NÁDORY PRSU – HER2, ER/NÁDORY PRSNÍKA – HER2, ER
ER+
Výsledky sledovania v štúdii NOAH, randomizovanej klinickej štúdii fázy III, skúmajúcej neoadjuvantnú chemoterapiu s trastuzumabom (CT + H) nasledovanú adjuvantným H v porovnaní so samotnou CT, u pacientok s HER2-pozitívnym, lokálne pokročilým karcinómom prsníka
Luca Gianni, Wolfgang Eiermann, Vladimir Semiglazov, Alexey Manikhas, Ana Lluch, Sergei Tjulandin, Milvia Zambetti, Federico Vazquez, Mikhail J. Byakhov, Mikhail Lichinitser, Miguel Angel Climent, Eva Ciruelos, Belen Ojeda, Mauro Mansutti, Alla Bozhok, Domenico Magazzu, Jutta Steinseifer, Pinuccia Valagussa, Jose Baselga San Raffaele Hospital, Milan, Italy; Interdisziplinäres Onkologisches Zentrum München, Munich, Germany; N. N. Petrov Research Institute of Oncology, St. Petersburg, Russia; City Clinical Oncological Dispensary, St. Petersburg, Russia; Hospital Clínico Universitario de Valencia- INCLIVA Health Research Institute, University of Valencia, Valencia, Spain; Russian Oncology Research Center; N.N. Blokhin Cancer Research Center, Moscow, Russia; Vall d‘Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; Central Clinical Hospital named N.A.Semashko, Moscow, Russia; N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russia; Instituto Valenciano de Oncologia, Valencia, Spain; University Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spain; Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Departement of Medical Oncology, Barcelona, Spain; Department of Oncology, University Hospital of Udine, Udine, Italy; N.N. Petrov Research Institute of Oncology, St. Petersburg, Russia; Fondazione Michelangelo, Milan, Italy; F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY
Východiská: Trastuzumab je monoklonálnou protilátkou s preukázaným zlepšením prežitia bez udalosti (EFS) a kompletných patologických odpovedí (pCR) u pacientok s HER2-pozitívnym, lokálne pokročilým, alebo infl amatórnym karcinómom prsníka, dostávajúcich neoadjuvantnú chemoterapiu s trastuzumabom, alebo bez trastuzumabu v trvaní jedného roku v primárnej analýze štúdie NOAH (Gianni L, Lancet 2010). Prezentujeme aktualizované výsledky EFS a celkového prežitia (OS).
Metódy: V tejto medzinárodnej, multicentrickej, nezaslepenej, randomizovanej štúdii fázy III boli pacientky s lokálne pokročilým, alebo inflamatórnym karcinómom prsníka randomizované v pomere 1 : 1 na liečbu CT + H nasledovanú adjuvantným H, alebo samotnú CT. Paralelná kohorta 99 porovnateľných pacientok s HER2-negatívnym ochorením bola zaradená a liečená s rovnakým chemoterapeutickým režimom. Neoadjuvantný chemoterapeutický režim obsahoval doxorubicín, paklitaxel, cyklofosfamid, metotrexát a 5-fluorouracil. Primárnym cieľom štúdie bolo porovnanie EFS, ktoré bolo definované ako čas od randomizácie do rekurencie, alebo progresie ochorenia (lokálnej, regionálnej, vzdialenej, alebo kontralaterálnej), alebo smrti z akejkoľvek príčiny.
Výsledky: V štúdii bola počas medianu sledovania 5,4 roka potvrdená prospešnosť trastuzumabu v EFS. Napriek súčasnému podávaniu trastuzumabu a doxorubicínu bol liečebný režim dobre tolerovaný s ohľadom na kardiotoxicitu. U dvoch pacientok došlo k vzniku reverzibilného, symptomatického, kongestívneho srdcového zlyhania a v súčasnosti sú obe pacientky nažive.
Závery: Súčasná analýza potvrdzuje signifikantné predĺženie EFS, ktoré bolo pozorované v primárnej analýze štúdie NOAH, a ukazuje na významný trend zlepšenia OS v prípade pridania trastuzumabu k chemoterapii. Stupeň kompletných patologických odpovedí by mohol byť považovaný za možný primárny cieľ, ktorý by umožnil včas zistiť prospešnosť liečby v budúcich neoadjuvantných klinických štúdiách s HER2-cielenými liekmi. Informácia o klinickej štúdii: 86043495.
Randomizovaná studie fáze II lapatinibu v kombinaci s vinorelbinem nebo kapecitabinem jako léčba první a druhé linie u pacientek s metastatickým karcinomem prsu s overexpresí HER2
Christos A. Papadimitriou, Tomasz Sarosiek, Joanna Pikiel, Boguslawa Karaszewska, Christoph Salat, Christian Caglevic, Piotr Potemski, Etienne Brain, Kathryn Jane Briggs, Michelle DeSilvio, Luca Marini, Wolfgang Janni
Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG), Athens, Greece; Centrum Medyczne Ostrobramska NZOZ MAGODENT, Warszawa, Poland; Wojewódzkie Centrum Onkologii, Gdansk, Poland; Przychodnia Lekarska “KOMED”, Konin, Poland; Hematology Oncology Clinic, Munich, Germany; Fundacion Arturo Lopez Perez, Intop, Chile; Department of Chemotherapy, Medical University of Lodz, Lodz, Poland; Institut Curie, Saint-Cloud, France; GlaxoSmithKline, Uxbridge, Middlesex, United Kingdom; GlaxoSmithKline, Oncology, Collegeville, PA; GlaxoSmithKline, Uxbridge, United Kingdom; Universitaetsklinikum Ulm, Ulm, Germany
Východiska: Lapatinib (L) v kombinaci s kapecitabinem (C) byl schválen pro léčbu metastatického karcinomu prsu (MBC) s pozitivitou HER2 receptoru pro lidský epidermální růstový faktor (HER2) po progresi onemocnění na léčbě trastuzumabem, antracykliny a taxany. Vinorelbin (V) patří mezi chemoterapeutika klíčová při léčbě MBC. Tato randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II (NCT01013740) hodnotí účinnost a bezpečnost L v kombinaci s V nebo C u žen s HER2+ MBC. Hodnocení přežití bez progrese (PFS) a bezpečnosti prokázalo srovnatelnou účinnost a toleranci u obou léčebných ramen (Janni et al, SABCS 2012). Zde uvádíme výsledky analýzy celkového přežití (OS) a změn léčebného ramene.
Metody: Pacientky s MBC, kterým byl podán alespoň 1 cyklus chemoterapie pro metastatické onemocnění, byly randomizovány v poměru 2 : 1 k léčbě L v dávce 1 250 mg p.o. 1× denně dlouhodobě + V 20 mg/m2 i.v. ve dnech 1 a 8 každé 3 týdny, nebo k léčbě L 1 250 mg p.o. 1× denně dlouhodobě + C 2000 mg/m2/den p.o. ve 2 dávkách po 12 hodinách v 1.–14. den každé 3 týdny. Pacientky byly rozděleny podle předchozí léčby MBC a místa metastatického rozsevu. Primárním cílem studie byl PFS. Ostatní výstupy zahrnovaly OS, celkové procento odpovědí a bezpečnost. Pa cientkám s progresí na léčbě bylo umožněno přestoupit do druhého léčebného ramene. Všechny analýzy byly provedeny pouze za účelem hodnocení. Kontrolní rameno L + C bylo do studie zařazeno k validaci populace pacientek a potvrzení účinnosti L + V.
Výsledky: V rámci studie bylo randomizováno 112 pacientek, 37 do ramene L + C a 75 do ramene L + V. Medián OS v rameni L + C byl 19,4 měsíce (95% CI 16,4–27,2) a v rameni L + V 24,3 měsíce (95% CI 16,4 až nestanoveno). Do doby hodnocení změnilo léčbu 42 pacientek: 29 pacientek přestoupilo do ramene L + C a 13 do ramene L + V. Medián PFS po změně léčby byl 4 měsíce [95% CI 2,1–5,8] v rameni L + C a 3,2 měsíce v rameni L + V (95% CI 1,7–5,1).
Závěry: Při léčbě L + V bylo dosaženo obdobného mediánu OS jako při předchozí studii s L + C. Výsledky analýzy pacientek léčených L i po předchozí progresi při jeho podávání podporují biologicky odůvodněné udržování inhibice HER2 i u HER2+ pacientek s progresí na předchozí léčbě blokátory HER2. Číslo klinické studie: NCT01013740.
Tělesné funkce, emoční stav a sociální funkce uváděné pacientkami s pokročilým karcinomem prsu: zjištění studie BOLERO-2
Denise Aysel Yardley, Gabriel N. Hortobagyi, Fabienne Lebrun, J. Thaddeus Beck, Patrick Neven, José Baselga, Katarina Petrakova, Shaker R. Dakhil, Silvia Sabatini, Anna Komorowski, Edmond Emilien Chouinard, Robyn R. Young, Michael Gnant, Kathleen I. Pritchard, Jie Zhang, Ryan Ziemiecki, Ashok Panneerselvam, Tanya Taran, Tarek Sahmoud, Shinzaburo Noguchi
Sarah Cannon Research Institute; Tennessee Oncology, Nashville, TN; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Institut Jules Bordet, Brussels, Belgium; Highlands Oncology Group, Fayetteville, AR; Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Masaryk Memorial Cancer Institute, Brno, Czech Republic; Cancer Center of Kansas, Wichita, KS; Santa Maria Hospital, Terni, Italy; Hematology Oncology Associates of Rockland, Nyack, NY; Cambridge Memorial Hospital, Cambridge, Ontario, ON, Canada; The Center for Cancer and Blood Disorders, Fort Worth, TX; Comprehensive Cancer Center, Department of Surgery, Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Odette Cancer Centre, Sunnybrook Health Sciences Centre; University of Toronto, Toronto, ON, Canada; Novartis Pharmaceuticals Corp, Florham Park, NJ; RTI Health Solutions, Research Triangle Park, NC; Novartis Pharmaceuticals, Florham Park, NJ; Global Oncology Development, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Florham Park, NJ; Osaka University, Osaka, Japan
Východiska: Výsledky hodnocení studie fáze 3 BOLERO-2 v době dosažení mediánu sledování 18 měsíců ukázaly, že everolimus (EVE) + exemestan (EXE) významně prodloužily přežití bez progrese (PFS) proti samotnému EXE u 724 pacientek s pokročilým karcinomem prsu (advanced breast cancer, ABC) s pozitivními hormonálními receptory (HR+), který recidivoval/progredoval během léčby nesteroidním inhibitorem aromatázy (nonsteroidal aromatase inhibitor, NSAI) nebo po této léčbě. Kombinace EVE + EXE vedla k vyšším četnostem nežádoucích příhod 3./4. stupně, nebyla však spojena se zhoršením kvality života (QOL) podle stupnice Global Health Status dotazníku EORTC QLQ-C30. Zde jsou popsány další post hoc analýzy QOL podle údajů pacientek.
Metody: Během studie BOLERO-2 byla QOL (EORTC QLQ-C30 a QLQ-BR23) hodnocena při vstupu a dále jednou za 6 týdnů až do progrese nebo ukončení účasti. V analýze byly použity podstupnice tělesné funkce, emoční stav a sociální funkce podle dotazníku QLQ-C30. Doba do defi nitivního zhoršení (time to defi nitive deterioration, TTD) byla defi nována na základě: buď snížení o 5 % (podle protokolu) nebo o 10 bodů (přísnější specifi kace) oproti vstupnímu hodnocení na všech stupnicích a analyzována metodami podle Kaplana-Meiera. Rozdíl mezi léčebnými postupy byl hodnocen log-rank testem stratifikovaným podle randomizačních faktorů.
Výsledky: Compliance vyplnění dotazníku QLQ-C30 po 48 týdnech byla > 80 %. Ze tří dílčích stupnic QLQ-C30 specifi - kovaných v protokolu zjistily analýzy založené na snížení QOL o 5 % delší TTD pro dílčí stupnice tělesné funkce a emoční stav ve skupině EVE + EXE proti samotnému EXE (p log-rank testu = 0,0120; resp. p = 0,0277). TTD pro sociální funkce byla v obou léčebných ramenech podobná (p log-rank testu = 0,3374). Analýzy založené na snížení o 10 bodů zjistily delší TTD pro tělesné funkce ve skupině EVE + EXE (15,2 měsíce) než ve skupině samotného EXE (9,7 měsíce; p log-rank testu = 0,0211). TTD pro emoční stav a sociální funkce byly v rameni EVE + EXE podobné jako v rameni samotného EXE: 13,9 vs. 13,8 (p log-rank testu = 0,4023), a 11,5 vs. 9,5 (p log-rank testu = 0,2507).
Závěry: Cíl léčby ABC spočívá v dosažení maximálního klinického přínosu při minimálním zhoršení QOL. Tyto dodatečné analýzy QOL ve studii BOLERO-2 QOL potvrdily, že více než dvojnásobné prodloužení PFS při léčbě EVE + EXE bylo u pacientek s ABC s HR+ při progresi po NSAI spojeno s udržením tělesných funkcí, emočního stavu a sociálních funkcí ve srovnání se samotným EXE. Informace o klinické studii: NCT00863655.
Randomizované studie fáze III perorálního pan inhibitoru PI3K buparlisibu (BKM120) s fulvestrantem u postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu (BC) s HR+/HER2 po léčbě inhibitorem aromatázy (AI; BELLE-2) nebo AI a inhibitorem mTOR (BELLE-3)
Hiroji Iwata, José Baselga, Mario Campone, Carlos L. Arteaga, Javier Cortes, Walter Jonat, Michelino De Laurentiis, Eva Ciruelos, Wolfgang Janni, Thomas Bachelot, Per Eystein Lonning, Cynthia Ma, Ruth O‘Regan, Emmanuelle Di Tomaso, Bharani Bharani-Dharan, Vincent Duval, Helen Lau, Caroline Germa, Patrick Urban, Angelo Di Leo
Aichi Cancer Center Hospital, Nagoya, Japan; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Institut de Cancérologie de l‘Ouest/René Gauducheau, Saint-Herblain, France; Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN; Vall d‘Hebron Institute of Oncology, Barcelona, Spain; Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Kiel, Germany; National Cancer Institute “Fondazione Pascale”, Naples, Italy; University Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spain; Universitaetsklinikum Ulm, Ulm, Germany; Centre Léon Bérard, Lyon, France; Haukeland University Hospital, Bergen, Norway; Washington University School of Medicine in St. Louis, St. Louis, MO; Emory University School of Medicine, Atlanta, GA; Novartis Institutes for Biomedical Research, Inc., Cambridge, MA; Novartis Pharmaceuticals Corp, East Hanover, NJ; Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; Novartis Oncology, Paris, France; Sandro Pitigliani Hospital of Prato, Prato, Italy
Východiska: U BC je častým jevem dysregulace dráhy PI3K/Akt/mTOR spojená s rezistencí na endokrinní terapii včetně AI. Buparlisib je perorální inhibitor izoforem PI3K třídy I (α, β, γ, δ) a v kombinaci s fulvestrantem vede k téměř kompletní regresi nádoru v in vivo modelu BC s pozitivním ER. Předběžná klinická účinnost u pacientů s BC byla pozorována pro buparlisib v monoterapii a v kombinaci s letrozolem (Mayer et al. ASCO 2012).
Metody: BELLE-2 (NCT01610284) a BELLE-3 (NCT01633060) jsou randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III perorálního buparlisibu (100 mg/d) v kombinaci s fulvestrantem (500 mg) podáváným 1. den a 15. den cyklu 1 a 1. den každého následujícího 28denního cyklu u žen po menopauze s lokálně pokročilým/metastatickým BC s HR+/HER2. Další kritéria vhodnosti: progrese onemocnění při nebo po léčbě AI pro BELLE-2; předchozí léčba AI a progrese při léčbě inhibitorem mTOR v kombinaci s endokrinní terapií (jako poslední terapií před vstupem do studie) pro BELLE-3; ≤ 1 předchozí linie chemoterapie pro pokročilé onemocnění; dostupná archivovaná nádorová tkáň pro analýzu biomarkerů souvisejících s PI3K. Randomizace do obou ramen (1 : 1 pro BELLE-2 a 2 : 1 pro BELLE-3) je stratifikována podle stavu aktivace dráhy PI3K (aktivovaná vs. neaktivovaná vs. neznámý) a stavu viscerálního onemocnění (přítomné vs. nepřítomné). Léčba studie probíhá až do progrese onemocnění nebo přerušení z jiného důvodu. Souběžné primární výsledné ukazatele obou studií: PFS v celé populaci a populaci s aktivovanou dráhou PI3K podle posouzení zkoušejícího místa studie (RECIST 1.1). Klíčové sekundární ukazatele: celkové přežití (OS) v celé populaci a v populaci s aktivací dráhy PI3K; další sekundární ukazatele: PFS a OS v populaci bez aktivace/neznámým statusem PI3K, celková četnost odpovědí (ORR), klinická četnost odpovědí, bezpečnost (CTCAE 4.03), FK a výsledky uvedené pacienty (EORTC QLQ-C30 a QLQ-BR23). Odhad počtu zařazených pacientů je 842 pro BELLE-2 a 615 pro BELLE-3. K lednu 2013 bylo zařazeno 96 pacientů do BELLE-2 a 1 pacient do BELLE-3. Probíhá celosvětový nábor. Informace o klinické studii: NCT01610284 a NCT01633060.
ADAPT: studie adjuvantní personalizované terapie orientované na dynamické markery optimalizující hodnocení rizika a predikci odpovědi u časného karcinomu prsu (BC)
Nadia Harbeck, Daniel Hofmann, Oleg Gluz, Ronald E. Kates, Sherko Kümmel, Benno Nuding, Mahdi Rezai, Manfred Kusche, Claudia Schumacher, Ulrike Nitz
Breast Center University of Munich, Munich, Germany; West German Study Group, Moenchengladbach, Germany; West German Study Group; Evangelic Hospital Bethesda, Moenchengladbach, Germany; Breast Cancer Centre, Kliniken Essen-Mitte, Evangelische Huyssens-Stiftung, Essen, Germany; Ev. Hospital, Bergisch Gladbach, Germany; Breast Center Duesseldorf, Louis Hospital, Düsseldorf, Germany; Marienhospital Aachen, Women Clinics for Senology – Breast Center, Aachen, Germany; St. Elisabeth Hospital, Köln
Východiska: Indikace (neo)adjuvantní terapie je založena na profilu rizika a stavu hormonálních receptorů a HER2 v době stanovení primární diagnózy. Výsledky ukazují, že při predikci výsledku a odpovědi nádoru po neodjuvantní chemoterapii (CTx) u různých podtypů BC jsou směrodatnější dynamické změny proliferace po krátkodobé indukční terapii než statické výsledky počáteční biopsie. První generace studií, jako jsou TAILORx, MINDACT, NNBC-3, WSG planB, využívají informace získané novými prognostickými/předpovědními testy jako základu pro snížení nadměrné léčby CTx. Výsledky nejsou zatím k dispozici. ADAPT je studie druhé generace, která se věnuje otázce individualizace rozhodování o adjuvantní terapii u časného BC na základě využití optimalizovaných informací o biomarkerech před léčbou a časných změn biomarkerů ve druhé core cut biopsii (silnou jehlou) po třítýdenní indukční terapii podle specifického podtypu. Cílem je snížení nadměrné/nedostatečné terapie u luminálních nádorů a optimalizace terapie u HER2+ (T-DM1, pertuzumab) / TNBC (nab-paclitaxel + platina/gemcitabin).
Metody: Typ uspořádání: ADAPT kombinuje statické posouzení prognózy pomocí konvenčních markerů (stav uzlin) a skóre recidivy (HR+) s dynamickým měřením změn proliferace po krátké třítýdenní indukční terapii, při využití vstupní diagnostické a opakované core cut biopsii po indukci. ADAPT je prospektivní, multicentrická, kontrolovaná, otevřená randomizovaná studie fáze II/III, tvořená zastřešující studií a 4 dílčími studiemi (HR+/HER2-, HR+/HER2+, HR-/HER2+, TNBC). Zařazovací kritéria: Ženy před menopauzou a po menopauze s histo logicky potvrzeným jednostranným primárním invazivním BC. Pacientky vyžadující CTx/cílenou terapii bez kontraindikací. Statistika: Předpoklad napříč dílčími protokoly: CTx ušetřená u 1 120 pacientek HR+/HER2-, pCR dosažena u 170 pacientek HER2+/TNBC. Výsledek u pacientek s dobrou odpovědí proliferace/u pacientek s pCR bude porovnán s referenční skupinou (n = 640 pacientek s HR+/ HER2: nízké RS [skóre recidivy], žádná CTx, 94 % 5leté přežití). Jednostranný test non-inferiority (interval δ 3,2 %, 90,8 %) při α = 0,05 bude mít 80% sílu. Současný/cílový nábor: Do 01/2013: zahájí činnost 16/35 míst. ADAPT HR+/HER2-: nábor 161/4 000 pacientek. ADAPT HER2+/HR+: nábor 9/380 pacientek ADAPT HER2+/HRnebo TNBC: zahájení náboru plánováno na 2. čtvrtletí 2013. Informace o klinické studii: NCT01781338.
HER2+
ACOSOG Z1041 (Alliance): konečná analýza randomizované studie neoadjuvantní léčby srovnávající FEC následovaný paclitaxelem plus trastuzumabem (FEC → P + T) s režimem paclitaxel plus trastuzumab s následujícím FEC plus trastuzumab (P + T → FEC + T) u operabilního karcinomu prsu s pozitivním HER2
Aman Buzdar, Vera J. Suman, Funda Meric-Bernstam, A. Marilyn Leitch, Matthew James Ellis, Judy Caroline Boughey, Gary Walter Unzeitig, Melanie Royce, Kelly Hunt, for the Alliance for Clinical Trials in Oncology
The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; ACOSOG Statistical Center, Mayo Clinic, Rochester, MN; Simmons Cancer Center, The University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX; Siteman Cancer Center, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO; Mayo Clinic, Rochester, MN; Doctors Hospital of Laredo, Laredo, TX; University of New Mexico Cancer Center, Albuquerque, NM
Východiska: Neoadjuvantní chemoterapie (NAC) a doprovodný trastuzumab (T) vedly u karcinomů prsu s pozitivním HER2 k vysoké četnosti patologických kompletních odpovědí (pCR). Studie Z1041 se zabývá načasováním T při NAC.
Metody: Ženy s operabilním invazivním karcinomem prsu s pozitivním HER2 byly randomizovány v poměru 1 : 1 k: FEC → P + T (rameno 1) nebo P + T → FEC + T (rameno 2), kdy léčba byla podávána jako 5-FU 500 mg/m2, epirubicin 75 mg/m2 a cyklofosfamid 500 mg/m2 1. den 21denního cyklu × 4 (FEC); paclitaxel 80 mg/m2 jednou týdně × 12 a trastuzumab 4 mg/kg jednou a poté 2 mg/kg jednou týdně × 11. Vhodnost pro zařazení zahrnovala také: tumor > 2 cm nebo pozitivní lymfatická uzlina a ejekční frakce levé komory > 55 %. Primárním cílem bylo porovnat četnosti pCR v prsu (pCR in the breast, pBCR) dosažené oběma režimy. Sekundárními cíli byly četnost pCR v prsu a lymfatických uzlinách (pCR in the breast and lymph nodes, pBNCR) a profil bezpečnosti. Do analýz byly zařazeny všechny pacientky, které zahájily léčbu studie. Při počtu 128 pacientek na léčebný režim by měl oboustranný test podílů při hodnotě α = 0,05 90% pravděpodobnost, že bude detekován rozdíl v četnostech pBCR ≥ 20 %, pokud je četnost pBCR v méně účinném režimu ≤ 25 %.
Výsledky: Od 15. září 2007 do 15. prosince 2011 bylo zařazeno 282 žen (rameno 1: 140 pacientek). Dvě pacientky (rameno 1) byly ze studie vyřazeny bez podání léčby. V obou ramenech měly ženy podobný věk, stadium a status hormonálních receptorů (HR) (HR neg.: 40 %). Závažné toxické účinky (stupeň 3+) související s léčbou zahrnovaly: neutropenie (rameno 1: 24, 6 %; rameno 2: 32,4 %), únava (rameno 1: 4,3 %; rameno 2: 8,5 %) a neurosenzorické poruchy (rameno 1: 3,6 %; rameno 2: 4,9 %). Mezi oběma režimy nebyl rozdíl v četnostech pBCR a pBNCR (tab.) (hodnoty p pro Fisherův přesný test: 0,905, resp. 0,811).
Závěry: Trastuzumabem v kombinaci s antra cykliny a taxany je možno dosáhnout vysoké četnosti pCR. Oba režimy založené na načasování zahájení trastuzumabu nevedly k odlišným pBCR nebo pBNCR. Informace o klinické studii: NCT00513292.
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická studie fáze III everolimu podávaného denně plus trastuzumabu a vinorelbinu podávaných týdně u pokročilého karcinomu prsu rezistentního na trastuzumab (BOLERO-3)
Ruth O‘Regan, Mustafa Ozguroglu, Fabrice Andre, Masakazu Toi, Guy Heinrich Maria Jerusalem, Sharon Wilks, Claudine Isaacs, Binghe Xu, Norikazu Masuda, Francis P. Arena, Denise Aysel Yardley, Yoon Sim Yap, Pabak Mukhopadhyay, Shyanne Douma, Mona El-Hashimy, Tanya Taran, Tarek Sahmoud, David Edward Lebwohl, Luca Gianni
Georgia Cancer Center for Excellence at Grady Memorial Hospital, Atlanta, GA; Istanbul University, Istanbul, Turkey; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Graduate School of Medicine Kyoto University, Kyoto, Japan; Centre Hospitalier Universitaire Sart Tilman Liege and University of Liege, Ličge, Belgium; Cancer Care Centers of South Texas, San Antonio, TX; Lombardi Comprehensive Cancer Center, Washington, DC; Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, China; NHO Osaka National Hospital, Osaka, Japan; Arena Oncology Associates, Lake Success, NY; Sarah Cannon Research Institute; Tennessee Oncology, Nashville, TN; National Cancer Centre Singapore, Singapore, Singapore; Novartis Pharmaceuticals Corp, East Hanover, NJ; Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ; Novartis Pharmaceuticals, Florham Park, NJ; Global Oncology Development, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Florham Park, NJ; San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy
Východiska: Everolimus (EVE) je inhibitor mTOR (mammalian target of rapamycin – savčí rapamycinový cílový receptor), proteinové kinázy zásadního významu pro řadu signálních drah regulujících růst a proliferaci buněk. Výsledky z preklinických a klinických studií fáze 1/2 ukázaly, že přidání EVE k trastuzumabu (TRAS) plus chemoterapii může obnovit vnímavost vůči terapii cílené proti receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) a zvýšit účinnost této léčby. Probíhá mezinárodní studie fáze III BOLERO-3 hodnotící přidání EVE ke kombinaci TRAS plus vinorelbin.
Metody: Dospělé ženy s pokročilým karcinomem prsu s pozitivním HER2 po předchozí terapii taxany, u nichž došlo při léčbě TRAS k recidivě nebo progresi, byly randomizovány v poměru 1 : 1 buď do skupiny EVE, nebo skupiny placeba (5 mg/den) v kombinaci s TRAS a vinorelbinem (25 mg/m2/týden). Primárním výsledným ukazatelem je přežití bez progrese (PFS). Sekundární výsledné ukazatele jsou celkové přežití, četnost odpovědí, četnost klinického přínosu (clinical benefit rate), bezpečnost, kvalita života a farmakokinetika. Konečná analýza bude provedena po přibližně 417 příhodách z hlediska PFS.
Výsledky: Mezi říjnem 2009 a květnem 2012 bylo do studie zařazeno 569 pacientek. Předchozí terapie zahrnovala TRAS (100 %), taxan (100 %) a lapatinib (28 %). Medián věku byl 54 let a 76 % pacientek mělo viscerální metastázy, 5 % mělo stabilní metastázy do mozku, 56 % mělo onemocnění s pozitivním hormonálním receptorem, 33 % mělo stav výkonnosti (PS) podle Eastern Cooperative Oncology Group 1 nebo 2 a 41 % mělo 3 nebo více metastatických lokalit. Medián počtu předchozích linií chemoterapie v přítomnosti metastáz byl 1. Dne 4. února 2013 bylo nahlášeno celkem 396 příhod z hlediska PFS.
Závěry: Konečná analýza PFS bude provedena začátkem května 2013; budou prezentovány primární a sekundární výsledné ukazatele účinnosti. Informace o klinické studii: NCT01007942.
Denosumab vs. placebo jako adjuvantní léčba pro ženy s karcinomem prsu v časném stadiu a vysokým rizikem recidivy onemocnění (D-CARE): mezinárodní, placebem kontrolovaná, randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie fáze III
Paul E. Goss, Carlos H. Barrios, Arlene Chan, Dianne M. Finkelstein, Hiroji Iwata, Miguel Martin, Ada Braun, Beiying Ding, Tapan Maniar, Robert E. Coleman
Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; PUCRS School of Medicine, Porto Alegre, Brazil; Mount Hospital, Curtin University, Perth, Australia; Department of Breast Oncology, Aichi Cancer Center Hospital, Nagoya, Japan; Medical Oncology, Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marańon, Universidad Complutense, Madrid, Spain; Amgen, Inc., Thousand Oaks, CA; Cancer Research UK Institute for Cancer Studies/YCR Sheffi eld Cancer Research Centre, Sheffield, United Kingdom
Východiska: U žen s karcinomem prsu v časném stadiu je kost častým místem vzdálené recidivy a představuje přibližně 40 % všech prvních recidiv. Preklinické studie prokázaly, že inhibice RANKL významně oddaluje vznik kostního nádoru, snižuje zátěž kostí nádorem (skeletal tumor burden) a prodlužuje přežití myší nesoucích nádor. Denosumab je schválen pro prevenci kostních příhod (skeletal-related event, SRE) u pacientek s etablovanými kostními metastázami solidních nádorů. Uspořádání studie D-CARE sleduje cíl zjistit, zda léčba denosumabem prodlužuje přežití bez kostních metastáz (bone metastasis-free survival, BMFS) a přežití bez známek onemocnění (disease-free survival, DFS) v situaci adjuvantní léčby karcinomu prsu. Primárním výsledným ukazatelem této studie řízené událostmi je BMFS. Sekundární ukazatel jsou DFS a celkové přežití. K dalším ukazatelům patří bezpečnost, denzita prsní tkáně, doba do první SRE v průběhu studie (po rozvoji kostní metastázy), výsledky uváděné pacientkami a biomarkery.
Metody: Do této mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III bylo randomizováno 4 509 žen s karcinomem prsu stadia 2 nebo 3 s vysokým rizikem recidivy a známým stavem hormonálních a HER2 receptorů. Vysoké riziko bylo definováno jako bioptický průkaz karcinomu prsu v regionálních lymfatických uzlinách, velikost nádoru > 5 cm (T3) nebo lokálně pokročilé onemocnění (T4). Bylo nutné, aby byla naplánována samotná nebo kombinovaná adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie, endokrinní terapie nebo terapie cílená na HER2 podle současných standardů. Vhodné pro účast nebyly pacientky s anamnézou předchozího karcinomu prsu (s výjimkou DCIS nebo LCIS) nebo vzdálenou metastázou, užívání bisfosfonátů (BP) během jednoho roku před randomizací nebo jakékoli podávání intravenózních BP. Pacientky byly randomizovány v poměru 1 : 1 do skupiny 120 mg denosumabu nebo do skupiny placeba (podkožně) jednou měsíčně po dobu 6 měsíců, poté jednou za 3 měsíce po celkem 5 let. Byla požadována suplementace vitaminu D (≥ 400 IU) a vápníku (≥ 500 mg). Studie sponzorovaná Amgen Inc. zahájila nábor pacientek v červnu 2010 a dokončila jej koncem roku 2012. Informace o klinické studii: NCT01077154.
Zdroj: Journal of Clinical Oncology speciál