diskutovanou oblastí je také nově zavedená jednotka MetALD, která klade větší nároky stran kvalitního odběru anamnézy a objektivizace konzumace alkoholu.

Na podzim 2024 vydala Evropská společnost pro studium jater (EASL) nové guidelines zabývající se MASLD, z nichž lze vycházet a které budou použity pro připravované české upgradované doporučené postupy. ČHS ČLS JEP připravuje s ohledem na nejnovější data nová odborná doporučení, která by měla vyjít v roce 2025. Již doplnění těch stávajících upozorňuje na pacienty, kteří jsou v riziku pokročilého jaterního onemocnění, tedy pacienty s KM riziky, ty, kteří zvýšeně konzumují alkohol nebo mají jiný RF.

„Jako hepatologové se musíme naučit pracovat i s KM rizikovými faktory, jako je BMI, obvod pasu, AH, dyslipidémie, porucha glukózové tolerance a DM2T. Nová nomenklatura nám ale přináší i nutnost přesněji posuzovat, ale i objektivizovat míru konzumace alkoholu. U pacienta se steatózou by mělo vždy zaznít, že je ve zvýšeném riziku a jakákoli další konzumace alkoholu významně zvyšuje riziko úmrtí,“ zdůraznil MUDr. Fejfar s tím, že myslet je potřeba i na to, že pacient s vyšším indexem FIB‑4 je ohrožen nejen obecně jaterními chorobami a jejich progresí, ale současně je i ve vysokém riziku KV a onkologických onemocnění, čemuž je potřeba věnovat větší pozornost.

Pacient se zvýšeným indexem FIB‑4 by měl být referován k jaterní elastografii, která v současné době již nemusí být prováděna pouze transientní elastografií, ale i dalšími alternativními metodami SWE. U indexu FIB‑4 je důležité zohledňovat věk pacienta, protože ve věku nad 65 let se objevuje velká falešná pozitivita. Proto EASL nedoporučuje v této věkové kategorii jako hraniční hodnotu 1,3, ale 2,0. Nicméně již nyní je zřejmé, že do budoucna bude narůstat potřeba jaterní elastografie a dalšího hepatologického vyšetření, což znamená další výzvu pro tento obor.

Fatální důsledky pozdní diagnostiky jaterní steatózy

Mezinárodní data ukazují, že třetina pacientů s jaterní steatózou navštíví lékaře až s komplikacemi a polovina z nich do roka umírá. Kazuistiku pacienta, který procházel zdravotním systémem (z hlediska jaterního onemocnění) bez povšimnutí, prezentoval MUDr. Václav Hejda z Oddělení gastroenterologie a hepatologie I. interní kliniky LF UK a FN Plzeň. „Jako odborníci víme, jaká rizika může steatohepatitida mít, ale informovanost, a to i mezi lékaři, není stále zdaleka ideální a je nutné na tuto problematiku upozorňovat,“ zdůraznil MUDr. Hejda.

Kazuistika

Muž, 61 let, vyšetřen v plzeňské ambulanci 3/2021, bydliště na pomezí PLZ a STR kraje (nefungující komunikace pracovišť). Anamnéza: BMI 29,85, dlouhodobě (v dokumentaci) zvýšené jaterní testy pohybující se do dvojnásobku normy (v ordinaci PL ALT cca 1,5–2,0, AST 0,9–1,6, GGT 5–8). I přes tyto hodnoty byl pacient bez sonografického vyšetření, bez stagingu ev. stupně fibrózy, nebyl ani poučen o principu tohoto onemocnění. Intermitentně užíval ostropestřec nebo essentiale/fosfolipidy. Až zpětně mu bylo na plzeňském pracovišti vypočteno skóre FIB‑4 v hodnotě 2,5, které do té doby zůstávalo bez povšimnutí při vyšetření kardiologem i internistou a jehož včasné stanovení mohlo mít zásadní vliv na včasnou diagnostiku jaterního poškození.

Dříve než jaterní onemocnění se u pacienta manifestovalo KV onemocnění (ICHS, IM v roce 2019 – CABG v Praze, nasazen anopyrin a vasocardin). Po změně PL byl v rámci předoperačního vyšetření pro chystanou operaci kýly kvůli zvýšeným jaterním testům odeslán na plzeňské pracoviště. V té době měl FIB‑4 již 3,82. První USG vyšetření ukázalo pokročilou fibrózu – známky jaterní cirhózy s hraničními známkami portální hypertenze a se suspektním ložiskem v centru levého laloku. „Následné CT a MR potvrdily multifokální HCC s invazí do levé větve vena portae. V nádorové tkáni byl zřejmý postupný rozvoj dediferenciace, metastatické postižení uzlin, vzdálená metastáza v kalvě. Patologická akumulace FDG v uzlinách na krku svědčící s vysokou pravděpodobností také pro metastázy,“ popsal MUDr. Hejda.

Jaterní biopsie potvrdila histologicky významnou steatózu, cirhózu a dobře diferencovaný HCC s výraznými jadérky. Po konzultaci s onkologem byla 7/2021 indikována cílená léčba nexavarem, kterou netoleroval. Pro celkové zhoršení stavu a generalizaci onemocnění byla léčba přerušena a pacient byl postupně převeden na symptomatickou paliativní terapii. Zemřel 9/2021, tedy po pěti měsících od vyšetření indikovaného k operaci kýly.

Index FIB‑4 a jeho využití v klinické praxi

Index FIB‑4 byl v roce 2006 vytvořen primárně pro pacienty s chronickou hepatitidou C a v současné době se objevuje prakticky ve všech doporučených postupech. EASL zařadila index FIB‑4 (spolu s kouřením, konzumací alkoholu atd.) mezi RF vzniku HCC (viz tabulku).

I tento index má své výhody a nevýhody. K výhodám patří jeho uspokojivá specificita a senzitivita (35–65 let), automatická kalkulace bez zvýšené časové zátěže zdravotnického personálu a dalších nákladů. Nevýhodou je nižší senzitivita zejména u starších 65 let, nutná klinická expertiza, tj. komplexní zhodnocení nálezů (trombocyty, akutní jaterní léze) a potřeba verifikace nálezu druhým testem, elastosonografií. Jak ale MUDr. Šmíd připomněl, ani jaterní biopsie nebo jaterní elastografie nemají stoprocentní senzitivitu a specificitu.

„Na vyloučení jaterní fibrózy bychom měli myslet u pacientů nad 40 let věku, s DM2T, obezitou a metabolickým syndromem. V primární péči v rámci preventivních prohlídek je vhodné použít některý z indexů, optimálně FIB‑4. Pokud vyjde v patologických hodnotách, pacienta je potřeba referovat dál,“ uvedl MUDr. Šmíd. Jak uznal, tento postup mohou komplikovat omezené zdroje jak finanční, tak i kapacitní. I když index FIB‑4 nemusí být optimální a jeho implementace nebývá snadná, je potřeba vidět i jeho ekonomickou stránku.

Přednostně by měli být k dalšímu vyšetření odesíláni pacienti s FIB‑4 nad 2,6, kteří mají současně RF jaterní fibrózy (škodlivá konzumace alkoholu, DM2T, nadváha/obezita, metabolický syndrom, chronická jaterní onemocnění).

Je cílená léčba MASLD otázkou blízké budoucnosti?

Jak zdůraznil prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., ze IV. interní kliniky – kliniky gastroenterologie a hepatologie 1. LF UK a VFN v Praze, léčba MASLD by měla začít léčbou příčiny onemocnění (nadváha/obezita) a doprovázejících komplikací (DM2T, dyslipidémie, hypertenze, KV onemocnění), což předpokládá multioborovou spolupráci. Pro doporučení úpravy životního stylu hovoří např. práce ukazující, že jen navýšení vystoupaných schodů během jednoho dne významně snižuje KV mortalitu i celkovou jaterní mortalitu [4]. Jedním z důkazů, že i léčbou základní choroby lze ovlivnit jaterní onemocnění, jsou data recentní retrospektivní studie, která ukazují, že využití nových antidiabetik, konkrétně SGLT‑2, znamená významné snížení jaterní morbidity a mortality [5].

„Tím, co dnes rezonuje v oboru hepatologie, je léčba, která je cílená na ovlivnění jaterní fibrózy, případně zánětu. První otázkou je identifikace rizikových pacientů s MASLD, kteří by měli být takto léčeni,“ říká prof. Brůha s tím, že v tuto chvíli existuje pouze jediný lék, který je podmínečně FDA schválen pro indikaci NASH (studie probíhala pod dřívějším názvem onemocnění) s pokročilou jaterní fibrózou. Jedná se o agonistu receptorů THR‑β – resmetirom. Lék však provází řada otázek – jeho účinnost není vysoká (při srovnání s placebem dojde jen u 2 z 10 pacientů k ústupu NASH a jen u 1 z 10 ke zlepšení fibrózy), navíc FDA neurčuje, jak stanovit NASH s pokročilou fibrózou.

„Více si slibuji od léků, které zasahují do mechanismu vzniku MASLD a mají potenciál ovlivnit i přidružené choroby, jako DM2T a obezitu. Jsou to léky známé a používané v oboru diabetologie a obezitologie ze skupiny GLP‑1‑RA nebo GLP‑1/GIP či léky ze skupiny PAN‑PPAR nebo FGF21. „U léků se slibnými výsledky IIb studií se brzy očekávají první data fáze II. Semaglutid má již v tuto chvíli první slibná data z fáze III a očekává se jeho podmínečné schválení pro léčbu MASLD v roce 2025. Další možností léčby se ukazují být přípravky ovlivňující ‚surogátní markery‘ pro jaterní choroby i komorbidity.“

UDCA v léčbě MASLD

Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) je dobře známa z léčby řady jaterních onemocnění, kde byl její efekt potvrzen. Jak připomněla MUDr. Klára Chmelová, Ph.D., FTN Praha, je potvrzeno, že UDCA způsobuje lepší hydrofilitu žluči, má choleretický efekt, antiapoptotické působení, antiinflamatorní a imunomodulační účinky. Navíc v posledních deseti letech se ukazuje, že spektrum působení žlučových kyselin je poměrně rozsáhlejší, než se dříve předpokládalo. Mimo jiné významně zasahují do integrity střevní bariéry, lipidového i glukózového metabolismu.

Úlohu UDCA v léčbě MASLD potvrzují recentní i starší klinické studie. Např. studie z roku 2022 srovnávající inhibitor SGLT‑2 a UDCA s placebem ukázala, že UDCA vedla k významnému snížení indexu FIB‑4 a LDL i celkového cholesterolu, přičemž všechny výsledky dosáhly statistické významnosti [6].

Vzhledem k tomu, že i pouhá elevace jaterních enzymů je nezdravá, je jedním z cílů léčby pacientů s MASLD dosažení nižších jaterních testů. Již práce z roku 2011 srovnávající pacienty léčené vysokodávkovou UDCA a placebem ukázala, že v případě UDCA došlo k významnému snížení zejména ALT (o 44 %) – primární cíl studie, ale také GGT (o 62 %) a částečně i AST. U 23 procent pacientů došlo k úplné normalizaci jaterních enzymů [7].

„Všechny práce konkordantně poukazují na vliv UDCA na snížení jaterních enzymů, nicméně zde absentují pozitivní výsledky, pokud jde o regresi jaterní fibrózy. Na jedné straně máme snížení jaterních testů, pro což je evidence jednoznačná, na druhé straně to, aby to byl dokonalý lék, limituje absence histologické regrese jaterní fibrózy. Nicméně evidence pro efekt UDCA je na to, aby se její použití promítlo i do odborných doporučení, dostatečná,“ shrnula MUDr. Chmelová. Jak se odborníci shodli, i když prostá steatóza není benigní onemocnění, je i hraniční elevaci jaterních testů potřeba věnovat pozornost a usilovat o jejich snížení.

Jak se přítomní shodli, ačkoli UDCA není pro léčbu MASLD schválena, v případě pacientů s elevací GGT je její používání v dávce 13–14 mg/kg opodstatněné. Již práce v roce 1989 potvrdily, že léčba 600 mg UDCA signifikantně snižuje aktivitu ALP a GGT, tedy že již takto nízká dávka vede ke snížení aktivity jaterních enzymů.

Reference

1. Staufer K, Huber‑Schönauer U, Strebinger G, et al. Ethyl glucuronide in hair detects a high rate of harmful alcohol consumption in presumed non‑alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2022;77(4):918–930. doi: 10.1016/j.jhep.2022.04.040.
2. Riazi K, Azhari H, Charette JH, et al. The prevalence and incidence of NAFLD worldwide: a systematic review and meta‑analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7(9):851–861. doi: 10.1016/S2468‑1253(22)00165‑0.
3. Le MH, Yeo YH, Zou B, et al. Forecasted 2040 global prevalence of nonalcoholic fatty liver disease using hierarchical bayesian approach. Clin Mol Hepatol. 2022;28(4):841–850. doi: 10.3350/cmh.2022.0239.
4. Banach M, Lewek J, Surma S, et al. The association between daily step count and all‑cause and cardiovascular mortality: a meta‑analysis. Eur J Prev Cardiol. 2023;30(18):1975–1985. doi: 10.1093/eurjpc/ zwad229.
5. Jang H, Kim Y, Lee DH, et al. Outcomes of Various Classes of Oral Antidiabetic Drugs on Nonalcoholic Fatty Liver Disease. JAMA Intern Med. 2024;184(4):375–383. doi: 10.1001/jamainternmed.2023.8029.
6. Elhini SH, Wahsh EA, Elberry AA, et al. The Impact of an SGLT2 Inhibitor versus Ursodeoxycholic Acid on Liver Steatosis in Diabetic Patients. Pharmaceuticals (Basel). 2022;15(12):1516. doi: 10.3390/ph15121516.
7. Ratziu V, de Ledinghen V, Oberti F, et al. A randomized controlled trial of high‑dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2011;54(5):1011–1019. doi: 10.1016/j.jhep.2010.08.030.