Na lékové formě záleží

Nové lékové formy antipsychotik významně zlepšují dlouhodobé výsledky léčby schizofrenie

Druhý podvečer 51. Česko-slovenské psychofarmakologické konference v Jeseníku byl zasvěcen tématu Význam a klinický přínos nových lékových forem v léčbě schizofrenie. Přednášelo a diskutovalo se o něm v rámci satelitního symposia společnosti Janssen-Cilag, která byla hlavním partnerem konference a jež v tomto roce slaví významné výročí 50 let inovací v psychiatrii. Půlstoletí uplynulo od doby, kdy společnost Janssen-Cilag uvedla na trh klasické neuroleptikum Haloperidol. Dnes poskytuje k léčbě schizofrenie vysoce moderní formy atypických antipsychotik risperidonu a paliperidonu.

O farmakologickém chování léčiva v závislosti na lékové formě hovořil na symposiu doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D., z Farmaceutické fakulty UK v Hradci Králové a klinickými aspekty depotních forem antipsychotik se zabýval doc. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D., z Psychiatrického centra Praha. Doc. Štaud hned v úvodu připomněl rozdíly mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou. Farmakokinetika se jednoduše řečeno zabývá vlivem organismu na lék, farmakodynamika zase zkoumá vliv léku na organismus, na jeho funkce. Nové lékové formy se uplatňují ve fázi absorpce léku v organismu, cílem je měnit chování léku v této fázi. Jedním z farmakokinetických ukazatelů je plasmatická koncentrace léku v závislosti na čase, tato koncentrace může oscilovat mezi minimální a maximální (toxickou) hodnotou. „Problémem léčby bývá, že lék často nemá terapeutický účinek, nebo naopak bývá pacient intoxikován. Řešením může být snížení dávek a zvýšení frekvence podávání léku. Toto opatření je typické pro podávání antibiotik. U chronických psychiatrických onemocnění ale nebývá prakticky akceptovatelné. Formy umožňující pozvolné či řízené uvolňování léku a obsazenost D2 receptorů mezi 65 a 80 % představují účinnou antipsychotickou léčbu,“ uvedl doc. Štaud. Existující lékové formy antipsychotik jsou čtyři: depotní injekce, účinná látka vázaná na mikročástice, na nanočástice a forma OROS (ORal Osmotic System). Depotní injekce jsou nejstarší lékovou formou (příkladem je haloperidol dekanoát vzniklý esterifikací), tyto olejové roztoky zpomalují absorpci, nevýhodou bývá omezené použití jen u látek s OH skupinou a také možná bolestivější aplikace. V ČR se tato forma používá u klasických antipsychotik. U olanzapinu, léku druhé generace, je v současnosti pozdržena registrace u FDA kvůli riziku nárazového uvolnění léčiva způsobujícího nadměrné sedace, deliria a kóma. Lékovou formu s využitím mikročástic reprezentuje od roku 2002 risperidon Risperdal Consta. Molekula léku je navázána na polymer, který se v těle rozkládá a uvolňuje. Rozklad trvá první tři týdny a teprve koncem třetího týdne dojde k uvolňování a absorpci, ve 4. až 6. týdnu lék dosahuje terapeutické koncentrace. „Při opakovaném podání injekce Risperdalu Consta se sníží fluktuace plasmatických koncentrací ze 150 na 50 %, což představuje velkou výhodu tohoto léku. Sníží se rovněž fluktuace léčiva na D2 receptorech. Toto snížení se promítá i do klinických parametrů léčby. Dochází ke snížení EPS o 41 % a prolaktinémie o 18 % v porovnání s lékem podaným perorálně,“ zdůrazňuje doc. Štaud benefity dlouhodobě působící injekční formy risperidonu. Nanočástice jako další léková forma mají ještě větší absorpční plochu. V současnosti není registrován žádný produkt této formy. (Ve III. fázi klinického výzkumu se nachází paliperidon palmitát společnosti Janssen-Cilag.) Stejná společnost „hájí barvy“ i ve skupině léků fungujících systémem OROS. Antipsychotikum paliperidon (Invega), se konstantně a řízeně uvolňuje po dobu 24 hodin do organismu. Díky využití principu osmózy je i perorální aplikací dosaženo menších fluktuací v plazmě i na D2 receptorech. Kapsle má tři komory: přes semipermeabilní membránu spodní komory proniká konstantní rychlostí voda, která působí na bobtnací jádro a postupně vypuzuje lék z kapsle dvěma otvory vrchní komory. Ta obsahuje koncentrovanější lék než prostřední komora, z níž se lék uvolňuje jako poslední. Výsledkem působení této technologie je v  podstatě konstantní obsazenost D2 receptoru (75 až 78 %). Perorální paliperidon představuje mimo jiné alternativu pro pacienty, kteří z různých důvodů neakceptují injekční léčbu. Přináší však i další výhody. Je uvolňován v téměř nezměněné podobě ledvinami, nedochází tudíž k lékovým interakcím (jen malé množství je v játrech metabolizováno cytochromy P-450). „Hlavními výhodami nových lékových forem je fakt, že mohou být podávány méně často, v menších dávkách, současně však s vyváženějším farmakokinetickým profilem, menší fluktuací plazmatických koncentrací a obsazenosti receptorů D2 a následným snížením výskytu nežádoucích účinků. Výsledkem je lepší compliance pacienta, prevence relapsů a v důsledku i snížení počtu hospitalizací, což je přínosné rovněž z pohledu farmakoekonomického. Výše řečené dokazuje, že druh lékové formy má svůj praktický význam a důležitost,“ zakončil svou přednášku doc. Štaud.

Dlouhodobě působící injekce: lepší kontrola nad schizofrenií

Druhý řečník, doc. Mohr, si v úvodu svého sdělení položil praktickou otázku, co brání psychiatrům v používání injekčních „depot“? Pro odpověď zašel do sousedního Rakouska, kde byla stejná otázka psychiatrům položena a odpověď analyzována. Mezi udanými důvody vedly nejvíce obavy z EPS, dobrá compliance pacienta na stávajícím perorálním antipsychotiku, odmítnutí pacienta a domněnka, že depotní injekce není vhodná u pacientů po první epizodě psychózy. Dotazník spokojenosti dostalo také 300 pacientů a zjistilo se, že lidé se jednoduše obávají toho, co neznají, s čím nemají žádnou zkušenost. Depotní injekce totiž hodnotili mnohem lépe ti, kdo měli zkušenost s touto formou z minulosti (73 % těchto pacientů bylo s injekční antipsychotickou léčbou spokojeno). Kane (2003) srovnával dotazníkové studie zabývající se preferencemi pacientů a zjistil, že ve srovnání s perorálními léky depotní injekce pacientům vyhovují a preferují je před perorální medikací. Heres (2008) si položil otázku, kdo je podle psychiatrů nejlepším kandidátem na depotní injekce? Analýzou odpovědí 241 německých psychiatrů vygeneroval dva clustery. V prvním se ocitli pacienti tradičně spojovaní s touto léčbou: relabující, suicidální, užívající jiné léky. Druhý cluster, možná překvapivě, obsahoval pacienty dobře informované, s nadhledem, spolupracující, otevřené k terapii a pacienty s vyšším vzděláním. Tiihonen (2006) v rámci dvouapůlročního sledování zjistil největší účinnost depotního perfenazinu po první epizodě schizofrenie. Právě „depotnost“ tohoto léku činila medikaci účinnou a bránící relapsu už po první epizodě. Emsley (2008) léčil 50 pacientů s první epizodou schizofrenie risperidonem v tabletách. Po stabilizaci stavu je převedl na dlouhodobě působící injekci téhož léku a sledoval po dobu dvou let kontinuální léčby. 90 % pacientů bylo během dvou let bez relapsu, 72 % osob studii dokončilo, 78 % dosáhlo terapeutické odpovědi a u 64 % byla popsána remise. 94 % pacientů, kteří během dvou let trvání studie dosáhli remise, relabovalo po následném vysazení antipsychotické léčby (medián času do relapsu byl 15 týdnů). Pokud jde o nežádoucí účinky, některé projevy mohou být u depotních injekcí mírnější, neboť vrchol plazmatické koncentrace dlouhodobě působícího risperidonu je cca o 30 % nižší než u perorální medikace. Doc. Mohr přesto upozornil na nežádoucí účinky antipsychotik jako lékové skupiny, zvláště pak na výskyt nežádoucích účinků spojovaných se zvýšenou hladinou prolaktinu, nárůst hmotnosti a vyšší riziko výskytu metabolického syndromu ohrožujícího život a kardiovaskulárních onemocnění u pacientů se schizofrenií. Jednotlivá antipsychotika druhé generace se navzájem odlišují v profilu nežádoucích účinků. Zatímco u amisulpridu a risperidonu byl pozorován častější vliv na prolaktin, u klozapinu a olanzapinu je vyšší riziko nárůstu hmotnosti a ovlivnění metabolismu. „Pacienta je nutné sledovat a v případě, že riziko převáží nad benefity antipsychotické léčby, je nutné pomýšlet na převedení pacienta na šetrnější antipsychotika“, řekl doc. Mohr. Dále uvedl, že u nežádoucích účinků hraje roli také jejich subjektivní vnímání pacientem a citoval výsledky dotazníkového šetření, ve kterém se nelišilo vnímání nežádoucích účinků včetně EPS při podávání injekčního „depota“, klozapinu, klasického perorálního antipsychotika a jiného perorálního antipsychotika druhé generace. Klinické studie dokazují, že depotní injekční risperidon je dobře tolerované antipsychotikum. Doloženým přínosem depotního injekčního risperidonu je zlepšení compliance pacienta, lepší prevence relapsu, nízké riziko předávkování, lepší interakce s lékařem a snadná kontrola non-adherence. Jako nevýhody mohou někteří pacienti vnímat např. opožděný nástup nežádoucích účinků a injekce vnímat jako omezení nezávislosti, jako bolestivý či stigmatizující proces. Studie ovšem dokládají i to, že depotní injekce jsou naopak vnímány jako osvobozující od každodenní perorální medikace, že obavy řady pacientů z bolestivého vpichu se nepotvrdily a že zkušenosti s léčbou přinášejí pacientovi spokojenost a lepší kontrolu nad životem s nižším rizikem relapsu.

e-STAR: potvrzena vysoká adherence k injekčnímu risperidonu

Kolektiv česko-slovenských autorů (M. Anders, I. Tůma, J. Pečeňák, P. Mohr, E. Češková) představil v Jeseníku výsledky osmnáctiměsíčního postmarketingového sledování nemocných v rámci projektu e-STAR (electronic – Schizophrenia Treatment Adherence Registry). Projekt zkoumá adherenci nemocných se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou starších osmnácti let k léčbě injekčním risperidonem s dlouhodobým účinkem (Risperdal Consta - RC). Cílem studie je prospektivní hodnocení zásadních ukazatelů účinnosti dlouhodobé léčby lékem RC v podmínkách běžné klinické praxe. Současné podávání dalších psychofarmak není ve studii omezováno a je především hodnocena adherence, resp. setrvání na léčbě RC. Získávány jsou informace o důvodech změny léčby na RC, o použitém dávkování, o možných kombinacích s jinými léky a antipsychotiky, o snášenlivosti léčby. Zrcadlovým srovnáním retrospektivních a prospektivních údajů je hodnocena potřeba hospitalizace za stejná časová období. Sledována je také suicidalita a jiné formy autoagrese a heteroagresivita. Celkem bylo do sledování zařazeno 1 262 pacientů z ČR i SR a 511 již dosáhlo 18. měsíce léčby. Persistence na léčbě RC je vysoká a činí 97, 5 %. Potřeba hospitalizace se při terapii RC snížila 2,6krát oproti předchozí léčbě. Podíl nemocných, kteří dosáhli definované symptomatické remise, činil 17,8 %, 21,1 % a 22 % v 6., 12. a 18. měsíci léčby. Při vstupu do studie byly suicidální myšlenky zjištěny u 19,9 % nemocných, po třech měsících léčby RC došlo k redukci na 1 % a v 18. měsíci se již suicidalita v souboru nevyskytovala. Současně došlo k významné redukci heteroagresivního násilného chování (z 15,5 % v úvodu léčby na 0,8 % v 18. měsíci) a během prospektivní fáze se zlepšilo i psychosociální fungování pacientů, v průměru o dvě kategorie (stupnice Global Assessment of Functioning, GAF).

Remise jako cíl léčby: co říká rodina a zdravotníci                      

EUFAMI je panevropská společnost s dlouhým názvem (European Federation of Assotiation of Families of people with Mental Illness), ale s jasnými a srozumitelnými cíli: zlepšit péči a sociální postavení osob s duševním onemocněním (více viz www.eufami.org). V období červen až září 2007 tato společnost uskutečnila online průzkum mezi 325 rodinnými příslušníky a pečovateli o nemocné se schizofrenií, a to v 21 zemích. Cílem průzkumu bylo zjištění reálného stavu toho, co rodiny očekávají od výsledků léčby a jaké mají povědomí o konceptu remise u schizofrenie. Jaká byla hlavní zjištění? Více než dvě třetiny respondentů (68 %) se domnívají, že možnost nezávislosti v každodenním životě a úplná kontrola nad symptomy nemoci je nejpřijatelnější a nejreálnější výsledný stav pro nemocné. Pouze 6 % respondentů se domnívalo, že remise není dosažitelná pro žádného pacienta se schizofrenií, ostatní se vůči dosažitelnosti remise stavěli optimisticky. Zajímavé bylo také ptát se rodinných pečovatelů na to, co jim řekli zdravotníci: 37 % respondentů uvedlo, že zdravotníci řekli: „Příznaky se budou pravděpodobně vyskytovat nadále a ovlivňovat každodenní život.“ Dvacet devět procent respondentů uvedlo, že jim bylo podáno málo informací nebo vůbec žádné! A až 66 % řeklo, že s nimi zdravotníci nemluvili o remisi nebo uzdravení (72 %). Více než třetina dotázaných nebyla podle svého názoru lékařským týmem zapojena do žádného rozhodovacího procesu v péči o nemocného. Většina (81 %) respondentů věří, že šance na dosažení dlouhodobé remise se zvýší, pokud je nejvhodnější léčba nasazena krátce po stanovení diagnózy, 65 % se pak domnívalo, že pro udržení remise je nejdůležitějším faktorem dodržování léčebného režimu včetně medikace. Jako důvody nedostatečné adherence k léčbě byly uváděny nedostatečné informace a poučení o nežádoucích účincích (66 %) a o benefitech pokračování léčby (39 %). Dva nejdůležitější aspekty každodenního života pro osoby se schizofrenií jsou dle rodinných příslušníků tyto: udržení symptomů pod kontrolou (58 %) a udržení smysluplných sociálních vazeb (54 %).

Vzdělávací projekt Coopera 2009: vyzkoušejte další způsob, jak získat spolupráci pacienta

Nejdůležitějším předpokladem úspěšné léčby psychóz je adherence pacienta. Nové léky nečekejme. Čekejme nové přístupy. Měli bychom vnímat pacienta především jako člověka, a ne jen jako nositele psychiatrických symptomů. Tyto a mnohé další argumenty zaznívají z úst odborných lektorů nového českého vzdělávacího projektu Coopera 2009 a stávají se jeho motty. Cílem projektu, který byl představen v lednu v Jeseníku, je nabídnout lékařům-psychiatrům další nástroj, jak získat důvěru a spolupráci pacienta tak důležitou pro úspěšnou léčbu psychotického onemocnění. Tímto nástrojem je motivační rozhovor zaměřený na osobní cíle pacienta, důvěru a pevný terapeutický vztah a společné rozhodování o léčbě. Vzdělávací projekt Coopera 2009 představuje cyklus interaktivních a názorných workshopů trénujících komunikační dovednosti využitelné v praxi. „S uměním komunikace s pacientem se lékaři většinou nerodí, ale mohou si ho osvojit právě prostřednictvím vhodného výcviku,“ vysvětluje lektorka MUDr. Lucie Bankovská Motlová, Ph.D., z Psychiatrického centra Praha (PCP). Odborným garantem projektu je prim. MUDr. Martin Jarolímek z Denního psychoterapeutického sanatoria v Praze a mezi další lektory patří MUDr. Eva Kitzlerová z Psychiatrické kliniky VFN v Praze, MUDr. Jiří Masopust z Psychiatrické kliniky FN Hradec Králové, MUDr. Filip Španiel, Ph.D. z PCP, doc. MUDr. Radovan Přikryl a MUDr. Richard Barteček z Psychiatrické kliniky FN Brno-Bohunice, prim. MUDr. Hana Mihulová z Psychiatrické léčebny Brno-Černovice, MUDr. Marta Holanová z Psychiatrické ambulance v Brně a MUDr. Marek Páv z PL Horní Beřkovice. První workshopy Coopera 2009 proběhnou jako sobotní celodenní vzdělávací akce, hodnocená kredity ČLK, a to celkem na šesti místech v ČR od 21. 3. do 30. 5. 2009. Projekt organizuje společnost Janssen-Cilag, na jejíž adrese lze získat o projektu bližší informace, nebo se do něho rovnou přihlásit.

Ideál a realita monoterapie antipsychotiky

V ČR je 40 000 osob ročně vystaveno vážným interakcím léků

Na toto téma promluvil na druhém satelitním symposiu Janssen-Cilag MUDr. Martin Anders, Ph.D., z Psychiatrické kliniky 1. LF UK a VFN, mezi psychiatry považovaný obecně za zastánce monoterapie psychotických onemocnění (pozn.: argumenty pro kombinační léčbu antipsychotiky jsme podrobně publikovali v MT č. 2 – firemní snídaně s prof. Jaromírem Švestkou). Kombinační léčba (KL) je definována jako léčba dvěma či více chemicky odlišnými léky déle než 14 dnů. V USA se KL uplatňuje ze 7 až 50 % a je nižší v zařízeních pečujících o sociálně slabší obyvatelstvo, celosvětově se výskyt tohoto způsobu léčby odhaduje na 10 až 30 %. „Racionální kombinační léčba může být účinnější než monoterapie a měla by být rovněž vyhrazena pacientům se závažným průběhem onemocnění,“ řekl MUDr. Anders. Možnými negativními důsledky KL jsou dle MUDr. Anderse zejména interakce (lék/lék, onemocnění/lék, potraviny/ lék); kaskádový efekt medikace, kdy dochází k indukci symptomů; vyšší riziko non-adherence při složitějších léčebných schématech a také stále ještě vyšší náklady na léčbu. Svou roli v argumentaci kolem KL hraje také farmakokinetika, jak se ukazuje u dlouhodobě působících injekčních forem antipsychotik. Každopádně je i při kombinacích třeba myslet na časový průběh obsazenosti D2 receptorů, která bývá u každé látky jiná, na délku vylučovacího poločasu jednotlivých látek a na stereoselektivitu antipsychotik. Výrazně dnes stoupá počet publikací věnujících se interakcím léků, jde o žhavé téma i ve světle údajů ze zdravotních pojišťoven: dle VZP je v České republice ročně vystaveno asi 40 000 osob vážným interakcím v důsledku kombinační léčby (ne jen psychiatrické)! V hledáčku vědců se při zkoumání interakcí poměrně nově objevuje např. transmembránový protein, kyselý P-glykoprotein existující v neuronální struktuře, který má za cíl inhibovat exogenní látky a dále tzv. multidrug resistence transportéry lokalizované v hematoencefalické bariéře. Z hlediska interakcí jsou zajímavé také některé potraviny: známá třezalka, ale také grapefruit (silný inhibitor CYP3A4), alkohol, brokolice a nikotin (indukují CY1A5), káva a grilované maso. Z antipsychotik, která jsou dnes dostupná v České republice, mají minimální potenciál lékových interakcí, a tím i ovlivnění účinnosti, paliperidon a amisulprid. „Vším řečeným jsem se snažil ukázat, že organismus, do kterého vstupuje lék, je natolik složitý systém, že je pravděpodobně nemožné jej modelovat. Položme si proto u každého pacienta zodpovědně otázku, zda jeho stav skutečně vyžaduje kombinovanou léčbu,“ uzavřel MUDr. Anders.

Prof. Švestka: Antipsychotika se někdy zaměňují příliš brzy

Na otázku, zda zaměňovat (switch) antipsychotika, a pokud ano, tak kdy, jaká a jakým způsobem, se snažil odpovědět prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc., z Psychiatrické kliniky FN Brno. V první řadě vyjádřil konsensus s MUDr. Andersem: „Na začátku by měla být monoterapie schizofrenie. Po jejím selhání lze přikročit k záměně antipsychotik a případná kombinační léčba by měla být až poslední, třetí volbou.“ Antipsychotika (AP) se nejčastěji zaměňují z důvodu nedostatečné účinnosti, při výskytu nežádoucích účinků, non-adherenci pacienta, z ekonomických důvodů nebo z důvodů preferencí pacienta. Největší léčebný efekt přináší switch z klasického AP na atypické AP (zlepší se 64 až 85 % pacientů) nebo switch z atypického AP na atypické AP jiné skupiny (zde záleží na konkrétním léku, proto se interval zlepšení pohybuje od 31 do 78 % pacientů). Na účinnost záměn existuje cca 28 studií, z toho ovšem jen tři jsou dvojitě slepé, podobná důkazní situace je u studií záměn za účelem zlepšení snášenlivosti (18 studií, z toho 4 dvojitě slepé). Individuální snášenlivost léčby lze v praxi predikovat obecně snáze než účinnost léčby. Nabízí se tedy otázka, zda raději setrvat na dosavadní léčbě nebo zaměňovat (stay or switch). „Poslední závěry ukazují, že někdy jsme při léčbě málo trpěliví, nevydržíme čekat na léčebnou odpověď pacienta a léky měníme příliš brzy,“ řekl prof. Švestka. Pro proces záměny existují základní pravidla, např. kontrola dostatečnosti dávky stávajícího AP, stanovení farmakorezistence a ověření adherence pacienta. „Při farmakorezistenci je jediným řešením podání klozapinu, stejně tak jako v případě, že selže léčba dvěma antipsychotiky,“ upozornil prof. Švestka a připomněl správný postup od tzv. čistých AP k tzv. špinavým AP, která obsazují vyšší počet receptorů. Případné obtíže při převodu na jiné AP plynou z farmakologických profilů AP a prof. Švestka se jim podrobněji věnoval. Podíváme-li se jen na paliperidon (Invega), tak při převodu na paliperidon lze podat ihned plnou dávku léku. Paliperidon má minimum nežádoucích účinků, jak již bylo řečeno, nemetabolizuje se přes CYP 450, současně nemění farmakokinetiku jiných AP. Studie při převodu z risperidonu na paliperidon potvrdily zlepšení psychopatologie a sociálního fungování, nedošlo ke zvýšení EPS, zvýšila se hmotnost pacientů, v průměru o 0,7kg. Převod z olanzapinu na paliperidon přináší rovněž zlepšení psychopatologie a sociálního fungování, nedošlo ke zvýšení EPS a snížila se hmotnost a lipidémie.

Zdroj: