Na volbě prvního antihypertenziva záleží

Třebaže se ve svém potenciálu na samotné snížení krevního tlaku mezi sebou jednotlivá antihypertenziva příliš neliší, jejich vliv na metabolismus je různý. Právě tyto rozdíly v metabolických účincích antihypertenziv mají dopad nejen na související onemocnění a jejich komplikace, ale také na úmrtnost. Na otázku, jak tyto nové poznatky využít v praxi, přineslo odpověď jedno ze symposií, která se konala během XX. výročního sjezdu ČKS. Na symposiu, které podpořila společnost Servier, vystoupili jako přednášející MUDr. Ivan Řiháček, z II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny Brno, prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF v Plzni a prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze. Role předsedajícího celého symposia se ujal prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., z Centra pro arteriální hypertenzi II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň. Na následujících třech stranách vám přinášíme stručný souhrn jednotlivých přednášek.

První prezentace s názvem „Na volbě 1. antihypertenziva záleží! Vliv blokátorů RAAS na celkovou mortalitu hypertoniků“ se ujal MUDr. Ivan Řiháček. Ve svém sdělení se soustředil na to, jaký vliv má farmakologická blokáda systému renin–angiotensin– aldosteron (RAS) na celkovou mortalitu. V úvodu připomněl, že hypertenze stále zůstává nejzávažnějším rizikovým faktorem – a to i když se vezmou ta nejtvrdší kritéria. V této souvislosti zmínil práci M. Ezzatiho a spoluautorů publikovanou v časopisu Lancet v roce 2002. Tato studie se zabývala otázkou, jaký podíl má 26 jednotlivých rizikových faktorů na celkem 56 milionech úmrtí v různých regionech světa. Hypertenze podle ní zapříčinila sedm milionů úmrtí a ve vyspělém světě byla v tomto srovnání na prvním místě. Až za ní se umístilo kouření, vysoký cholesterol nebo obezita.

V České republice na kardiovaskulární choroby umírá 45 % mužů a 51 % žen. „Korelace mezi snížením systolického tlaku krve a snížením kardiovaskulární mortality je silná a máme pro ni velké množství důkazů. Pokud hodnotíme efekt jakékoli farmakologické intervence cílené na kadiovaskulární systém a zaměřujeme se na snížení celkové mortality, potřebujeme početně větší a déletrvající klinické studie, protože kardiovaskulární úmrtnost je v celkové mortalitě zastoupena pouze zhruba padesáti procenty,“ upozornil v úvodu prezentace MUDr. Řiháček.

Situaci dále komplikuje skutečnost, že hypertenze úzce souvisí s dalšími, především metabolickými onemocněními, která se také podílejí na celkové mortalitě. „Téměř 50 % hypertoniků má diabetes 2. typu a naopak – 80 % diabetiků má hypertenzi,“ uvedl příklad MUDr. Řiháček.

Hypertenze přitom bývá základním bodem, od něhož se rozvíjí kardiovaskulární kontinuum – tento model progrese onemocnění srdce a cév začíná přítomností rizikových faktorů, jako jsou vysoký krevní tlak, dyslipidémie či diabetes mellitus, a vede přes postupující aterosklerózu a ischemickou chorobu srdeční k infarktu myokardu, srdečnímu selhání až k úmrtí. Blokáda RAAS může být zamířena na téměř celé toto kontinuum – avšak s různou mírou evidence o efektu na prodloužení života. „Máme data o snížení jak celkové, tak kardiovaskulární mortality u poměrně rizikových pacientů v sekundární prevenci, tedy u těch, kteří prodělali infarkt myokardu, případně mají stabilní ischemickou chorobu srdeční nebo dospěli k srdečnímu selhání.“

MUDr. Řiháček v této souvislosti zmínil několik krátkodobých studií s inhibitory ACE po akutním infarktu myokardu (GISSI‑3, ISIS‑4, CCS‑1), které dokládají, že pokud se tyto léky podají nikoli zcela bezprostředně po infarktu myokardu, tak jednoznačně snižují celkovou 30denní mortalitu. Podle práce G. Dagenaise, publikované v Lancetu v roce 2006, se u pacientů s dysfunkcí levé komory a se srdečním selháním díky inhibitorům ACE významně snižuje jak riziko nefatálních infarktů myokardu o 23 %, tak celková mortalita o 17 procent.

Podobně je tomu také u pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční bez dysfunkce levé komory nebo srdečního selhání, jak potvrdila metaanalýza studií HOPE, EUROPA a PEACE, kde byla blokáda RAAS prostřednicvím inhibitorů ACE spojena se snížením kardiovaskulární mortality a celkové mortality.

Vliv blokátorů RAAS na snížení mortality v primární prevenci

Velká většina pacientů však do takto vysokého rizika nespadá – jde o hypertoniky v primární prevenci. A zde je opora medicíny založené na důkazech skromnější. Tuto mezeru alespoň zčásti zaplnila studie týmu autorů z Francie, Velké Británie a Nizozemska, který vedla Laura C. van Varková. Výsledky této jedinečné metaanalýzy byly publikovány letos v dubnu v prestižním kardiologickém časopisu European Heart Journal. Jde o jednu z největších metaanalýz na poli hypertenze vůbec. Zahrnula dvacet studií s celkem 158 000 pacienty. Jejím cílem bylo zhodnotit vliv inhibice systému RAA na celkovou mortalitu u pacientů s hypertenzí a také odpovědět na otázku, zda inhibitory ACE a sartany jsou v tomto směru rovnocenné.

Autoři do metaanalýzy zařadili studie hodnotící inhibitory ACE nebo sartany, které byly realizovány od ledna roku 2000 do března 2011. Alespoň dvě třetiny pacientů musely mít hypertenzi. Celková mortalita musela být předem specifikovaným a vyhodnoceným cílem, uvedeným v původní publikaci studie. Metaanalýza byla zaměřena na primární prevenci, vylučovacími kritérii tedy byly srdeční selhání, cévní mozková příhoda, hemodialýza či fibrilace síní. Vyřazeny byly také studie zahrnující nemocné s akutním koronárním syndromem nebo pacienty po akutních kardiálních příhodách. Studie, v nichž byly v obou větvích užívány blokátory RAAS (ONTARGET, ACCOMPLISH, INVEST), také nebyly do analýzy zahrnuty. Průměrný čas sledování v zařazených studiích byl 4,3 roku, plných 91 % pacientů bylo hypertoniky, průměrný systolický krevní tlak byl 153 mm Hg a průměrný věk 67 let.

Závěr této metaanalýzy je jednoznačný. Blokátory systému RAA snižují oproti běžné léčbě celkovou mortalitu o pět procent. Pokud se však podíváme na inhibitory ACE a sartany odděleně, inhibitory ACE snížily celkovou mortalitu o 10 %, zatímco sartany snížení celkové mortality neprokázaly. Tento rozdíl v efektu léčby byl vysoce statisticky významný. Největší redukci celkové mortality – a to o 13 % – ukázaly studie, kde byl referenčním lékem perindopril (ASCOT, ADVANCE a HYVET). Ze zařazených studií pouze léčba založená na perindoprilu signifikantně snížila celkovou mortalitu pacientů s hypertenzí.

„Tento rozdíl je pravděpodobně dán odlišným účinkem obou lékových skupin. Inhibitory ACE nejenže blokují vznik angiotensinu II, ale zároveň snižují rozklad bradykininů, což přes bradykininové receptory vede k vasodilatačnímu a antiremodelačnímu efektu. Ten může být zejména v počátečních fázích hypertenze velice důležitý v ochraně cílových orgánů pacienta před poškozením,“ komentoval MUDr. Řiháček.

Odlišnosti mezi inhibitory ACE a sartany

Rozdíly mezi jednotlivými inhibitory ACE mohou být způsobeny i různě silnou afinitou k tkáňovému ACE a svou roli hraje také spolehlivý 24hodinový účinek léku při podání jednou denně.

Z této metaanalýzy vyplývá, že pokud by se léčilo inhibitory ACE 1 000 pacientů‑hypertoniků po dobu čtyř let, je tak možné zachránit 12 životů. „Dvanáct životů na 1 000 pacientů se může zdát málo, když se ale podíváme, jak obrovský počet hypertoniků na světě je, tak se snadno dostaneme do statisícových čísel,“ upozornil MUDr. Řiháček.

Podle prof. MUDr. Jana Filipovského, CSc., je podstatné, že do této práce byly zahrnuty jen studie, které proběhly od roku 2001. „Kdybychom vzali všechny studie, jež kdy byly provedeny s inhibitory ACE, tak by sartany byly už dopředu znevýhodněny. Studie s inhibitory ACE začaly dříve a lidé do nich zařazovaní byli hůře celkově léčeni. Dospět k pozitivním výsledkům by tedy bylo snazší. Při tomto designu je třeba tuto metaanalýzu brát vážně,“ řekl prof. Filipovský a přidal ještě jedno možné vysvětlení, proč inhibitory ACE mají lepší mortalitní data než sartany. „Sartany blokují AT1 receptory s tím, že AT2 receptory jsou upregulovány. Nedávno vyšla v časopisu Journal of Hypertension experimentální studie, kde se autoři zaměřili právě na patofyziologii AT2 receptorů. Dosud se o nich soudilo, že mají pouze vasodilatační efekt. Nyní se zdá, že to není tak jednoduché, že při patologické upregulaci mohou mít i vasokonstrikční efekt. Je možné, že rozdíl mezi inhibitory ACE a sartany spočívá v tomto.“

Také zde platí, že nové poznatky se do doporučených postupů dostávají s několikaletým zpožděním. Poslední evropská guidelines pro léčbu hypertenze jsou z roku 2007. Od té doby však doběhla řada stěžejních studií, a tak došlo v roce 2009 k tzv. přehodnocení – reappraisal. Podobný vývoj proběhl i na národní úrovni. Doporučení České společnosti pro hypertenzi jsou z roku 2008, úprava pak z roku 2010. „V aktuálních dokumentech se již říká, že jako lék první volby bychom měli upřednostnit inhibitory ACE (v případě jejich netolerance pak sartany) nebo blokátory kalciového kanálu. Směrem k další preferenci inhibitorů ACE se zatím doporučení nemění, trend je ale jasný, “ uvedl MUDr. Řiháček

Zdroj: Medical Tribune