NÁDORY PLIC – NEMALOBUNĚČNÉ METASTATICKÉ/NÁDORY PĽÚC –NEMALOBUNKOVÉ METASTATICKÉ

Metastatické nemalobuněčné nádory plic/Metastatické nemalobunkové nádory pľúc

Prvá línia liečby krizotinibom v porovnaní s kombináciou pemetrexed-cisplatina, alebo pemetrexed-karboplatina u pacientov s ALK-pozitívnym neskvamocelulárnym nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC): výsledky štúdie fázy III (PROFILE 1014)

Tony Mok, Dong-Wan Kim, Yi-Long Wu, Benjamin J. Solomon, Kazuhiko Nakagawa, Tarek Mekhail, Enriqueta Felip, Federico Cappuzzo, Jolanda Paolini, Tiziana Usari, Jennifer Tursi, Fiona Helen Blackhall

The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, China; Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; Guangdong Lung Cancer Institute, Guangdong General Hospital (GGH) and Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou, China; Department of Medical Oncology, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; Department of Medical Oncology, Kinki University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan; Florida Hospital, Orlando, FL; Vall d‘Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; Istituto Toscano Tumori, Department of Medical Oncology, Civil Hospital of Livorno, Livorno, Italy; Pfizer Oncology, Milano, Italy; The Christie Hospital NHS Foundation Trust, Manchester, United Kingdom

Východiská: Účinnosť perorálneho ALK-inhibítoru krizotinibu v prvej línii liečby pokročilého ALK-pozitívneho NSCLC v porovnaní so štandardnou chemoterapiou nie je známa, preto sme uskutočnili multicentrickú, randomizovanú, otvorenú štúdiu fázy III s cieľom porovnať účinnosť a bezpečnosť krizotinibu oproti chemoterapii s pemetrexedom a platinou (pemetrexed–platinum chemotherapy, PPC).

Metódy: V období od januára 2011 do júla 2013 bolo 343 predtým neliečených pacientov s pokročilým neskvamóznym ALK-pozitívnym NSCLC randomizovaných v pomere 1 : 1 na liečbu krizotinibom 250 mg dvakrát denne p.o. (n = 172), alebo PPC (pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatina 75 mg/m2, alebo karboplatina AUC 5–6; všetko i.v. à 3 týždne ≤ 6 cyklov; n = 171). Po PD (na základe nezávislého rádiologického hodnotenia) bolo povolené pokračovanie v krizotinibe v prípade randomizácie na krizotinib, alebo cross-over na krizitonib v prípade PPC. Primárnym cieľom bolo PFS. Sekundárne ciele zahŕňali celkovú mieru odpovedí (overall response rate, ORR), OS, bezpečnost a výsledky oznámené pacientami.

Výsledky: Podiel pacientov v ramene s krizotinibom bol podľa stratifikačných faktorov: 45 % pacientov ázijskej populácie, 94 % pacientov s ECOG PS 0/1 a 26 % pacientov s predtým neliečenými metastázami mozgu a v ramene s PPC 47 % ázijskej populácie, 95 % pacientov s ECOG PS 0/1 a 28 % pacientov s predtým neliečenými metastázami mozgu. Štúdia splnila svoj primárny cieľ a preukázala predĺženie PFS v ramene s krizotinibom (medián 10,9 mesiaca vs. 7,0 mesiaca; HR 0,454; 95% CI 0,346–0,596; p < 0,0001). ORR bola významne vyššia u krizotinibu (74 % vs. 45 %; p < 0,0001). So 68 % pacientov, ktorí sú stále v sledovaní, nebolo preukázané štatisticky signifikatné zlepšenie OS (HR 0,821; 95% CI 0,536–1,255; p = 0,1804). V čase vyhodnotenia výsledkov prešlo 109 pacientov z PPC na liečbu s krizotinibom. Nežiaduce účinky s krizotinibom a PPC boli porovnateľné s tými, ktoré sú známe z liečby pacientov s pokročilým ALK-pozitívnym, alebo neselektovaným NSCLC. Medzi najčastejšie nežiadúce účinky s krizotinibom patrili poruchy zraku a GI symptómy.

Závery: Prvá línia liečby s krizotinibom preukázala významné zlepšenie PFS a ORR v porovnaní so štandardnou chemoterapiou s prijateľným bezpečnostným profilom. Tieto nálezy zaraďujú krizotinib ako štandard liečby pacientov s doteraz neliečeným pokročilým ALK-pozitívnym NSCLC. Informácie o klinickej štúdii: 2010-021336-33.

Ceritinib v liečbe pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) s preskupením kinázy anaplastického lymfómu (ALK+): výsledky štúdie ASCEND-1

Dong-Wan Kim, Ranee Mehra, Daniel Shao-Weng Tan, Enriqueta Felip, Laura Quan Man Chow, D. Ross Camidge, Johan F. Vansteenkiste, Sunil Sharma, Tommaso De Pas, Gregory J. Riely, Benjamin J. Solomon, Juergen Wolf, Michael Thomas, Martin H. Schuler, Geoffrey Liu, Armando Santoro, Margarida Geraldes, Anthony Boral, Alejandro Javier Yovine, Alice Tsang Shaw

Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; National Cancer Centre, Singapore, Singapore; Vall d‘Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; University of Washington, Seattle, WA; University of Colorado Cancer Center, Aurora, CO; University Hospital KU Leuven, Leuven, Belgium; University of Utah Huntsman Cancer Institute, Salt Lake City, UT; Instituto Europeo di Oncologia, Milan, Italy; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York City, NY; Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, VIC, Australia; University Hospital Cologne, Cologne, Germany; Thoraxklinik, University of Heidelberg, Translational Lung Research Center Heidelberg, Member of the German Center for Lung Research, Heidelberg, Germany; University Hospital Essen, University Duisburg-Essen, Essen, Germany and German Cancer Consortium, Heidelberg, Germany; Ontario Cancer Institute, Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, ON, Canada; IRCCS Institute Clinico Humanitas, Milan, Italy; Novartis Pharma, East Hanover, NJ; Novartis Institutes for BioMedical Research, Cambridge, MA; Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; Massachusetts General Hospital, Boston, MA

Východiská: ALK+ NSCLC je senzitívny na liečbu krizotinibom (CRZ), ale u liečených pacientov dôjde vždy k progresii. Ceritinib (LDK378) je nový ALK-inhibítor (ALKi), účinnejší než CRZ v enzymatických a bunkových testoch a CRZ-rezistentných zvieracích modeloch. Predchádzajúce výsledky zo štúdie fázy I (ASCEND-1) viedli k určeniu MTD 750 mg/deň.

Metódy: Dospelí pacienti s pokročilým ALK+ nádormi užívali ceritinib perorálne jedenkrát denne. Po stanovení MTD boli pacienti zaradení do expanzných skupín: ALKi predliečení (pretreated, PT) s NSCLC, ALKi neliečení s NSCLC, s iným ako NSCLC ochorením. Výsledky sú uvádzané pre všetkých NSCLC pacientov užívajúcich ceritinib v odporúčanej dávke (750 mg/d).

Výsledky: Celkovo 255 pacientov z 11 krajín bolo liečených s dávkou 750 mg/d – 246 pacientov malo ALK+ NSCLC, medián sledovania bol 4,5 mesiaca; 67 % z nich dostalo ≥ 2 línie protinádorovej liečby; bola ≥ 60 % v každej podskupine pacientov s 0, 1, 2 a 3 predchádzajúcimi protinádorovými režimami. Celkovo 83 pacientov bolo ALKi neliečených. Všetkých 163 ALKi PT pacientov dostalo CRZ – 78 % ako ich poslednú predchádzajúcu liečbu, a 92 % malo progresiu ochorenia po predchádzajúcej liečbe ALKi. Hodnotenia účinnosti sú výskumníkmi uvedené pre 180 NSCLC pacientov, ktorí dostali prvú dávku ceritinibu ≥ 18 týždňov pred uzatvorením zberu dát (2. 8. 2013). U všetkých 255 pacientov boli najčastejšie nežiaduce udalosti hnačka (84 %), nauzea (77 %), vracanie (57 %), únava (36 %) a zvýšenie ALT (36 %). Najčastejšie nežiaduce účinky 3./4. stupňa boli zvýšenie ALT (21 %) a zvýšenie AST (8 %). Liečba ceritinibom stále prebieha u 58 % pacientov. Počas liečby bola dávka znížená u 133 pacientov (52,2 %), u všetkých pacientov kvôli nežiaducím účinkom. Iba 24 (9,4 %) pacientov malo prerušenú liečbu ceritinibom kvôli nežiaducím účinkom.

Závery: Ceritinib v dávke 750 mg/d má rýchly, trvajúci a vysoký protinádorový účinok u ALK + NSCLC pacientov, bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu s ALKi, a umožňuje tak účinnú terapiu v tejto populácii pacientov. Informácie o klinickej štúdii: NCT01283516.

Celkové přežití (OS) pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s častými mutacemi (del19/L858R) receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR mut): sdružená analýza dvou velkých otevřených studií fáze III (LUX-Lung 3 [LL3] a LUX-Lung 6 [LL6]) srovnávající afatinib a chemoterapii (CT)

James Chih-Hsin Yang, Lecia V. Sequist, Martin H. Schuler, Tony Mok, Nobuyuki Yamamoto, Kenneth John O‘Byrne, Vera Hirsh, Sarayut Lucien Geater, Caicun Zhou, Dan Massey, Victoria Zazulina, Yi-Long Wu; National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan

Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA; Department of Medicine (Cancer Research), West German Cancer Center, University Hospital Essen, University Duisburg-Essen, Essen, Germany; The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, China; Wakayama Medical University, Wakayama, Japan; St. James‘s Hospital, Dublin, Ireland; McGill University, Montreal, QC, Canada; Prince of Songkla University, Songkhla, Thailand; Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai, China; Boehringer Ingelheim Ltd, Bracknell, Berkshire, United Kingdom; Guangdong Lung Cancer Institute, Guangdong General Hospital and Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou, China

Východiska: Afatinib (A) je perorální ireverzibilní blokátor rodiny ErbB (receptorů EGFR, HER2, ErbB3 a ErbB4). Studie LL3 srovnávala A s cisplatinou/pemetrexedem u 345 celosvětově zařazených pacientů a studie LL6 srovnávala A s gemcitabinem/cisplatinou u 364 asijských pacientů. Hlavní analýza (2012) zjistila prodloužení přežití bez progrese (PFS) pro A proti chemoterapii v populaci s pozitivitou EGFR mut pro všechny mutace (HR 0,58 [LL3], HR 0,28 [LL6]) a u pacientů s častými (del19/L858R) EGFR mut (HR 0,47 [LL3], HR 0,25 [LL6]). FDA schválila A pro léčbu první linie pacientů s pokročilým NSCLC s častými EGFR mut. Předkládáme výsledky sdružené analýzy kompletních údajů o OS u těchto pacientů.

Metody: Dosud neléčení pacienti s NSCLC s EGFR mut stadií IIIB/IV byli randomizováni v poměru 2 : 1 k 40 mg A, nebo až 6 cyklům standardní chemoterapie, při stratifi kaci podle EGFR mut a rasy (LL3). Primární výsledný ukazatel bylo PFS, při OS jako klíčovém sekundárním výsledném ukazateli. Byly rovněž zaznamenány nežádoucí příhody.

Výsledky: Do sdružené analýzy bylo zařazeno 631/709 pacientů randomizovaných do LL3 a LL6 s častými EGFR mut (del19 = 355, L858R = 276); 419 pacientů dostávalo A a 212 dostávalo chemoterapii. V době analýzy (leden 2014) zemřelo 404 (64 %) pacientů. Medián sledování pro OS byl 36,5 měsíce. Po progresi bylo 78 % pacientů léčeno následnou systémovou terapií (medián 3 režimy); 68 % ve skupině chemoterapie dostalo TKI EGFR a 70 % ve skupině A dostalo chemoterapii. A vedl k významnému prodloužení OS oproti chemoterapii (medián 27,3 vs. 24,3 měsíce, HR 0,81 [CI 0,66–0,99; p = 0,037]). Jednotlivé HR pro OS v studiích LL3 a LL6 byly shodné jako v sdružené analýze. U pacientů s del19 byl HR 0,59 (CI 0,45–0,77; p < 0,001) a u pacientů s L858R byl HR 1,25 (CI 0,92–1,71; p = 0,160). Aktualizované PFS a hodnocení bezpečnosti byly shodné s dřívějšími primárními sděleními.

Závěry: Tato sdružená analýza ukazuje, že A v terapii první linie pacientů s pokročilým NSCLC s častými EGFR mut (del19/L858R) vede k významnému prodloužení OS oproti CT. Jde o první analýzu, která ukazuje, že terapie pacientů s EGFR mut řízená podle genotypu může prodloužit přežití. Informace o klinické studii: NCT00949650.

Erlotinib plus bevacizumab (EB) vs. samotný erlotinib (E) v prvej línii liečby pokročilého EGFR-mutovaného neskvamózneho nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC): otvorená randomizovaná štúdia

Terufumi Kato, Takashi Seto, Makoto Nishio, Koichi Goto, Shinji Atagi, Yukio Hosomi, Noboru Yamamoto, Toyoaki Hida, Makoto Maemondo, Kazuhiko Nakagawa, Seisuke Nagase, Isamu Okamoto, Takeharu Yamanaka, Ryosuke Harada, Masahiro Fukuoka, Nobuyuki Yamamoto

Department of Respiratory Medicine, Kanagawa Cardiovascular and Respiratory Center, Yokohama, Japan; Department of Medical Oncology, National Kyushu Cancer Center, Fukuoka, Japan; Thoracic Oncology Center, The Cancer Institute Hospital of Japanese Foundation for Cancer Research, Tokyo, Japan; Division of Thoracic Oncology, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan; National Hospital Organization Kinki-Chuo Chest Medical Center, Sakai, Japan; Department of Thoracic Oncology and Respiratory Medicine, Tokyo Metropolitan Cancer and Infectious Diseases Center Komagome Hospital, Tokyo, Japan; Department of Thoracic Oncology, National Cancer Center Hospital, Tokyo, Japan; Department of Thoracic Oncology, Aichi Cancer Center Hospital, Nagoya, Japan; Department of Respiratory Medicine, Miyagi Cancer Center, Natori, Japan; Department of Medical Oncology, Kinki University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan; Tokyo Medical University, Tokyo, Japan; Kyushu Univerisity, Fukuoka, Japan; National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan; Chugai Pharmaceutical Co., Ltd, Tokyo, Japan; Cancer Center, Izumi Municipal Hospital, Osaka, Japan; Wakayama Medical University, Wakayama, Japan

Východiská: Napriek rozvoju inhibítorov EGFR tyrozínkinázy je medián prežitia bez progresie (PFS) u pacientov s EGFR mutovaným NSCLC len približne 13 mesiacov. Avšak výsledky z BeTa pľúcnej štúdie v podskupine pacientov s mutáciou EGFR naznačujú, že EB môže viesť k predĺženiu PFS u týchto pacientov.

Metódy: Otvorená randomizovaná štúdia. Pacienti so štádiom 3b/4, alebo rekurentným neskvamocelulárnym EGFR mutovaným NSCLC s ECOG výkonnostným stavom 0/1 a bez predchádzajúcej chemoterapie boli randomizovaní na liečbu EB (E 150 mg/deň; B 15 mg/kg každé 3 týždne) alebo E (150 mg/deň) až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym cieľom bolo PFS hodnotené zaslepene nezávislou komisiou. Sekundárne ciele zahŕňali celkové prežitie, mieru objektívnej odpovede (ORR), bezpečnosť a kvalitu života. Plánovaná veľkosť súboru bola 150 pacientov, s chybou α = 0,2 a silou 80 % pre cieľový HR 0,7.

Výsledky: Od februára 2011 do marca 2012 bolo do štúdie zaradených 154 pacientov (EB skupina n = 77; E skupina n = 77). Medzi oboma skupinami neboli zistené žiadne významné rozdiely v charakteristikách pacientov, vrátane veku, pohlavia, štádia a typu EGFR mutácie. Medián PFS bol 16,0 mesiacov pre EB a 9,7 mesiaca pre E (HR 0,54; 95% CI 0,36–0,79; log-rank p = 0,0015). V podskupine pacientov s prítomnou EGFR deléciou v exóne 19 bol medián PFS 18,0 mesiaca pre EB a 10,3 mesiaca pre E. V L858R podskupine bol medián PFS 13,9 mesiaca pre EB a 7,1 mesiaca pre E. ORR boli 69,3 % pre EB a 63,6 % pre E. Kompletné odpovede boli pozorované v 3 prípadoch v ramene s EB a v 1 prípade v ramene s E. Stupeň 3 alebo 4 vyrážky bol častejší v skupine s EB (25,3 % vs. 19,5 %). Stupeň 3, alebo 4 krvácania bol častejší v skupine s EB (2,7 % vs. 0,0 %). Väčšina nežiaducich účinkov však bola zvládnuteľná a neboli pozorované žiadne nové limitácie bezpečnosti liečby. U piatich pacientov došlo k vzniku intersticiálnej pľúcnej choroby 1.–3. stupňa, ale nebol pozorovaný žiaden rozdiel medzi oboma skupinami. Jedno úmrtie súvisiace s liečbou bolo pozorovnaé v skupine s E.

Závery: Liečba s EB viedla k podstatnému predĺženiu PFS v porovnaní s liečbou E u pacientov s EGFR mutovaným NSCLC. Informácie o klinickej štúdii: JapicCTI-111390.

REVEL: randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III docetaxelu (DOC) a ramucirumabu (RAM; IMC-1121B) vs. DOC a placebo (PL) v léčbě druhé linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) stadia IV po progresi onemocnění po jedné předchozí terapii založené na platině

Maurice Perol, Tudor-Eliade Ciuleanu, Oscar Arrieta, Kumar Prabhash, Konstantinos N. Syrigos, Tuncay Göksel, Keunchil Park, Ruben Dario Kowalyszyn, Joanna Pikiel, Grzegorz Czyzewicz, Sergey Orlov, Conrad R. Lewanski, Ekaterine Alexandris, Annamaria Zimmerman, Nadia Chouaki, William J. John, Sergey Yurasov, Edward B. Garon

Léon-Bérard Cancer Centre, Lyon, France; Prof. Dr. I. Chiricuta Institute of Oncology, Cluj County, Romania; Instituto Nacional de Cancerologia – INCAN, Mexico City, Mexico; Tata Memorial Center, Mumbai, India; Section of Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Yale Cancer Center, Yale University School of Medicine, New Haven, CT; Ege University, School of Medicine, Izmir, Turkey; Department of Medicine, Division of Hematology-Oncology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, South Korea; Centro de Investigaciones Clínicas, Clínica Viedma, S.A., Argentina; Wojewódzkie Centrum Onkologii, Gdansk, Poland; John Paul II Hospital, Krakow, Poland; Pavlov State Medical University, St. Petersburg, Russia; Charing Cross Hospital, London, United Kingdom; ImClone Systems, a wholly-owned subsidiary of Eli Lilly & Co., Bridgewater, NJ; Eli Lilly & Co., Indianapolis, IN; Eli Lilly & Co., Paris, France; David Geffen School of Medicine, University of California Los Angeles, Translational Research in Oncology-US Network, Los Angeles, CA

Východiska: RAM je humánní monoklonální protilátka typu IgG1 cílená proti extracelulární doméně VEGFR-2. Studie REVEL hodnotila účinnost a bezpečnost RAM + DOC vs. PL + DOC (DOC) u pacientů s neskvamózním (NSQ) a skvamózním (SQ) NSCLC stadia IV po terapii založené na platině.

Metody: Pacienti s NSQ a SQ NSCLC stadia IV byli randomizováni v poměru 1 : 1 (stratifikace podle pohlaví, oblasti, PS dle ECOG a předchozí udržovací terapie) k terapii DOC v dávce 75 mg/m2 v kombinaci s buď RAM 10 mg/kg, nebo s PL 1. den 21denního cyklu až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo úmrtí. Primárním výsledným ukazatelem bylo celkové přežití (OS). Sekundární výsledné ukazatele zahrnovaly přežití bez progrese (PFS) a četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR).

Výsledky: Mezi prosincem 2010 a únorem 2013 bylo randomizováno 1 253 pacientů (26,2 % mělo SQ) (RAM + DOC: 628; DOC: 625). Charakteristiky pacientů v obou ramenech byly vyvážené. ORR byla 22,9 % pro RAM + DOC a 13,6 % pro DOC (p < 0,001). Poměr rizik (HR) pro PFS byl 0,762 (p < 0,0001); medián PFS byl 4,5 měsíce při terapii RAM + DOC vs. 3,0 měsíce pro DOC. Studie REVEL dosáhla svého primárního výsledného ukazatele; HR pro OS byl 0,857 (95% CI 0,751–0,98; p = 0,0235); medián OS byl 10,5 měsíce pro RAM + DOC vs. 9,1 měsíce pro DOC. OS bylo v rameni RAM + DOC delší pro většinu podskupin pacientů, včetně podskupiny histologie SQ a NSQ. Nežádoucí účinky ≥ 3. stupně, které se vyskytly u více než 5 % pacientů léčených RAM + DOC, byly neutropenie (34,9 % vs. 28,0 %), febrilní neutropenie (15,9 % vs. 10,0 %), únava (11,3 % vs. 8,1 %), leukopenie (8,5 % vs. 7,6 %), hypertenze (5,4% vs. 1,9 %) a pneumonie (5,1 % vs. 5,8 %). Nežádoucí účinky 5. stupně byly v obou ramenech srovnatelně časté (5,4 % vs. 5,8 %), podobně jako plicní hemoragie (všechny stupně; všichni pacienti: 2,1 % vs. 1,6 %; SQ: 3,8 % vs. 2,4 %).

Závěry: Studie REVEL prokázala statisticky významné zlepšení ORR, PFS a OS pro RAM + DOC vs. DOC u pacientů s NSCLC stadia IV v léčbě druhé linie po terapii založené na platině. Přínos byl podobný u pacientů s NSQ i SQ a nebyly zjištěny žádné neočekávané nežádoucí příhody. Informace o klinické studii: NCT01168973.

Randomizovaná, multicentrická, otevřená studie fáze III chemoterapie gemcitabin-cisplatina (GC) plus necitumumab (IMC-11F8/LY3012211) vs. samotný GC v léčbě první linie pacientů se skvamózním nemalobuněčným karcinomem plic (sq-NSCLC)

Nick Thatcher, Fred R. Hirsch, Aleksandra Szczesna, Tudor-Eliade Ciuleanu, Wojciech Szafranski, Mircea Dediu, Rodryg Ramlau, Rinat Galiulin, Beatrix Bálint, Gyorgy Losonczy, Andrzej Kazarnowicz, Keunchil Park, Christian Schumann, Martin Reck, Luis Paz-Ares, Henrik Depenbrock, Shivani Nanda, Anamarija Kruljac-Letunic, Mark A. Socinski

The Christie Hospital NHS Foundation Trust, Manchester, United Kingdom; University of Colorado Cancer Center, Denver, CO; Mazowieckie Centrum Leczenia Chorób Pluc, Otwock, Poland; Institute of Oncology, Cluj-Napoca, Romania; Department of Respiratory Medicine, Radom District Hospital, Radom, Poland; Institute of Oncology “Alexandru Trestioreanu”, Bucharest, Romania; Poznan University of Medical Sciences, Poznañ, Poland; Omsk Regional Oncology Center, Omsk, Russia; Csongrad County Hospital of Chest Diseases, Deszk, Hungary; Department of Pulmonology, Semmelweis University, Budapest, Hungary; Tuberculosis and Lung Disease Hospital, Olsztyn, Poland; Department of Medicine, Division of Hematology-Oncology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, South Korea; University Hospital Ulm, Pneumology, Ulm, Germany; Department of Thoracic Oncology, Lung Clinic Grosshansdorf, Member of the German Center for Lung Research (DZL), Grosshansdorf, Germany; University Hospital Virgen del Rocío, Seville, Spain; Lilly Deutschland GmbH, Bad Homburg, Germany; ImClone Systems, Branchburg, NJ; Lung Cancer Section, Division of Hematology/Oncology UPMC, Pittsburgh, PA

Východiska: Necitumumab (N), humánní monoklonální protilátka typu IgG1 proti EGFR, inhibuje vazbu ligandu a aktivaci receptoru. EGFR je detekovatelný v naprosté většině pokročilých sq-NSCLC.

Metody: Pacienti s patologicky prokázaným sq-NSCLC stadia IV byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání GC (G = 1 250 mg/m² i.v. 1. a 8. den; C = 75 mg/m² i.v. 1. den) plus N (800 mg i.v. 1. a 8. den) (rameno GC + N), nebo k podávání samotného GC (rameno GC) jednou za 21 dnů až do 6 cyklů. Pacienti léčení GC + N bez progrese pokračovali v léčbě samotným N až do progrese onemocnění nebo do netolerovatelné toxicity. Primárním výsledným ukazatelem bylo celkové přežití (OS). Sekundární výsledné ukazatele byly přežití bez progrese (PFS), četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR) a bezpečnost. Exploračně byla stanovena míra exprese proteinu EGFR stanovená imunohistochemicky (H-skóre) v tkáni nádoru. Plánovaná velikost vzorku byla 1 080 pacientů, na základě požadované 90% statistické síly a dvoustranné hladiny významnosti α = 0,05. Výsledky: Bylo randomizováno 1 093 pacientů (n = 545, GC + N; n = 548, GC). Vstupní charakteristiky byly mezi GC + N a GC vyvážené: muži (82,6 % a 83,6 %), PS dle ECOG 0/1 (91,0 % a 91,2 %) a PS 2 (9,0 % a 8,6 %). Expozice chemoterapii byla v obou ramenech podobná; medián dávkové intenzity (dose intensity, DI) pro G a C byl 86 %, resp. 95 %, a DI pro N byla 94 %. Celkem 51 % pacientů v rameni GC + N pokračovalo v léčbě samotným N s mediánem 4 cyklů navíc. Přidání N k terapii GC prodloužilo významně OS (HR 0,84; p = 0,012) a PFS (HR 0,85; p = 0,020); mOS byl 11,5 měsíce vs. 9,9 měsíce v rameni GC a mPFS byl 5,7 vs. 5.5 v rameni GC. ORR byla 31 % vs. 29 % v rameni GC (p = 0,400), a četnost kontroly onemocnění (disease control rate, DCR) byla 82 % vs. 77 % v GC (p = 0,043). Protinádorové terapie podávané po progresi byly podobné (47 % vs. 45 %). Několik předem specifikovaných analýz podskupin OS a PFS potvrdilo konzistentní léčebný účinek, včetně pacientů s PS 2 dle ECOG. Nežádoucí příhody ≥ 3. stupně při GC + N (měřeno pomocí preferovaných termínů MedDRA), které byly o > 2 % častější než při GC, byly hypomagnezémie (8,7 % vs. 1,1 %) a kožní vyrážka (3,7 % vs. 0,2 %).

Závěry: Přidání N k terapii GC prodloužilo statisticky významně OS, PFS a DCR. Profi l bezpečnosti kombinace C + N je přijatelný. Informace o klinické studii: NCT00981058. Klinická aktivita AZD9291, EGFR inhibítoru selektívneho pre EGFR-mutáciu, u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) rezistentným na inhibíciu EGFR Pasi A. Janne, Suresh S. Ramalingam, James Chih-Hsin Yang, Myung-Ju Ahn, Dong-Wan Kim, Sang-We Kim, David Planchard, Yuichiro Ohe, Enriqueta Felip, Claire Watkins, Mireille Cantarini, Serban Ghiorghiu, Malcolm Ranson Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; The Winship Cancer Institute of Emory University, Atlanta, GA; National Taiwan University, Graduate Institute of Oncology, Taipei, Taiwan; Department of Medicine, Division of Hematology-Oncology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, South Korea; Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; Asan Medical Center, Seoul, South Korea; Gustave Roussy, Villejuif, France; National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan; Vall d‘Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; AstraZeneca, Macclesfi eld, United Kingdom; University of Manchester, Christie Hospital, Manchester, United Kingdom Východiská: AZD9291 je selektívny EGFR-TKI tretej generácie, účinný tak proti EGFR-TKI senzitívnym, ako aj rezistentným T790 mutáciám v predklinických modeloch. Uskutočnili sme štúdiu fázy I s AZD9291 u pacientov s EGFR-mutovaným (EGFR+) NSCLC. Metódy: EGFR+ NSCLC pacienti so získanou rezistenciou na EGFR-TKI boli zaradení do multicentrickej štúdie (NCT01802632) do kohort so zvyšovaním dávky a expanzných kohort. AZD9291 bol podávaný perorálne v dávkach 20–240 mg raz denne. Stabilizované mozgové metastázy boli povolené. Všetci pacienti boli hodnotení s ohľadom na farmakokinetiku (pharmacokinetic, PK), odpoveď na liečbu a nežiaduce účinky. Prospektívne povinné centrálne testovanie T790 bolo povinné v expanzných kohortách a dobrovoľné v kohortách so zvyšovaním dávky.

Výsledky: Ku dňu 16. januára 2014 bolo do štúdie zaradených 199 pacientov (62 % boli ženy, priemerný vek 60 rokov, ázijská populácia 65 %, belošská populácia 32 %, predchádzajúca liečba EGFR-TKI 57 % pacientov), vrátane 31 pacientov v 5 dávkových hladinách v kohortách s eskálaciou dávky a 168 pacientov v 8 kohortách s expanziou dávky. Medián počtu predchádzajúcich EGFR terapií bol 1 (rozmedzie 1–5). PK bola úmerná dávke, stredný t1/2 ~50 hodín. Podľa predklinických modelov sa predpokladá, že dosiahnuté plazmatické hladiny vo všetkých dávkach sú účinné. Zo všetkých hodnotených pacientov bola potvrdená + nepotvrdená celková miera liečebných odpovedí (confi rmed + unconfi rmed overall response rate, c+uORR) 51 % (91/177). Liečebné odpovede na základe RECIST boli pozorované vo všetkých dávkových úrovniach ako aj u mozgových metastáz. U 132 pacientov s centrálne testovanou T790, c+uORR u 89 pacientov s EGFR T790+ bola 64 % (95% CI; 53 %, 74 %) a u 43 pacientov s EGFR T790– bola 23 % (95% CI; 12 %, 39 %). Celkový stupeň kontroly ochorenia (CR + PR + SD) u T790+ pacientov bol 96 % (85/89). Medzi 60 pacientami s potvrdenou liečebnou odpoveďou bola trvajúca odpoveď v čase ukončenia zberu dát pozorovaná u 97 % z nich (58/60); najdlhšie pozorované trvanie odpovede v súčasnej analýze je > 8 mesiacov. Nebola pozorovaná žiadna toxicita limitujúca liečebnú dávku (dose limiting toxicities, DLT). Najčastejšími nežiaducimi účinkami (≥ 15 %), väčšinou CTCAE stupeň 1, boli: hnačka (30 %), vyrážka (24 %) a vracanie (17 %). Nežiaduce účinky stupňa 3/4 boli pozorované u 16 % pacientov. U šiestich pacientov (3 %) bolo potrebné zníženie dávky. Päť údajov prítomnej ILD je v štádiu skúmania.

Závery: AZD9291 má výraznú účinnosť a liečba je dobre tolerovaná u pacientov s EGFR+ NSCLC a získanou rezistenciou na liečbu EGFR-TKI. Pacienti s EGFR T790+ ochorením majú vyššie ORR na liečbe AZD9291 v porovnaní s EGFR T790-ochorením. Informácie o klinickej štúdii: NCT01802632.

Pokračování léčby afatinibem po progresi: výsledky randomizované, otevřené studie fáze III kombinace afatanib plus paclitaxel (P) vs. chemoterapie podle zkoušejícího u pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) po progresi při erlotinibu/ gefitinibu (E/G) a afatinibu – LUX-Lung 5 (LL5)

Martin H. Schuler, Chih-Hsin Yang, Keunchil Park, Jaafar Bennouna, Yuh-Min Chen, Christos Chouaid, Filippo De Marinis, Ji Feng Feng, Francesco Grossi, Dong-Wan Kim, Xiaoqing Liu, Shun Lu, Janos Strausz, Yurii Vinnyk, Rainer Wiewrodt, Caicun Zhou, Vikram K. Chand, Bushi Wang, Joo-Hang Kim, David Planchard, for the LUX-Lung 5 Investigators

West German Cancer Center, University Duisburg-Essen, Essen, Germany; National Taiwan University, Taipei, Taiwan; Samsung Medical Center, Seoul, South Korea; Institut de Cancerologie de l’Ouest, Nantes, France; Division of Thoracic Oncology, Department of Chest Medicine, Taipei Veterans General Hospital & Department of Medicine, National Yang-Ming University, Taipei, Taiwan; CHI Créteil, Créteil, France; 1st Oncological Pulmonary Unit, San Camillo, High Specialization Hospital, Rome; and European Institute of Oncology, Milano, Italy; Jiangsu Province Cancer Hospital, Nanjing, China; National Institute for Cancer Research, Genoa, Italy; Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; Affi liated Hospital of Academy of Military Medical Science, Beijing, China; Shanghai Chest Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China; Koranyi National Institute for Pulmonology, Budapest, Hungary; Kharkiv Regional Clinical Oncology Center, Kharkiv, Ukraine; University Hospital Muenster, Muenster, Germany; Tongji University Medical School Cancer Institute, Shanghai, China; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc., Ridgefi eld, CT; Yonsei University College of Medicine, Seoul, South Korea; Gustave Roussy, Villejuif, France

Východiska: Výsledky retrospektivních/nerandomizovaných studií naznačily dosažení lepší kontroly onemocnění při pokračování inhibice EGFR po progresi, nebyly však dosud ověřeny prospektivně v randomizované studii. LL5 je randomizovaná studie, která hodnotila účinnost pokračování terapie ireverzibilním blokátorem rodiny ErbB, afatinibem (A), po progresi s přidáním P u pacientů s NSCLC, u nichž byly dříve přínosem reverzibilní inhibitory tyrosinkinázy EGFR (E/G) a A.

Metody: V této otevřené celosvětové studii fáze III byli pacienti s NSCLC, u nichž selhala ≥ 1 linie CT a E/G (po ≥ 12 týdnech léčby), léčeni A (50 mg/den) v části A (n = 1 154). Při progresi byli pacienti, kteří dostali ≥ 12 týdnů A, vhodní pro randomizaci v poměru 2 : 1 k A + P (40 mg/den; 80 mg/m2/týden), nebo k chemoterapii jedním lékem podle rozhodnutí zkoušejícího (část B). Primárním výsledným ukazatelem bylo přežití bez progrese (PFS). Sekundární výsledné ukazatele byly četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR), celkové přežití (OS) a bezpečnost.

Výsledky: Bylo randomizováno 202 pacientů (A + P, n = 134; chemoterapie, n = 68), při dobře vyvážených vstupních charakteristikách (medián věku 60 let, ženy 49 %, PS dle ECOG 0–1 celkem 91 %). Bylo pozorováno statisticky významné prodloužení PFS pro rameno A + P vs. rameno chemoterapie (medián 5,6 vs. 2,8 měsíce, HR 0,60; 95% CI 0,43–0,85; p = 0,003). Také ORR byla významně vyšší pro A + P vs. CT (32,1% vs. 13,2 %; p = 0,005). OS bylo v obou ramenech podobné 12,2 vs. 12,2 měsíce, HR 1,00 (95% CI 0,70–1,43; p = 0,994). Většina častých souvisejících nežádoucích příhod při A + P vs. CT byly průjem (53,8 % vs. 6,7 %), alopecie (32,6 % vs. 15,0 %) a astenie (27,3 % vs. 28,3 %).

Závěry: Pokračující blokáda rodiny ErbB terapií A s přidáním P zlepšila významně PFS a ORR ve srovnání se samotnou CT u pacientů po masivní terapii se získanou rezistencí na E/G a progresí při monoterapii A. Nežádoucí účinky byly hodnoceny jako zvládnutelné. Naše výsledky podporují zjištění, že tumory s progresí při E/G a A jsou i nadále závislé na signalizaci cestou receptorů rodiny ErbB a je u nich přínosem pokračující blokáda rodiny ErbB pomocí A. Informace o klinické studii: NCT01085136.

Bezpečnost a odpověď při léčbě nivolumabem (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) plus erlotinibem u pacientů s pokročilým NSCLC s mutovaným receptorem epidermálního růstového faktoru (EGFR MT)

Naiyer A. Rizvi, Laura Quan Man Chow, Hossein Borghaei, Yun Shen, Christopher Harbison, Suresh Alaparthy, Allen C. Chen, Scott N. Gettinger

Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; University of Washington, Seattle, WA; Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ; Department of Medical Oncology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT

Východiska: FDA schválila erlotinib pro léčbu první linie NSCLC s EGFR MT, kde vede k přežití bez progrese (PFS) s mediánem 10,4 měsíce. Bylo prokázáno, že nivolumab, plně humánní IgG4 protilátka inhibující imunitní check-point programované smrti (programmed death-1, PD-1), vedl v monoterapii pacientů s pokročilým NSCLC ke slibné bezpečnosti a prodloužení výsledných ukazatelů přežití. Preklinické výsledky dokládají aktivaci dráhy EGFR při expresi PD-L1 a imunitní únik u nádorů plic s aktivací EGFR. Prezentujeme předběžné výsledky kohorty studie fáze I hodnotící nivolumab + erlotinib u pokročilého NSCLC s EGFR MT.

Metody: Pacienti s NSCLC s EGFR MT stadií IIIB/IV dosud neléčení chemoterapií (bez předchozího TKI EGFR nebo s progresí po terapii TKI) dostávali nivolumab v dávce 3 mg/kg i.v. jednou za 2 týdny + 150 mg erlotinibu p.o. denně až do progrese/nepřijatelné toxicity. Byly hodnoceny četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR) a PFS podle RECIST 1.1.

Výsledky: Všichni pacienti (n = 21) zahájili léčbu ve studii 10 měsíců nebo déle před analýzou údajů; pouze 1 pacient nedostával dříve TKI EGFR. Nežádoucí účinky související s léčbou všech stupňů byly hlášeny u 21 pacientů; nežádoucí účinky související s léčbou 3.–4. stupně (4 pacienti) byly zvýšení AST (n = 2) nebo ALT (n = 1), váhový pokles a průjem (po 1); 2 pacienti přerušili léčbu pro nežádoucí účinky související s ní (elevace AST 3. stupně a nefritida 2. stupně). Nebyl pozorován výskyt pneumonitidy (všechny stupně). ORR byla 19 % (4/21 pacienti) a 24týdenní PFS bylo 47 %; medián trvání odpovědi (duration of response, DOR) nebyl dosažen (rozpětí, 6,1+ až 27,1+ týdne). Z 20 pacientů se získanou rezistencí na erlotinib dosáhli 3 (15 %) částečné odpovědi (partial response, PR, všechny trvají; DOR: 6,1+, 16,3+ a 27,1+ týdne); 9 pacientů (45 %) mělo stabilní onemocnění (SD) a u 3/9 (33 %) SD stále trvá (doba do progrese/úmrtí 9,9+; 15,7; 21; 22,3; 24,4+; 31,1+; 35,9; 52,7 a 53 týdnů), a 1 pacient dosáhl nekonvenční odpovědi „související s imunitou“ (trvající) – došlo ke zmenšení cílových lézí o 46 % po progresi necílových lézí. Pacienti dosud neléčení TKI EGFR dosáhli PR s DOR 24,3+ týdne (trvající).

Závěry: Tyto předběžné výsledky naznačují, že nivolumab + erlotinib mohou vést k dosažení trvalého klinického přínosu a přijatelnému profilu bezpečnosti u NSCLC s EGFR MT, který je refrakterní na TKI, což je jasným argumentem pro další hodnocení nivolumabu u pacientů s NSCLC s EGFR MT. Budou prezentovány výsledky dalšího sledování. Informace o klinické studii: NCT01454102.

Nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) v monoterapii první linie u pokročilého NSCLC: bezpečnost, účinnost a korelace výsledků se statusem PD-L1

Scott N. Gettinger, Frances A. Shepherd, Scott Joseph Antonia, Julie R. Brahmer, Laura Quan Man Chow, Rosalyn A. Juergens, Hossein Borghaei, Yun Shen, Christopher Harbison, Suresh Alaparthy, Allen C. Chen, Naiyer A. Rizvi

Yale Cancer Center, New Haven, CT; Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, ON, Canada; H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD; University of Washington, Seattle, WA; Juravinski Cancer Centre, Hamilton, ON, Canada; Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY

Východiska: Bylo prokázáno, že plně humánní IgG4 protilátka inhibující imunitní check-point programované smrti (programmed death-1, PD-1) nivolumab vede k trvající odpovědi a snášenlivosti u pacientů s dosud neléčeným pokročilým NSCLC. Exprese nádorového ligandu PD-1 (PD-L1) je zkoumána jako potenciální biomarker pro nivolumab. Prezentujeme předběžné výsledky fáze I nivolumabu v chemoterapii první linie dosud neléčených pacientů s pokročilým NSCLC.

Metody: Pacienti se skvamózním (sq) nebo neskvamózním (non-sq) pokročilým NSCLC dostávali nivolumab v dávce 3 mg/kg i.v. jednou za 2 týdny do progrese nebo nepřijatelné toxicity (léčba po progresi byla dovolena na základě kritérií defi novaných v protokolu). Odpovědi (RECIST 1.1) byly hodnoceny celkově a podle statusu PD-L1 nádoru (PD-L1+ ≥ 5 % nádorových buněk s expresí PD-L1 [imunohistochemické vyšetření, Dako]). Jsou zahrnuty výsledky prvních 20 pacientů.

Výsledky: Po ≥ 6 měsících sledování došlo u 17 pacientů (85 %) k nežádoucím příhodám souvisejícím s léčbou všech stupňů, které byly léčeny standardními algoritmy. Nežádoucí účinky 3.–4. stupně související s léčbou (3 pacienti, 15 %) byly zvýšení AST nebo ALT, hyperglykémie a vyrážka (po n = 1). Nebyla pozorována pneumonitida (jakéhokoli stupně). Četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR) byla 30 % (tab.); 5/6 pacientů s odpovědí (83 %) dosáhlo odpovědi podle prvního scanu (11 týdnů). Dva pacienti měli po 18 týdnech > 80% zmenšení cílové léze. Z 15 hodnotitelných vzorků nádorů bylo 9 PD-L1+. ORR u pacientů s PD-L1+ byla 67 %; u 6 pacientů s PD-L1– nebyly pozorovány žádné odpovědi. Odpovědi byly trvalé (medián trvání odpovědi [median duration of response, mDOR] nebyl dosažen [not reached, NR]; 5 trvajících odpovědí).

Závěry: V této studii fáze I vedl nivolumab u pacientů s pokročilým NSCLC k časné, trvající odpovědi, při tolerovaném profilu bezpečnosti. Bylo patrné, že status PD-L1 koreloval s ORR/přežitím bez progrese (PFS). Budou prezentovány sledování a odpovědi 30 dalších pacientů. Tyto výsledky jsou důvodem pro provedení dalších studií monoterapie nivolumabem první linie u pokročilého NSCLC. Informace o klinické studii: NCT01454102.

Udržiavacia menená liečba sunitinibom (S) u pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC): ALLIANCE (CALGB 30607), randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia fázy III

Mark A. Socinski, Xiaofei F. Wang, Maria Quintos Baggstrom, Lin Gu, Thomas E. Stinchcombe, Martin J. Edelman, Sherman Baker JR, Heather Dorothy Mannuel, Jeffrey Crawford, Everett E. Vokes

University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; Cancer and Leukemia Group B Statistical Center, Durham, NC; Division of Oncology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO; The University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC; University of New Mexico Cancer Center, Albuquerque, NM; Virginia Commonwealth University, Midlothian, VA; University of Maryland Greenebaum Cancer Center, Baltimore, MD; Duke University Medical Center, Durham, NC; The University of Chicago Medicine and Biological Sciences, Chicago, IL

Východiská: Táto štúdia porovnala udržiavaciu menenú liečbu S vs. placebom (P) u pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc po štyroch cykloch chemoterapie prvej línie. Primárnym cieľom bolo prežívanie bez progresie (PFS) od času randomizácie. Celkové prežitie (OS) bolo sekundárnym cieľom.

Metódy: Pacienti s ochorením v štádiu IIIB/IV, PS 0–1, so stabilným, alebo odpovedajúcim ochorením po 4 cykloch liečby na báze platiny boli randomizovaní na liečbu S (37,5 mg po denne) vs. P. Pacienti boli hodnotení s ohľadom na progresiu každých 6 týždňov. PFS a OS boli merané od času randomizácie. Štúdia bola navrhnutá so silou 90 % na detekciu 6-týždňového zlepšenia v PFS pomocou log-rank testu na dvojstranovej hladine významnosti 0,05. Plánované bolo zaradenie 244 pacientov. Všetky hodnoty p boli 2-stranové.

Výsledky: Štúdia prekročila hranicu pre superioritu v primárnom cieli v interim analýze. Celkovo 210 pacientov bolo randomizovaných (106 S, 104 P). Stredný vek bol 66 rokov (rozmedzie 25–89), 55,7 % bolo mužov, 60,5 % malo ECOG PS 1, 87,6 % malo štádium IV, 22,4 % bolo liečených bevacizumabom (ktorý musel byť vysadený v čase randomizácie), 91,7 % pacientov bolo súčasných alebo minulých fajčiarov. Celkovo 45,9 % malo adenokarcinóm, 33,2 % malo skvamózny karcinóm, 13,7 % malo nediferencovaný NSCLC a 4,4 % malo veľkobunkový karcinóm. PFS bolo 4,3 mesiaca na ramene so S vs. 2,8 mesiaca na ramene s P (HR 0,59; p = 0,0008). PFS bolo zlepšené pre pacientov so skvamóznou (4,3 mesiaca pre S vs. 2,4 mesiaca pre P; HR 0,55; p = 0,02) aj neskvamóznou histológiu (4,3 mesiaca pre S vs. 2,8 mesiaca pre P; HR 0,64; p = 0,02). OS bolo obdobné (11,2 mesiaca pre S vs. 11,2 mesiaca pre P; HR 1,05; p = 0,77). Prerušenie liečby podľa protokolu bolo častejšie v dôsledku progresie ochorenia v ramene s P (90,6 % pre P vs. 51,1% pre S) a častejšie v dôsledku nežiaducich účinkov v ramene so S (28,7 % pre S vs. 4,2 % pre P). Nežiaduce účinky 3./4. stupňa (v %), ktoré sa vyskytovali u > 5 % pacientov (S vs. P), boli anémia (6 vs. 0), neutropénia (6 vs. 1), trombocytopénia (12 vs. 0), hypertenzia (8 vs. 0), únava (25 vs. 4), vyrážka (11 vs. 0) a mukozitída/stomatitída (11 vs. 0). Následná liečba bola podaná 74 % pacientom na ramene s P a 61 % pacientom na ramene so S (p = 0,049).

Závery: CALGB 30607 splnila svoj primárny cieľ tým, že preukázala signifikantné zlepšenie v PFS pre menenú udržiavaciu liečbu pokročilého NSCLC so S. Nebol pozorovaný žiaden vplyv na sekundárny cieľ, OS. Informácie o klinickej štúdii: NCT00693992.

Nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC): podskupinová analýza přežití a klinické aktivity

Julie R. Brahmer, Leora Horn, Leena Gandhi, David R. Spigel, Scott Joseph Antonia, Naiyer A. Rizvi, John D. Powderly, Rebecca Suk Heist, Richard D. Carvajal, David Michael Jackman, Lecia V. Sequist, David C. Smith, Philip D. Leming, Suzanne Louise Topalian, F. Stephen Hodi, Mario Sznol, Christopher Harbison, Georgia Kollia, Ashok Kumar Gupta, Scott N. Gettinger

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD; Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology, PLLC, Nashville, TN; H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Carolina BioOncology Institute, Huntersville, NC; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; University of Michigan, Ann Arbor, MI; The Christ Hospital Cancer Center, Cincinnati, OH; Yale Cancer Center, New Haven, CT; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ

Východiska: Nivolumab, plně humánní IgG4 protilátka inhibující imunitní check-point programované smrti (programmed death-1, PD-1), má podle výsledků velké klinické studie fáze I prokazatelně trvající klinickou aktivitu u pacientů s pokročilými solidními nádory. Prezentujeme celkové přežití (OS) podle dávky a histologie u pacientů s NSCLC v této studii a klinickou aktivitu v podskupinách pacientů se zahrnutím statusu PD-L1 nádoru.

Metody: Dříve léčení pacienti s pokročilým NSCLC dostávali i.v. nivolumab (1 mg, 3 mg nebo 10 mg/kg) jednou za 2 týdny po ≤ 96 týdnů při vyšetření nádoru podle RECIST, verze 1.0. Byla hodnocena klinická aktivita podle klíčových prognostických faktorů. Exprese PD-L1 na membráně nádorových buněk byla měřena v archivovaných vzorcích (n = 68) imunochemickým vyšetřením firmy Dako (pozitivita ≥ 5 % nádorových buněk).

Výsledky: Při různých dávkách a histologiích měli pacienti s NSCLC (N = 129; 54 % s ≥ 3 předchozími terapiemi) medián celkového přežití (mOS) 9,2–14,9 měsíce a četnosti jednoletého a dvouletého OS 32–56 %, resp. 12–45 % (tab.). Při dávce 3 mg/kg byl mOS 14,9 měsíce; četnosti jednoletého a dvouletého OS byly 56 % a 45 %. Četnost objektivních odpovědí byla 17 % (22/129); medián trvání odpovědi byl 17 měsíců. Klinická aktivita byla pozorována ve všech podskupinách pacientů, včetně pacientů s < 3 a ≥ 3 předchozími terapiemi a s mutacemi EGFR nebo KRAS nebo bez těchto mutací. U pacientů s nádory s PD-L1(+) a (–) byl mOS 7,8 měsíce (95% CI 5,6–21,7), resp. 10,5 měsíce (5,2–21,2); mPFS byl 3,6 měsíce (1,8–7,5), resp. 1,8 měsíce (1,7–2,3). Nežádoucí příhody související s léčbou 3.–4. stupně se vyskytly u 14 % pacientů; nejčastější byla únava (3 %).

Závěry: Nivolumab je i nadále spojen s příznivým profilem přežití a klinickou aktivitou ve všech podskupinách pacientů s NSCLC, při zvládnutelném profilu bezpečnosti. Probíhající studie fáze III hodnotí dávku 3 mg/kg nivolumabu u pacientů s NSCLC a PD-L1 jako potenciálním předpovědním faktorem klinických výsledků. Informace o klinické studii: NCT00730639.

Nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) v kombinaci s chemoterapií založenou na platinovém dubletu (PT-DC) u pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC)

Scott Joseph Antonia, Julie R. Brahmer, Scott N. Gettinger, Laura Quan Man Chow, Rosalyn A. Juergens, Frances A. Shepherd, Scott Andrew Laurie, David E. Gerber, Jonathan Wade Goldman, Yun Shen, Christopher Harbison, Suresh Alaparthy, Allen C. Chen, Hossein Borghaei, Naiyer A. Rizvi

H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD; Yale Cancer Center, New Haven, CT; University of Washington, Seattle, WA; Juravinski Cancer Centre, Hamilton, ON, Canada; Princess Margaret Hospital, Toronto, ON, Canada; Ottawa Hospital Cancer Centre, Ottawa, ON, Canada; The University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX; University of California, Los Angeles, CA; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ; Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

Východiska: Bylo prokázáno, že PT-DC první linie vede u NSCLC k četnosti jednoletého OS až v 54 %; je však třeba hledat terapie vedoucí k lepšímu dlouhodobému přežití. Prezentujeme aktualizovanou analýzu multikohortové studie fáze I hodnotící nivolumab, plně humanizovanou IgG4 protilátku inhibující imunitní check- -point programované smrti (programmed death-1, PD-1) plus PT-DC u pacientů s pokročilým NSCLC dosud neléčených chemoterapií, charakterizovanou delším sledováním a přidáním pacientů.

Metody: Pacienti (N = 56) s pokročilým NSCLC byli ve studii fáze I hodnotící dávku limitovanou toxicitou (dose-limiting toxicity, DLT) zařazeni podle histologie nádoru do 4 kohort léčených následovně: nivolumab 10 mg/kg i.v. jednou za 3 týdny plus souběžný i.v. gemcitabin v dávce 1 250 mg/m2 + cisplatina v dávce 75 mg/m2 (skvamózní, sq) nebo pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatina 75 mg/m2 (neskvamózní, non-sq), nebo nivolumab 5 nebo 10 mg/kg i.v. jednou za 3 týdny plus i.v. paclitaxel 200 mg/m2 + karboplatina AUC6 (sq + non-sq). PT-DC byl podáván ve 4 cyklech, následován nivolumabem do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR) byla hodnocena podle RECIST 1.1.

Výsledky: Během 6 týdnů léčby nebyly pozorovány žádné DLT. Nežádoucí příhody související s léčbou 3.–4. stupně byly hlášeny u 45 % pacientů (25–73 % v jednotlivých ramenech) a zahrnovaly pneumonitidu (4 pacienti, 7 %; léčebné algoritmy podle protokolu), únavu i akutní selhání ledvin (po 3 pacientech, 5 %). V jednotlivých ramenech byla ORR (≥ 10 měsíců sledování) 33–50 % a progrese onemocnění (progressive disease, PD) jako nejlepší celková odpověď (best overall response, BOR) byla málo častá (tab.). Četnosti jednoletého OS byly 59–87 % (tab.).

Závěry: Bylo prokázáno, že nivolumab v kombinaci se standardními režimy PT-DC použitý pro léčbu první linie NSCLC má protinádorovou aktivitu, při slibném jednoletém OS a přijatelném profilu toxicity. Informace o klinické studii: NCT01454102.

Konečné výsledky celkového přežití v WJTOG 3405, randomizované studii fáze III srovnávající gefi,tinib (G) s cisplatinou plus docetaxelem (CD) v léčbě první linie u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s mutacemi receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR)

Hiroshige Yoshioka, Tetsuya Mitsudomi, Satoshi Morita, Yasushi Yatabe, Shunichi Negoro, Isamu Okamoto, Takashi Seto, Miyako Satouchi, Hirohito Tada, Tomonori Hirashima, Kazuhiro Asami, Nobuyuki Katakami, Minoru Takada, Kazuhiko Shibata, Shinzoh Kudoh, Eiji Shimizu, Hiroshi Saito, Shinichi Toyooka, Kazuhiko Nakagawa, Masahiro Fukuoka, West Japan Oncology Group

Department of Respiratory Medicine, Kurashiki Central Hospital, Kurashiki, Japan; Kinki University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan; Department of Biomedical Statistics and Bioinformatics, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan; Department of Pathology and Molecular Diagnostics, Aichi Cancer Center, Nagoya, Japan; Department of Medical Oncology, Hyogo Cancer Center, Akashi, Japan; Center for Clinical and Translational Research, Kyushu University Hospital, Fukuoka, Japan; Department of Thoracic Oncology, National Kyushu Cancer Center, Fukuoka, Japan; Department of Thoracic Oncology, Hyogo Cancer Center, Akashi, Japan; Department of General Thoracic Surgery, Osaka City General Hospital, Osaka, Japan; Department of Thoracic Malignancy, Osaka Prefectural Hospital Organization Osaka Prefectural Medical Center for Respiratory and Allergic Diseases, Osaka, Japan; National Hospital Organization Kinki-Chuo Chest Medical Center, Osaka, Japan; Division of Pulmonary Medicine, Kobe City Medical Center General Hospital, Kobe, Japan; Koyo Hospital, Wakayama, Japan; Department of Medical Oncology, Koseiren Takaoka Hospital, Takaoka, Japan; Department of Respiratory Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka City University, Osaka, Japan; Division of Medical Oncology and Molecular Respirology, Tottori University, Tottori, Japan; Department of Respiratory Medicine, Aichi Cancer Center Aichi Hospital, Okazaki, Japan; Department of Thoracic Surgery, Clinical Genomic Medicine, Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama University, Okayama, Japan; Department of Medical Oncology, Kinki University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan; Cancer Center, Izumi Municipal Hospital, Osaka, Japan

Východiska: Studie WJTOG3405 prokázala, že pacienti s pooperační recidivou nemalobuněčného karcinomu plic (non–small-cell lung cancer, NSCLC) nebo NSCLC stadia IIIB/IV s aktivující mutací EGFR dosud neléčení chemoterapií mají delší přežití bez progrese (PFS), pokud jsou léčeni G, než při léčbě CD (9,2 měsíce pro G vs. 6,3 měsíce pro CD, HR 0,89; 95% CI 0,336–0,710) (Mitsudomi et al., Lancet Oncol 2010). Přestože jsme již publikovali aktualizované údaje o celkovém přežití po období sledování s mediánem 34 měsíců, nebyl vliv na celkové přežití (OS) stále jasný, protože nedošlo k dostatečnému počtu příhod z hlediska přežití (Mitsudomi a spol., ASCO 2012).

Metody: Celkové přežití (OS) bylo přehodnoceno na základě aktualizovaných výsledků (hraniční bod sběru údajů 30. září 2013; medián sledování 59,1 měsíce) pro 172 pacientů.

Výsledky: Bylo pozorováno 127 příhod (73,8 %). Medián přežití (median survival time, MST) v rameni G byl 34,8 měsíce (95% CI 26,0–39,5), což nebylo významně odlišné od 37,3 měsíce (95% CI 31,2–45,5) v rameni CD (HR 1,252; 95% CI 0,883–1,775). Mnohorozměrná analýza s použitím Coxova modelu proporčních rizik však zjistila, že pooperační recidiva nebo IIIB/IV měly významný vliv na OS jako dva zástupci hodnocených spoluproměnných (léčebné rameno, status kuřáctví, pohlaví, věk, pooperační recidiva nebo IIIB/IV a typ mutace). Celkové přežití pacientů s pooperační recidivou bylo lepší než toto přežití u pacientů s onemocněním stadia IIIB/IV (HR 0,459; 95% CI 0,312–0,673; p < 0,001). V rameni CD nedostalo 8 pacientů (9 %) v celém průběhu terapie nikdy TKI EGFR, zatímco v rameni G nedostalo vůbec žádnou chemoterapii 31 pacientů (36 %). MST pro první a druhou z obou skupin byly 13,5 měsíce (95% CI 6,5–), resp. 44,5 měsíce (95% CI 21,3–51,8).

Závěry: Toto pětileté sledování jako podklad pro analýzu OS potvrdilo, že G je v léčbě pokročilého NSCLC s mutací EGFR spojen s prodloužením přežití o 3 roky. Nebyl pozorován žádný rozdíl v OS nezávisle na tom, zda byl v počáteční léčbě podán G, nebo kombinace CD, pravděpodobně v důsledku vysoké četnosti přechodů mezi rameny (cross-over). Informace o klinické studii: 000000539.

Studie NEJ009: randomizovaná studie fáze III gefitinibu (G) v kombinaci s karboplatinou (C) a pemetrexedem (P) vs. samotný G u pacientů s pokročilým neskvamózním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s mutací EGFR

Akira Inoue, Yukio Hosomi, Makoto Maemondo, Shunichi Sugawara, Terufumi Kato, Kazuhisa Takahashi, Yuka Fujita, Akihiko Gemma, Toshiyuki Harada, Satoshi Oizumi, Koichi Minato, Satoshi Morita, Toshihiro Nukiwa

Department of Respiratory Medicine, Tohoku University Hospital, Sendai, Japan; Department of Thoracic Oncology and Respiratory Medicine, Tokyo Metropolitan Cancer and Infectious Diseases Center Komagome Hospital, Tokyo, Japan; Department of Respiratory Medicine, Miyagi Cancer Center, Natori, Japan; Sendai Kousei Hospital, Sendai, Japan; Department of Respiratory Medicine, Kanagawa Cardiovascular and Respiratory Center, Yokohama, Japan; Division of Respiratory Medicine, Juntendo University Faculty of Medicine & Graduate School of Medicine, Tokyo, Japan; Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Asahikawa Medical Center, Asahikawa, Japan; Department of Pulmonary Medicine and Oncology, Graduate School of Medicine, Nippon Medical School, Tokyo, Japan; Center for Respiratory Diseases, Hokkaido Social Insurance Hospital, Sapporo, Japan; Hokkaido University School of Medicine, Sapporo, Japan; Gunma Cancer Center, Gunma, Japan; Department of Biomedical Statistics and Bioinformatics, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan; South Miyagi Medical Center, Sendai, Japan

Východiska: Na základě dříve provedených studií fáze III včetně naší studie NEJ002, které srovnávaly G a platinový dublet, byl samotný G přijat jako standard léčby první linie u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (non–small-cell lung cancer, NSCLC) s mutací EGFR. Ke zlepšení přežití v této populaci jsme provedli následnou randomizovanou studii fáze II (NEJ005), která hodnotila účinnost a bezpečnost dvou vzorců (forem) kombinovaného režimu s G, C i P a vybrala na základě výsledku předběžného monitorování jeden režim se současným podáváním G, C a P.

Metody: Tato randomizovaná studie fáze III byla navržena k porovnání účinnosti a bezpečnosti samotného G a kombinovaného režimu zahrnujícího G, C a P u pacientů s pokročilým NSCLC s mutací EGFR. Vhodní pacienti (N = 340) mají patologicky potvrzený NSCLC stadia IIIB/IV s aktivující mutací EGFR zahrnující mutace v exonu 18 G719A, C, nebo S, deleci v exonu 19, mutaci v exonu 21 L858R, nebo mutaci L861Q. Současná mutace v exonu 20 T790M není vhodná pro zařazení. Pacienti musí mít radiologicky měřitelné onemocnění, PS dle ECOG 0–1 a nesmí být po předchozí systémové terapii. Pacienti budou randomizováni (1 : 1) k terapii samotným G v dávce 250 mg jednou denně, nebo k stejnému schématu G s C (AUC 5,0) plus P (500 mg/m2) 1. den, jednou za 3 týdny, až do 4–6 cyklů, s následnou udržovací terapií P se současným G. Primárním výsledným ukazatelem je celkové přežití (OS) a sekundární výsledné ukazatele zahrnují přežití bez progrese (PFS), nejlepší celkovou odpověď (best overall response, BOR), profi l toxicity a kvalitu života. Je třeba, aby došlo nejméně k 168 příhodám z hlediska OS, aby bylo dosaženo 80% síly k průkazu prodloužení OS při režimu GCP proti samotnému G v analýze v populaci podle léčebného záměru (intent-to-treat, ITT) (HR ≤ 0,7). Pozitivní výsledek studie bude potvrzen při hladině významnosti 0,025 dvoustranného stratifikovaného log-rank testu OS. Je plánována předběžná analýza ke zhodnocení bezpečnosti a toho, zda bude případně nutno studii ukončit pro průkaz zbytečnosti. Informace o klinické studii: UMIN000006340.

Zdroj: Journal of Clinical Oncology