Mýty a omyly antisekreční léčby v klinické praxi

Otázka, jak přistupovat na základě nejnovějších poznatků k antisekreční léčbě, byla předmětem sympozia pořádaného společností PRO.MED.CS, které zaznělo v rámci letošního XLII. výročního sjezdu Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP pořádaného od 8. do 11. listopadu ve Zlíně.

K uvolnění inhibitorů protonové pumpy (PPI) pro ordinace praktických lékařů došlo již před více než dvaceti lety. Přes dlouhé a hojné využívání těchto léků v praxi se stále objevují mnohé mýty a omyly, které jsou vědomě či nevědomě často šířeny dál. Na ty nejčastější mýty v oblasti antisekreční léčby se ve své přednášce zaměřil doc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D., z Gastroenterologického oddělení Nemocnice České Budějovice a Interní kliniky 1. LF UK a ÚVN v Praze.

Mýtus č. 1 – antisekreční léčba = PPI

Sekrece vodíkových iontů je sice finálním mechanismem kyselé žaludeční sekrece, je však pod vlivem řady stimulů. Jedním z hlavních je činnost histaminových receptorů (H2 receptory). Již v 70. letech byly vyvíjeny jiné léky zaměřené právě na tento mechanismus. Prvním byl cimetidin, který však měl řadu nežádoucích účinků (NÚ), což jeho využití v praxi limitovalo. I pozdější blokátor H2 (H2B) 2. generace ranitidin měl sice podstatně delší účinek, ale stále řadu NÚ. Navíc se před několika lety ukázalo, že obsahuje potenciálně karcinogenní látky, a byl stažen z trhu. Od poloviny 80. let vstoupil do klinické praxe jako účinná antisekreční látka famotidin, který má na rozdíl od předchozích dobrou toleranci a není zatížen lékovými interakcemi. Práce porovnávající jeho účinnost s PPI (omeprazolem) ukazují, že bezpochyby funguje. Efektivita léčby se liší v rychlosti nástupu ve prospěch PPI, ale po čtyřech týdnech je účinek na zhojení peptického vředu statisticky srovnatelný. Ukazuje se, že H2B mohou mít podobný efekt jako PPI i v prevenci krvácení u pacientů s Helicobacter pylori negativními vředy při terapii ASA.

Mýtus č. 2 – antisekreční léčba je nejvhodnější formou terapie většiny obtíží v horní části GIT

Jde o jeden z nejčastějších omylů, který je možné dokladovat na řadě dat. Jen v roce 2020 bylo deset procent populace, resp. více než dvacet procent seniorů v ČR chronicky léčeno PPI. Recentnější data (několik desítek milionů obyvatel ekonomicky vyspělých zemí) ukazují, že PPI jsou běžné u čtvrtiny populace. Vedle nejčastějších a v mnoha případech správných indikací je zde ale i značný podíl pacientů (až polovina), u nichž lékaři nejsou schopni jasně stanovit indikaci a nevědí, z jakých důvodů pacient lék užívá. Tyto údaje by měly vést k zamyšlení, jakým způsobem PPI v praxi správně podávat.

„Měli bychom si uvědomit, že PPI jsou léky nesmírně potentní ve svém antisekrečním účinku. Mají však jasně daná indikační kritéria, a to jak v některých situacích, kdy vyžadujeme krátkodobou léčbu, tak tehdy, kdy má být terapie dlouhodobá. Je zde ale řada situací, kdy tyto léky vhodné nejsou. Typicky jde například o automatické podávání spolu se systémovými kortikosteroidy, jejichž ulcerogenní efekt je nepochybně sporný. Dále se jedná o situace, kdy pacient má akutní nespecifickou bolest břišní, ani zde není podávání PPI, byť krátkodobé, ideální terapií,“ upozornil doc. Bortlík.

Mýtus č. 3 – antisekreční léčba je absolutně bezpečná a není potřeba ji ukončovat

Myslet si, že u pacienta, kterému PPI nasadíme, se není potřeba zabývat myšlenkou, zda léčbu po nějaké době ukončit, je chyba. Souhrnná práce z roku 2022 porovnávající desítky metaanalýz hodnotících NÚ PPI ukázala, že dlouhodobá léčba PPI je spojena s vyšším výskytem řady infekčních komplikací, především v oblasti trávicího traktu (např. klostridiové infekce) a obecně bakteriálních infekcí (pneumonie). Častější jsou také komplikace související s kostním metabolismem – zvýšený výskyt fraktur v oblasti krčku stehenní kosti, zvýšený výskyt osteoporózy, figurují zde i některá kardiovaskulární rizika, pneumologické poruchy a onemocnění ledvin. Všechny tyto situace s největší pravděpodobností při dlouhodobém užívání PPI mohou vést ke zhoršení těchto chronických onemocnění. Navíc je zde i řada specifických gastrointestinálních komplikací – v oblasti žaludku zvýšený výskyt žaludečních polypů, hypergastrinémie, ale i pravděpodobné, byť stále diskutované zvýšené riziko karcinomu žaludku.

Antisekreční terapie je běžně podávána pacientům s jaterní cirhózou, ukazuje se, že zejména u nemocných s cirhózou ve fázi dekompenzace je podávání PPI spojeno se zvýšeným rizikem infekcí spojených s nižší produkcí kyseliny. To neplatí pro pacienty užívající H2B.

Jak doc. Bortlík upozornil, na úroveň znalostí v této oblasti se zaměřil i recentní dotazník pro gastroenterology, internisty a praktické lékaře, jehož cílem bylo zmapovat některé oblasti týkající se praktického využívání a povědomí o antisekreční terapii. Ukázalo se, že v případě léčby funkční dyspepsie (FD) u subtypu epigastrické bolesti (EPS) naprostá většina lékařů správně odpověděla, že léčba může spočívat ve step‑up využití blokátorů H2, případně při inefektivitě v přechodu na PPI. Správná byla i odpověď na otázku o nejvhodnější a nejčastěji používané kombinaci u pacientů s refluxní chorobou jícnu (RCHJ), kde je správné vedle nezbytných režimových opatření podávat PPI 2× denně po dobu 8–12 týdnů s následným snížením dávky na 1× denně. V případě léčby refluxu s prokazatelným nocturnal acid breakthrough (kyselý noční průlom) je správným postupem přidání H2B na noc. Na otázku, zda terapie glukokortikoidy může zvyšovat riziko vzniku stresových vředů, odpověděla většina dotázaných správně, že PPI toto riziko mohou zvyšovat, zejména v přítomnosti dalších rizikových faktorů, jako je podávání NSA nebo antitrombotická léčba.

„Antisekreční terapie nepochybně zásadně změnila léčbu acidopeptických onemocnění a jejich komplikací, zejména krvácivých. Není ale omezena pouze na PPI, k dispozici máme také H2B, respektive v současné době jediný z nich – famotidin. Antisekreční terapii u gastrointestinálních onemocnění nelze určitě považovat za všelék. Každá léčba má své indikace, a pokud není podávána v indikovaném případě, je kontraindikována. Pečlivě je potřeba zvažovat způsob léčby, tedy dávku a délku terapie, a pravidelně tato indikační kritéria revidovat, protože dlouhodobé používání PPI není zcela bez rizika a může být spojeno s některými NÚ. Naopak H2B mohou být v tomto ohledu bezpečnější,“ shrnul doc. Bortlík.

Antisekreční léčba v primární péči pohledem gastroenterologa

Jak předeslat doc. MUDr. Ilja Tachecí, Ph.D., ze II. interní gastroenterologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové, existuje řada studií ukazujících na různá závažná rizika komplikací při chronickém užívání PPI. I když tato data často nejsou silná, jejich množství je takové, že problémem chronického užívání PPI je potřeba se zabývat.

Důležitým a poněkud překvapivým poznatkem je, že dominantní skupina lékařů, kteří PPI předepisují, nejsou gastroenterologové, ale praktičtí lékaři, které je tudíž o potřebě určité míry racionalizace používání PPI třeba informovat. Při pohledu na preskripci podle odborností se ukazuje, že v rámci gastroenterologické společnosti má již snaha posunout a zvýraznit tuto problematiku určitý efekt. Ve spektru předepisovaných léčiv je u gastroenterologů zřejmý mírný vzestup H2B, zatímco u PL zatím zůstává dřívější struktura, tedy naprostá dominance PPI. Data z Velké Británie z roku 2020 sledující dlouhodobé změny v preskripci antisekreční medikace u PL ukazují, že v roce 2000 došlo k prudkému, téměř exponenciálnímu nárůstu preskripce PPI, který absolutně neodpovídal jakémukoli epidemiologickému výskytu nemocí k léčbě tímto typem léků indikovaných.

„Strategie racionální léčby PPI by měla být součástí každodenního kontaktu lékaře s pacientem, který PPI užívá. Měli bychom se vždy ptát, zda je léčba indikována, zamýšlet se nad dávkováním, délkou terapie, nad alternativami, které existují. Pokud usoudíme, že PPI již nejsou potřeba, musíme zvolit také správnou strategii jejich vysazování,“ upozornil doc. Tachecí.

Varující jsou data prokazující, že PPI jsou u většiny pacientů podávány, aniž by byla léčba indikována na základě medicíny založené na důkazech. Velkou roli zde hraje předepisování PPI z důvodu gastroprotekce. V této skupině je např. v UK celá pětina pacientů léčena nesprávně. Recentní data ze Švýcarska ukazují, že u zhruba pětiny pacientů léčených PPI lékaři nevědí, z jakého důvodu je pacienti užívají. Tyto poznatky se netýkají pouze PL, ale jdou napříč odbornostmi, stejné problémy mají i gastroenterologové nejen v ambulancích, ale i v nemocnicích.

Zatímco indikace racionální léčby PPI nebývá problémem v akutních indikacích, problémy nastávají při jejich chronickém užívání (delším než 8–12 týdnů). „Gastroprotekce prostřednictvím PPI je indikována tam, kde je pacient ve vyšším stupni rizika krvácení, tedy s anamnézou krvácení, nebo užívá‑li další léky zvyšující rizika vředové choroby a jejích komplikací. Jde zejména o pacienty ve vyšším věku, užívající antitrombotickou léčbu nebo nesteroidní antiflogistika (NSA). Pokud jde o kombinaci PPI a NSA, která by se zdála v této souvislosti logickou, je potřeba si uvědomit, že může při ochraně žaludku působit závažné poškození tenkého střeva (enteropatii z NSA). Antisekreční léčba riziko této komplikace paradoxně zvyšuje. Je to dáno významným vlivem PPI na mikrobiom, který následně zvyšuje citlivost tenkého střeva vůči nežádoucímu působení NSA,“ vysvětlil doc. Tachecí.

Jak historická, tak recentní data ohledně dávky a délky antisekreční léčby přitom ukazují časté podávaní PPI ve vyšších dávkách a déle, než je indikováno. Podle australské studie byla průměrná délka terapie PPI u pacientů s refluxní chorobou jícnu bez redukce dávky 20 týdnů (oproti doporučovaným 8–12 týdnům) a třetina z nich užívala původní dávku dokonce po dobu jednoho roku.

Alternativou PPI jsou H2B, které zažívají v současné době určitou renesanci. Dnes je jediným zástupcem na našem trhu famotidin, který je pacienty velmi dobře tolerován, s minimálními NÚ a bez kontraindikací. Jedním z problémů jeho užívání může být nedostatečné dávkování, kdy optimální dávkou je 40–80 mg/den s tím, že dávka 80 mg/den je nejúčinnější. Ukazuje se, že např. v populaci britských PL došlo v posledních pěti letech k určité změně v preskripci antisekreční medikace – exponenciální křivka preskripce PPI se začíná oplošťovat a preskripce H2B začíná mírně narůstat; lze očekávat, že se ustálí na racionálnějších hodnotách.

Důležitým tématem je i strategie vysazování antisekreční léčby PPI. „Pokud pacienta zbavíte účinného a razantně působícího léku, na který je dlouhodobě zvyklý, může dojít ke ztrátě compliance pro relaps původních obtíží. Při vysazování PPI je tedy vhodné zvolit určitou strategii. Velkou roli ve vysazování hrají lékaři. Recentní studie (Vidonscky Lüthold R, et al. Swiss Med Wkly. 2023 Sep 21;153:40119) ukazuje, že ve 42 procentech případů lékař vysazování léčby s pacientem neprobral. Naopak pacientů, kteří i přes vysvětlení léky vysadit nechtěli, bylo jen devět procent.

V rámci světové aktivity zaměřené na racionální léčbu s názvem Choosing Wisely vznikl i plán, jak správně vysazovat PPI. U pacientů, kterým je doporučeno, by mělo jejich vysazení probíhat v určitých krocích a mělo by být provázeno zvýšeným sledováním a intenzivní komunikací s lékařem. Důležité je pomalu a postupně snižovat dávku léku nebo přejít na režim on‑demand. V případě potíží je potřeba s pacientem diskutovat úpravu režimových opatření a probrat i možnost H2B jako alternativy k PPI.

„V gastroenterologické literatuře pozorujeme významný nárůst dat indikujících komplikace léčby PPI. Tato data často naznačují, nebo dokonce prokazují vyšší bezpečnost H2B. I když je úroveň a kvalita důkazů kolísavá, opatrnost v používání PPI je vzhledem k jejich obrovské preskripci namístě. U nemocných chronicky léčených PPI bychom měli vždy zjišťovat a dokumentovat jejich indikaci, délku užívání a dávku. U rizikových skupin nemocných indikovaných k dlouhodobé antisekreční léčbě bychom měli zvažovat náhradu PPI za H2B. Dále by měl být vždy stanoven jasný endpoint léčby, přičemž léčba PPI by měla být celoživotní jen zcela výjimečně,“ shrnul doc. Tachecí.

RCHJ a FD – mýty a omyly praxe

Na problematiku refluxní choroby jícnu a funkční dyspepsie se pohledem gastroenterologa zaměřil doc. MUDr. Jiří Dolina, Ph.D., z IGEK LF MU a FN Brno. Jak předeslal, problematika refluxu a FD je velice podobná. Tyto choroby patří mezi acidopeptická onemocnění s potenciálním rizikem komplikací, kdy v případě RCHJ se může jednat o karcinom žaludku, u FD je častým rizikem poddiagnostikování.

Otázkou je, zda a nakolik se tato onemocnění překrývají, zda vedle sebe existují společně nebo zda mohou být důsledkem dlouhodobé léčby. Je potřeba mít na paměti, že PPI nejsou zcela bezpečné, způsobují např. dysmikrobiémii a dráždivý tračník. Známé jsou značné funkční překryvy mezi RCHJ a FD, ale i funkční nemocí jícnu a IBS. První tři mají shodné patofyziologické spouštěče, mezi něž patří abnormality v GI motilitě, genetika, psychosociální spouštěče nebo zevní faktory, jako jsou léky a dieta. Stejná je i symptomatologie – od pálení v epigastriu až po bolest a pálení v této oblasti.

„Těmto pacientům je potřeba se věnovat déle, než to někdy děláme, a rozlišit, zda jsou jejich obtíže vázány na jídlo, či nikoli, a kam situují své bolesti. Setkáte se s obrovskou skupinou heterogenních nálezů, včetně pacienta označeného jako NERD, tedy s negativním nálezem, který má však stejnou symptomatiku jako pacient s jasnou erozivní ezofagitidou a patogeneticky se může jednat o velmi podobné onemocnění. U pacientů s refluxem se setkáváme s řadou fenotypů od refluxní senzitivity, pyrózy, erozivní ezofagitidy, Barretova jícnu až po refluxní bolest na hrudi nebo laryngofaryngeální reflux či chronický kašel,“ popsal doc. Dolina.

Obdobně četné jsou hlavní fenotypy i u FD. Základem je rozlišit PDS (postprandiální distres syndrom) a EPS (epigastrickou bolest). Zde je potřeba od pacientů zjistit, zda je obtěžuje jen časná sytost, nebo i bolest a pálivé pocity v epigastriu. Problémem je, že pacienti nejsou často schopni sdělit všechny potřebné informace, což může komplikovat diagnostiku a oddalovat zahájení správné léčby. Čím jsou jasnější příznaky, jako je pyróza, regurgitace, bolest, tím jasněji se blížíme ke skupině RCHJ. Převažuje‑li říhání, škytání, laryngitida nebo kašel, tím pravděpodobnější je funkční onemocnění trávicího traktu. Je potřeba počítat s tím, že v případě funkčních onemocnění se efekt PPI velmi snižuje. Nově může v diagnostice FD (PDS/EPS) pomoci dotazník, k jehož vyplnění stačí pacientovi několik minut (viz obrázek). Důležité je také nezapomenout, že ne všichni pacienti s pyrózou musejí mít jen RCHJ, může jít také o funkční pyrózu, funkční hypersenzitivitu nebo NERD.

Léčba tak jednoduchého onemocnění, jako je RCHJ, může být poměrně komplikovaná. Prvním krokem je vždy rozhovor s pacientem, dietní a režimová doporučení (kouření, alkohol, káva) a probrání farmakologické anamnézy pacienta. Následuje antisekretorická léčba. „Je otázkou, po kterých antisekretorikách sáhnout. Určitě jsou hodně indikovány PPI, ale u pacientů bez erozí na jícnu a tam, kde diagnostika není zcela jasná, není potřeba tak silné suprese HCl a po určité době by léčba PPI měla být jednoznačně zastavena s tím, že může dojít ke switchi na H2B,“ uvedl doc. Dolina s tím, že na PPI se lze spolehnout v konzervativní léčbě acidopeptických onemocnění – zajišťují rychlejší ústup symptomatologie, rychlejší hojení lézí, snížení počtu relapsů a snížení počtu komplikací, ale musíme mít na mysli všechny již zmíněné konsekvence. To, že u léčby FD nemusí být potřeba dosáhnout dokonalé inhibice HCl, potvrdila např. japonská studie porovnávající léčbu PPI a H2B, která ukázala, že H2B (150 mg) je plně srovnatelný ve zlepšení symptomů jako omeprazol (20 mg).

Pokud jde o terapeutické možnosti FD, na prvním místě je v případě EPS suprese HCl, tedy H2B nebo PPI, následuje přidání prokinetik, případně tricyklických antidepresiv (TCA). U léčby PDS jsou na prvním místě nasazena prokinetika, případně v kombinaci s antisekreční léčbou a TCA. Pacienti s kombinovanými příznaky EPS a PDS jsou léčeni kombinací antisekreční léčby s prokinetiky a TCA. Správnou léčbou FD je tedy podle doc. Doliny cílená léčba dle subtypů, indikovaně PPI pro dlouhodobou léčbu, přičemž rostoucí význam mají H2B. Prokinetika jsou vhodná u všech subtypů PDS a overlapů. Nezbytné je opakovaně edukovat pacienta o dietních a režimových opatřeních – vysvětlit znamená léčit.

Česká non‑intervenční studie monitorující dynamiku symptomů a kvalitu života pacientů s FD užívajících itoprid ukázala, že při léčbě tímto prokinetikem došlo k dramatickému poklesu všech osmi sledovaných symptomů. I část studie zaměřená na kvalitu života potvrdila její zlepšení v případě užívání itopridu. „Studie ale také poukázala na to, jak chybně jsme někdy léčili. Celých 60 procent pacientů s PDS bylo chybně léčeno PPI místo prokinetiky, obdobně tomu bylo v kombinované skupině EPS + PDS. Vnímejme tyto výsledky jako upozornění a lépe tyto pacienty indikujme,“ zdůraznil doc. Dolina.

„PPI jsou účinnými léky, zvláště u jasně diagnostikovaných skupin pacientů, kteří by během léčby antisekretoriky měli být sledováni, zejména pokud jde o rizikové pacienty, tedy kardiaky, pacienty s anémií, osteoporózou, sklonem k dysbióze a s renální insuficiencí. Při rozhodování o dlouhodobé antisekretorické medikaci je nutné nemocného informovat o potenciálních rizicích a benefitech léčby a o možné deeskalaci antisekretorik. Rostoucí zájem o H2B, zvláště u skupin pacientů s FD, funkční pyrózou a funkční hypersenzitivitou je pochopitelný. Jsou vhodnou alternativou za PPI, v kombinaci s PPI i pro terapeutický typ přístupu on‑demand. Racionalita je na straně léčby prokinetiky, v ČR zejména itopridem, u pacientů s FD, RCHJ a overlap syndromy. Rozumně vedená antisekreční léčba v sobě zahrnuje jednak zvážení terapeutického přínosu, na druhé straně i zvážení všech NÚ preskribované medikace,“ uzavřel doc. Dolina.