Můžeme účinně zabránit remodelaci myokardu?
Satelitní sympozium farmaceutické společnosti Servier, pořádané v průběhu XXV. sjezdu České kardiologické společnosti, který se konal začátkem května v Brně, zmapovalo poměrně širokou oblast problematiky remodelace myokardu. S remodelací se setkáváme při různých formách akutní i chronické ischemické choroby srdeční (ICHS) a při srdečním selhání, jež je jedním z nejčastějších důsledků ICHS. V terapii a prevenci remodelace myokardu hrají důležitou roli betablokátory (BB) a inhibitory ACE, které pokud jsou součástí fixní kombinace (Cosyrel), zlepšují také compliance pacienta k léčbě kardiovaskulárního onemocnění. V případě zvýšené srdeční frekvence u pacientů s ICHS a chronickým srdečním selháním prokázal velmi pozitivní účinek na reverzní remodelaci ivabradin (Procoralan).
Sympozium zahájil předsedající a současně první přednášející prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., z II. interní kliniky 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. „Téma remodelace levé komory (LK) a myokardu po inzultech, zejména po akutním infarktu myokardu (IM), je jedním z podceňovaných témat, přestože možnosti farmakologické i nefarmakologické intervence existují. Proto je nutné je připomínat,“ řekl na úvod profesor Linhart. Remodelací LK rozumíme strukturální změny srdečního svalu vedoucí k funkčním změnám. U pacientů s arteriální hypertenzí je remodelace reakcí na tlakové i objemové přetížení. Jeho vlivem vznikají strukturální a funkční změny buňky myokardu, které mají zpočátku kompenzační charakter. Avšak při dlouhotrvajícím přetížení mohou vyústit v poruchy relaxace a compliance levé komory a vést ke komplexnímu narušení diastolické funkce a k poruchám. Farmakologicky dokážeme remodelaci způsobenou hypertenzí kompenzovat, a to především ovlivněním systému renin‑angiotensin, případně dalších faktorů. Sympatikus nebo systém renin‑angiotensin‑aldosteron se podílejí na rozvoji srdečního selhání (heart failure – HF) a vedou k dekompenzované hypertrofii a dysfunkci LK. Hlavním problémem pacientů s tlakovým přetížením je především rozvoj fibrózy. Fibróza deponovaná v intersticiu vede ke ztrátě poddajnosti (compliance) LK a je zodpovědná za poruchu diastolické funkce. Výsledky studií u pacientů s diastolickým HF (nemocní se zachovanou ejekční frakcí nebo středně sníženou ejekční frakcí) ukazují, že pomocí farmakoterapie inhibitory ACE (ACEi) nebo sartany lze rozvoji tohoto typu HF velmi dobře zabránit. K remodelaci LK vedoucí k dysfunkci však dochází i po jiných inzultech, nejčastěji po akutním IM. U těchto pacientů dochází k dilataci a změně geometrie LK, změně systolické funkce a častějšímu rozvoji ischemické mitrální regurgitace, což negativně ovlivňuje jejich prognózu. Prognóza se zhoršuje s klesající ejekční frakcí, zvětšující se LK a také s narůstající délkou infarktového ložiska. Pacienti s IM však mají určitou možnost zotavení myokardu, k němuž dochází buď spontánně, nebo právě vlivem farmakologické intervence.
Farmakologické intervence remodelace LK u ischemické choroby srdeční
V ovlivnění remodelace po IM se uplatňuje několik lékových skupin. Patří mezi ně antagonisté mineralokortikoidních receptorů – antagonisté MR – (spironolacton, eplerenon), jež mají silná preklinická data. Jsou schopny ovlivnit především rozvoj fibrózy, protože způsobují změny v obratu kolagenu. V pokusech na zvířatech, ale i u nemocných po IM se systolickou dysfunkcí zlepšují přežívání. Vliv na remodelaci potvrzují v klinické praxi i limitovaná data u pacientů s mírným stupněm HF po IM. Pro další skupinu, ACEi, existuje řada klinických dat. Studie například prokázaly, že captopril ve srovnání s placebem dokáže zabránit nepříznivé remodelaci. Stejné výsledky potvrdila i randomizovaná, placebem kontrolovaná studie PREAMI s perindoprilem, která sledovala účinnost perindoprilu u 1 252 nemocných starších 65 let po nedávném IM a s ejekční frakcí LK > 40 procent. Přestože u nich byla s ohledem na mírnější dysfunkci relativně nižší šance docílit přínos, ukázalo se, že perindopril vedl k statisticky významné, 46procentní redukci nepříznivé remodelace LK. Sartany (losartan) ve srovnání s ACEi (enalapril) dosáhly v zábraně remodelace LK srovnatelných výsledků. „Antiremodelační“ efekt prokázaly rovněž BB (carvedilol). Na rozdíl od placeba carvedilol velmi komplexním mechanismem snížil indexovaný end-diastolický objem levé komory ( LVEDVi) i indexovaný end- systolický rozměr levé komory ( LVESVi) a naopak zvýšil ejekční frakci LK u nemocných s ICHS a systolickou dysfunkcí. Rozdíl v účinku na ejekční frakci jednotlivých BB (metoprolol a carvedilol) nebyly prokázány. Při srovnání vlivu ACEi (enalapril) a BB (carvedilol) na remodelaci se carvedilol jevil jako úspěšnější, ale bylo třeba vzít v úvahu, že BB působí na pozadí již podávaného ACEi. Došlo tedy k aditivnímu účinku, který prokázala i studie CARMEN, sledující vliv enalaprilu, carvedilolu a kombinace obou léků na pokles LVESVi. Další účinnou látkou ovlivňující remodelaci LK je inhibitor spontánní depolarizace sinusového uzlu ivabradin, který selektivně blokuje If kanály a způsobuje pokles tepové frekvence (TF). Komplexním mechanismem pak dochází k nárůstu tepového objemu a mírnému pozitivnímu vzrůstu srdečního indexu. Účinek ivabradinu na remodelaci zdokumentovala studie SHIFT. U nemocných s TF nad 70 tepů za minutu a ejekční frakcí menší než 35 procent byl na rozdíl od placeba prokázán statisticky významný menší výskyt hospitalizací pro HF a KV mortalita. Tento vliv je dán jednak bradykardizujícím efektem, ale také snížením LVESVi (primární sledovaný parametr) a LVEDVi (sekundární parametr). Současně došlo ke zvýšení ejekční frakce a tento efekt byl dlouhodobý, za čtyři měsíce po propuštění došlo k výraznému zlepšení ve srovnání se stavem při propuštění z nemocnice. Při porovnání účinku carvedilolu (ANZ trial) a ivabradinu ( SHIFT) měl ivabradin výraznější vliv na snížení LVEDVi než carvedilol. „Jsem rád, že základní doporučení vypadají tak, jak vypadají, to znamená, že kromě základní trojice léků ze skupin ACEi/ARB (blokátory angiotensinových receptorů), BB a antagonistů MR je možné u pacientů s přetrvávajícími symptomy HF (NYHA II až IV), ejekční frakcí nižší než 35 procent a TF vyšší než 70 tepů za minutu (dle SPC ivabradinu ≥ 75 tepů/min) přidat k základní léčbě ivabradin,“ zakončil svoji přednášku profesor Linhart.
Rezervy v léčbě pacientů s ICHS
„Ischemická choroba srdeční je velmi časté onemocnění. Jen v České republice žije odhadem 750 000 osob s touto chorobou. Ročně je diagnostikováno 14 000 akutních IM a prevalence pacientů po akutním IM činí 85 000. Jsou to samozřejmě vysoká čísla, které nás vedou k úvaze, zda správně funguje sekundární prevence. Ten, kdo má chronickou formu ICHS anebo prodělal akutní IM, má riziko další kardiovaskulární příhody stejně vysoké jako osoba v primární prevenci, která je v nejvyšším riziku podle tabulek SCORE,“ zahájil přednášku doc. MUDr. Tomáš Kovárník, Ph.D., z II. interní kliniky 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. Ze studie EUROASPIRE IV, do níž bylo zapojeno 24 evropských států včetně ČR, vyplývá, že úroveň farmakoterapie nemocných po akutním IM je dobrá. Pacienti ale nepřestávají kouřit, trpí obezitou, velmi často její rizikovější abdominální formou, a nedosahují cílových hodnot cholesterolu či krevního tlaku. Důvodem nedosažení cílových hodnot je obava lékařů z titrování léčby na vyšší dávky a špatná compliance pacientů.
Určující faktory strategie sekundární prevence KV příhod u pacienta s ICHS
K základním faktorům určujícím strategii sekundární prevence patří komplexnost provedeného výkonu, rozsah reziduální ischémie, komorbidity jako diabetes mellitus (DM), renální insuficience, kouření, prokoagulační stav, riziko krvácení, sociální status a vzdělání nemocného. Zásady sekundární prevence u pacienta s ICHS jsou všeobecně známy. Patří k nim režimová opatření, případně lázeňská léčba, normalizace TK (130/80 mm Hg), kompenzace DM (HbA1c < 6,5 %) a HLP (LDL < 1,8 mmol/l, HDL > 1,0 mmol/l) a chronická medikace.
Fyzická aktivita
Existují práce potvrzující, že pacienti s vyšší fyzickou aktivitou mívají méně často další KV příhodu.
Délka duální antiagregace
„V doporučeních pro délku podávání duální antiagregace (DAPT) je často nutno postupovat individuálně. U pacientů, kteří prodělali akutní koronární příhodu, je jasné doporučení užívat DAPT 12 měsíců. Pro pacienty se stabilními formami ICHS se objevují trendy zkrátit DAPT na tři měsíce, u rizikových pacientů (včetně nemocných po akutní koronární příhodě) naopak prodloužit dobu podávání DAPT na 18 až 36 měsíců. Vždy je nutno individuálně porovnat riziko krvácivých komplikací versus riziko vzniku ischemické příhody,“ upozornil docent Kovárník.
LDL cholesterol
Co se týká LDL cholesterolu, je jednoznačně prokázáno, že čím je nižší koncentrace LDL, tím nižší je riziko KV příhod. U pacientů s prokázanou ischemickou chorobou srdečním bychom měli snižovat koncentraci LDL cholesterolu pod 1,8 mmol/l. Zatím nebylo nikdy prokázáno, že by tyto hodnoty LDL cholesterolu (či dokonce i nižší, kterých je dosahováno v klinických studiích) byly pro pacienty rizikové (riziko vyššího výskytu hemoragických iktů a kognitivních poruch nebylo prokázáno). Statiny k dosažení takových cílových koncentrací mnohdy nestačí, proto stále více pacientů užívá statin v kombinaci s ezetimibem, případně indikované skupiny pacientů budou se statiny užívat inhibitory proteinu PCSK9 evolocumab a alirocumab.
Betablokátory a ACEi u pacientů s ICHS
Betablokátory a ACEi jsou v sekundární prevenci ICHS jednoznačně doporučeny (kategorie IA), protože snižují srdeční zátěž a příznivě ovlivňují remodelaci myokardu, čímž snižují KV mortalitu a opakovaní KV příhod. U BB záleží na stupni jejich selektivity, přičemž je preferováno selektivní působení na β1 receptory, které se vyskytují především v srdci. Čím je kardioselektivní index BB vyšší, tím vyšší je jejich účinnost a bezpečnost. Nejvyšší kardioselektivitu v klinických studiích vykazuje bisoprolol. Společné podávání BB i ACEi je vysoce synergické, protože sympatoadrenální systém (SAS) a systém renin‑angiotensin‑aldosteron (RAAS) jsou navzájem propojeny. Stimulace beta‑adrenergních receptorů v ledvinách zvyšuje uvolňování reninu, jehož důsledkem je vzestup koncentrace angiotensinu II a aldosteronu. Angiotensin II pak zvyšuje aktivitu sympatiku. Dlouhodobá aktivace sympatiku vede k nežádoucím účinkům na srdeční sval a zvýšení koronárního rizika. Blokování obou systémů má kardioprotektivní účinky a zlepšuje prognózu pacientů s ICHS.
Betablokátory a ACEi u pacientů s IM
Betablokátory u pacientů s IM mají také doporučení kategorie IA, ale je dobré si uvědomit, že data pro tato doporučení byla získána ze studií, jež sledovaly nemocné po rozsáhlých infarktech myokardu, kteří měli ejekční frakci LK ≤ 40 procent. Metaanalýza sedmi studií s více než deseti tisíci pacienty po IM s ejekční frakcí LK > 40 procent však prokázala, že i tito nemocní z léčby BB profitují a pokles jejich mortality vyvažuje nežádoucí účinky BB. Podobně data ze studie EUROPA prokázala mortalitní přínos při podávání pro ACEi (perindopril) ve srovnání s placebem u pacientů po akutním IM se zachovanou funkcí levé komory. Studie CIBIS III pak sledovala kombinovanou léčbu a hledala odpověď na otázku, zda je výhodnější začít BB a následně přidat ACEi, či je lepší obrácené pořadí. Bylo zjištěno, že pacienti, kteří zahájili léčbu BB, prodělali méně často náhlou smrt, pokud ACEi, umírali méně na HF. Důležitý je fakt, že největší užitek pro pacienta po IM přináší léčba kombinovaná, která má největší „antiremodelační“ potenciál. Následná analýza studie EUROPA z roku 2015 přinesla výsledky ohledně kombinované terapie ACEi (perindopril) a BB vs. placebo a BB, při které došlo k 24procentní redukci primárního kombinovaného cílového ukazatele, který se skládal z KV úmrtí, nefatálního IM a resuscitované zástavy. Statisticky významný rozdíl 28 procent byl zaznamenán i v případě rekurence fatálního i nefatálního IM a hospitalizace pro HF. Studie prokázala významnou synergii účinku obou lékových skupin. Často je diskutováno riziko vzniku nového DM u lékových kombinací s BB. Pokud porovnáme kombinaci BB s diuretikem, blokátorem kalciového kanálu a ACEi, byl výskyt nového DM v kombinaci BB a ACEi nejnižší.
Adherence ke kardiovaskulární medikaci
„Adherence, respektive non‑adherence k léčbě nás velmi trápí. Riziko vzniku dalšího IM je podmíněno řadou faktorů, ale trvalé vysazení léku je hodnoceno jako nejzávažnější. Nejčastěji se s ním setkáváme u pacientů s nižším sociálním statusem a vzděláním. Adherence k BB i ACEi klesá přibližně stejně a po dvou letech již cca 50 procent pacientů léky přestane užívat úplně. Důsledkem je zvýšená celková mortalita, riziko koronární revaskularizace a vyšší počet KV příhod. Pacienti se dostávají zpět do vysokého KV rizika. Jednou z možností, kromě opakované edukace nemocných, jsou fixní lékové kombinace,“ řekl docent Kovárník. Nyní je na trhu nová fixní kombinace vysoce selektivního BB (bisoprolol) a ACEi (perindopril) v přípravku Cosyrel. Přípravek je k dispozici v několika kombinacích dávky účinných látek, bisoprolol 5 mg nebo 10 mg s 5 mg nebo 10 mg perindoprilu. Tablety s 5 mg bisoprololu mají půlící rýhu pro snadné rozdělení tablety, a lze tedy dosáhnout dávky 2,5 mg bisoprololu s 2,5 mg nebo 5 mg perindoprilu.
„Závěrem lze tedy shrnout, že u všech pacientů s ICHS je nutná stratifikace rizika, a to jak recidivy ischemických, tak krvácivých komplikací. Sekundární prevence spočívá ve výrazném akcentu na změnu životního stylu a farmakoterapii s prokázaným vlivem na mortalitu. K dosažení cílových hodnot je nutné dávky titrovat a je vhodné využívat toho, že kombinované přípravky zvyšují compliance pacientů, a tím přispívají ke zlepšení jich prognózy,“ uzavřel přednášku docent Kovárník.
Optimalizace léčby srdečního selhání z pohledu každodenní praxe
„Srdeční selhání patří k onemocněním zahrnovaným do civilizačních chorob posledního století. Děje se tak i díky práci kardiologů, kteří dokáží zachytit, diagnostikovat a léčit stále větší počet pacientů,“ zahájila přednášku MUDr. Petra Vysočanová z Interní kardiologické kliniky FN Brno‑Bohunice. Každý rok přibývá přibližně 40 000 nových pacientů se HF, v současné době žije jen v České republice 200 000 nemocných s touto diagnózou. Přes veškeré novinky a pokroky v léčbě je osud nemocných se HF vážný. Polovina pacientů zemře do čtyř let od stanovení diagnózy, polovina nemocných s HF NYHA IV dokonce do jednoho roku. V současné době existují jen dvě nádorová onemocnění s horší prognózou. I přes tato neradostná fakta nevnímají nemocní svoji chorobu, zejména v počátku, jako vážnou, což se bohužel negativně projeví i na spolupráci s lékařem. Průběh HF se liší od ostatních chorob tím, že každá rehospitalizace vede ke zhoršení klinického stavu, kvality života a zvýšení mortality. Polovina pacientů po třetí hospitalizaci zemře do jednoho roku. Protože největší riziko další hospitalizace hrozí třetí, maximálně šestý měsíc po první atace HF, má lékař poměrně krátký čas na stabilizaci stavu pacienta.
Algoritmus léčby srdečního selhání v ambulantní praxi
V algoritmu léčby nemocných se HF hrají klíčovou roli kontrolní vyšetření. Podle doporučení by měl pacient již týden po propuštění z nemocničního lůžka navštívit svého praktického lékaře, který by ho měl v ideálním případě poslat do dvou týdnů ke specialistovi. V terapii první linie se uplatňují ACEi a BB, případně antagonisté MR. „Důležité je, že léčba, která je nemocnému při propuštění z nemocnice indikována, je terapií zahajovací a je nutné ji v budoucnu ve dvouaž čtyřtýdenních intervalech titrovat až do maximálně tolerované dávky. Realita je ovšem jiná. Podle údajů z let 2014 až 2015 dosahuje plné terapeutické dávky jen 17 procent pacientů,“ konstatovala MUDr. Vysočanová a pokračovala: „Do léčby HF je nutné zařadit i diuretika, protože příznivě ovlivňují symptomatologii. Ani zde bychom se neměli spokojit s dávkou, se kterou odejde pacient z nemocnice, tu bychom se měli snažit redukovat až do vymizení symptomů. Pokud pacient užívá všechny doporučené léky a má stále dysfunkci LK a symptomy, měli bychom terapii přehodnotit.“ Pak existují tři možné cesty léčby. První možností je ICD (implantabilní kardioverter‑defibrilátor), eventuálně SRL (srdeční resynchronizační léčba). Implantace ICD může být provedena kdykoli v rámci sekundární prevence náhlé srdeční smrti. V primární prevenci je třeba dodržet předepsaná kritéria. Implantace ICD v časnějších stadiích HF výrazně pozitivně ovlivní kvalitu života nemocného. Druhou možností je využít novou třídu antihypertenziv označovanou zkratkou ARNI (angiotensin receptor‑neprilysin inhibitor), jež je fixní kombinací valsartanu (inhibitoru receptorů pro angiotensin) a sacubitrilu (inhibitoru neprilysinu). Třetí možností je použití ivabradinu. Z řady klinických studií máme zprávy o tom, že prognóza pacientů se HF je přímo závislá na TF. Ve studii CIBIS II byl zaznamenán vliv rostoucí TF na jednoroční mortalitu. Podle dat z evropských registrů více než 50 pacientů odcházejících z nemocnice nemá ideální TF. Možnou příčinou je, že se z různých důvodů nedaří dosáhnout cílové dávky BB. Ivabradin při titraci do maximální dívky snižuje TF přibližně o 10 tepů/min a redukuje symptomy HF. Tato látka také usnadní a zrychlí titraci BB na vyšší dávku. Kombinační léčba BB a ivabradinem je tedy naprosto komplementární.
„Prognózu nemocných se HF, kteří jsou staršího věku, ovlivňují také komorbidity, nejvíce renální insuficience, anémie, DM a CHOPN. Většinu z nich dokážeme léčit, ale pacienta vystavujeme polypragmazii a z ní pramenícím nežádoucím účinkům a interakcím léků. Jednou z možností, jak snížit počet užívaných tablet, je využívat fixní kombinace léků – pro pacienty se HF jsou zatím dostupné jen velmi omezeně. Bohužel v případě chronického HF dojde dříve nebo později k progresi základního onemocnění a nemocný se dostane do stadia, kdy bude potřebovat paliativní léčbu. I na tu je třeba myslet. Závěrem bych chtěla říci, že každý lék může pomoci jen tehdy, pokud ho lékař naordinuje a pacient ho užívá. Na druhé straně odborná doporučení jsou pouze obecným návodem, před kterým by se neměla ztratit individualita našeho pacienta,“ rozloučila se s posluchači MUDr. Vysočanová.
Zdroj: MT