Multifokální motorická neuropatie – jak na diagnostiku a terapii
Čtvrtstoletí zkušeností s péčí o pacienty s multifokální motorickou neuropatií na XV. českém a slovenském neuromuskulárním kongresu v Brně prezentoval doc. MUDr. Peter Špalek, PhD., z Národného expertízneho centra pre zriedkavé neuromuskulárne ochorenia, Neurologické kliniky SZU a UN Bratislava, Nemocnice Ružinov, Slovensko. Ačkoli se jedná o relativně vzácnou autoimunitní neuropatii se subakutním až chronickým průběhem, o to důležitější je její včasné rozpoznání a zahájení léčby intravenózními imunoglobuliny. S délkou trvání nediagnostikovaného a neléčeného onemocnění se totiž zvětšuje rozsah ireverzibilní dysfunkce myelinu a axonu.
První popis multifokální motorické neuropatie (MMN) provedli v roce 1988 Pestronk et al., do té doby bylo toto onemocnění popisováno jako „benigní varianta amyotrofické laterální sklerózy“. Je známo, že MMN, která se vyskytuje pouze v dospělosti, postihuje častěji muže než ženy (3 : 1), přičemž průměrný věk při propuknutí nemoci je 40 let. Průběh bývá obvykle chronicko‑progresivní, ale může být i atakovitě‑progresivní a v ojedinělých případech může dojít i ke spontánní remisi. Docent Špalek dále připomněl, že při MMN jsou poškozeny jen motorické nervy a že primárním patologickým procesem je demyelinizace. „Nicméně při dlouhodobějším trvání choroby vede dysfunkce myelinu k narušení interakce s axonem, takže dochází ke vzniku sekundární axonální dysfunkce či degenerace. V některých publikovaných pracích se dokonce objevilo, že by mohla být přítomna i primární dysfunkce axonů,“ poznamenal.
Upozornil také, že MMN bývá často poddiagnostikována, což souvisí s tím, že se jedná o spíše vzácné onemocnění, které navíc imituje jiné neurologické nemoci. Jak ukazují data z Nizozemska nebo z jižní Anglie, prevalence se pohybuje okolo 0,5–1 na 100 000 obyvatel, na Slovensku je to pak 0,32 na 100 000 obyvatel.
Typickým projevem jsou asymetrické chabé parézy
Co se týká klinického obrazu MMN, který je de facto vystižen názvem onemocnění, charakteristická je víceložisková (multifokální) slabost v distribuci periferních nervů – na horních končetinách jsou to zejména n. ulnaris, n. radialis, n. medianus a n. musculocutaneus, na dolních končetinách n. fibularis a n. tibialis. U všech pacientů se vyskytují chabé parézy, u 30–60 procent svalové fascikulace a u 20–40 procent svalové křeče, ke svalovým atrofiím dochází až v pozdějších stadiích MMN, po druhém roce vývoje choroby. „S ohledem na chabé parézy je postižení vždy asymetrické,“ zdůraznil doc. Špalek s tím, že predilekčně jsou zasaženy distální svaly a horní končetiny (9 : 1). Pokud jde o šlachookosticové reflexy, nálezy bývají variabilní, asymetrické (reflexy mohou být výbavné, snížené, nevýbavné). Bulbární a respirační svalstvo nebývá postiženo ani při dlouholetém průběhu, stejně jako centrální motoneurony, přítomny nejsou ani poruchy citlivosti. Rozhodující význam pro prognózu pacientů má tedy včasné určení správné diagnózy a včasná indikace léčby intravenózními imunoglobuliny (IVIG). U jedinců s nediagnostikovanou MMN se totiž s délkou trvání choroby zvětšuje rozsah ireverzibilní dysfunkce myelinu a hlavně axonu.
Znáte klinická, elektrofyziologická a podpůrná diagnostická kritéria?
Jak konstatoval doc. Špalek, stanovení diagnózy MMN je založeno na klinických, elektrofyziologických a podpůrných diagnostických kritériích, definovaných v guidelines z roku 2010, které společně vypracovaly European Federation of Neurological Societies a Peripheral Nerve Society (Schaik et al., J Peripher Nerv Syst 2010). Klinická diagnostická kritéria jsou následující:
- hlavní:
- pomalu či atakovitě progresivní asymetrická končetinová slabost nebo motorické postižení v distribuci nejméně dvou nervů, trvající obvykle déle než šest měsíců a minimálně měsíc;
- žádné objektivní poruchy citlivosti, s výjimkou lehké hypestezie pro vibrační citlivost na dolních končetinách;
- podpůrná:
- predominantní postižení horních končetin;
- snížené nebo nevýbavné šlachookosticové reflexy na postižených končetinách;
- nepřítomnost postižení mozkových nervů;
- fascikulace a krampy postižených končetin;
- vylučující:
- příznaky léze centrálního motoneuronu;
- výraznější bulbární symptomatologie;
- poruchy citlivosti;
- difuzní symetrická slabost v úvodních týdnech onemocnění;
- zvýšená koncentrace bílkovin v likvoru (> 1 g/l).
Z hlediska elektrofyziologických diagnostických kritérií potvrzuje diagnózu MMN jistý motorický kondukční blok, který musí být mimo lokalizace standardních kompresivních úžinových syndromů (1), blízko je k tomu i pravděpodobná motorická kondukční blokáda (2), dalším parametrem je pak normální vedení senzitivními nervy v úsecích s kondukční blokádou a normální hodnoty amplitudy sumačního akčního potenciálu senzitivních vláken (3). Z podpůrných diagnostických kritérií se mohou uplatnit vysoké titry IgM autoprotilátek proti gangliosidům GM1 (u 60–80 procent pacientů), při vyšetření na magnetické rezonanci nález T2 hyperintenzit v oblasti plexus brachialis (u 70–80 procent pacientů) a především klinické zlepšení po podání IVIG (u 100 procent pacientů); koncentrace proteinů v likvoru jsou mírně zvýšené nebo normální.
Podle výše uvedených diagnostických kritérií může být diagnóza MMN určena jako definitivní (splněna obě hlavní a všechna vylučující klinická diagnostická kritéria a zároveň pro jeden nerv splněno elektrofyziologické diagnostické kritérium 1 a 3) nebo jako pravděpodobná (splněna obě hlavní a všechna vylučující klinická diagnostická kritéria a zároveň pro dva nervy splněno elektrofyziologické diagnostické kritérium 2 a 3, resp. pro jeden nerv plus navíc splněno nejméně jedno podpůrné diagnostické kritérium), případně může být diagnóza MMN vyloučena.
„Při diferenciální diagnostice musíme mít opravdu na paměti, že klinická symptomatologie a průběh MMN se u jednotlivých pacientů velmi výrazně odlišují,“ naznačil doc. Špalek a dodal, že heterogenita klinického obrazu ztěžuje správné určení diagnózy, největší obtíže nastávají tehdy, pokud je MMN asociována s jinou neuropatií. Je třeba zvažovat nejen amyotrofickou laterální sklerózu, Lewisův‑Sumnerův syndrom a motorickou variantu chronické zánětlivé demyelinizační neuropatie, ale rovněž bulbospinální svalovou atrofii, hereditární neuropatie s tendencí k tlakovým parézám, úžinové neuropatie nebo myozitidu s inkluzními tělísky.
IVIG jako jediná účinná léčba
Pokud se týká terapie MMN, podle mezinárodního konsenzu doporučených postupů European Federation of Neurological Societies, Peripheral Nerve Society a také American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine je léčbou první volby – a také jedinou účinnou – aplikace IVIG. Efektivita byla potvrzena v různých otevřených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích. Asi nejznámější z nich je podle doc. Špalka nizozemská práce zahrnující 88 pacientů s MMN (Cats et al., Neurology 2010). Iniciálně je podávána kúra IVIG v dávce 0,4 g/kg/den během pěti dnů nebo 2 g/kg/den během dvou dnů. Efektu léčby je obvykle dosahováno poměrně rychle, u některých jedinců to může být už v prvních dnech, obvykle nejpozději do dvou týdnů po ukončení kúry.
„Dlouhodobá udržovací léčba je nezbytná, protože IVIG působí zhruba tři až šest týdnů, a také je důležitý individuální přístup ke každému pacientovi,“ konstatoval přednášející s tím, že při opakované aplikaci je podávána jednorázová udržovací dávka 0,4 g/kg/den ve dvou‑ až čtyřtýdenních intervalech, nebo 2 g/kg/den ve čtyř‑ až osmitýdenních intervalech. Jestliže je dosaženo adekvátního dlouhodobějšího zlepšení klinického stavu, lze při pravidelných kontrolách pacientů postupně snižovat udržovací dávku a později i prodlužovat interval mezi jednotlivými aplikacemi. Pokud je zlepšení optimální (výrazné nebo je dosaženo klinické remise) a dlouhodobé (několikaleté), je možné IVIG postupně zcela vysadit.
Naproti tomu jiné formy imunoterapie, to znamená např. kortikosteroidy, imunosupresivní přípravky, jako jsou azathioprin, metotrexát, cyklosporin či mykofenolát mofetil, nebo plazmaferéza jsou u MMN neúčinné a nejsou indikovány. „Asi u třetiny pacientů kortikoterapie dokonce zhoršuje klinický stav MMN, takže je kontraindikována,“ upozornil doc. Špalek.
Co říkají zkušenosti ze slovenské praxe?
Ve svém vystoupení se zmínil o souboru 18 pacientů s MMN – 13 mužů a 5 žen – diagnostikovaných na Slovensku od ledna 1996 do prosince 2021. Základní klinická kritéria splnili všichni nemocní, stejně tak se u všech objevily známky demyelinizační motorické neuropatie a elektrofyziologické diagnostické kritérium 3, kondukční blokáda byla zjištěna u šestnácti z nich. Z podpůrných diagnostických kritérií byly u čtrnácti jedinců detekovány IgM autoprotilátky proti gangliosidu GM1 a u patnácti T2 hyperintenzity v oblasti plexus brachialis. „Zásadní je, že reakce na kúru IVIG byla v celém souboru pozitivní – ve třinácti případech výrazná a v pěti mírná,“ komentoval přednášející a doplnil základní charakteristiky sledované kohorty. Průměrný věk při vzniku choroby činil 42,4 roku (25–65 let), u mužů však byl významně vyšší než u žen (průměr 46,5 versus 31,2 roku), průměrná doba do stanovení diagnózy 3,7 roku (5 měsíců až 11 let) a sledování 9,3 roku (1–25 let).
Jak dále prezentoval doc. Špalek, díky léčbě IVIG bylo dosaženo setrvalé klinické remise MMN u tří mladých mužů s průměrným věkem při vzniku nemoci 30,3 roku a s krátkým intervalem do stanovení diagnózy, v průměru devět měsíců. U všech došlo k postupnému snižování dávky IVIG i prodlužování intervalu aplikací, k úplnému vysazení pak po 3,5–5letém podávání této léčby. Dvanáct nemocných muselo zůstat na dlouhodobé terapii IVIG, u poloviny z nich přitom bylo zaznamenáno výrazné klinické zlepšení do stacionárního stavu, nicméně při snižování dávky nebo prodlužování intervalu se objevovaly exacerbace. K mírnému klinickému zlepšení do stacionárního stavu došlo u tří jedinců a stejný počet měl minimální terapeutickou odpověď vedoucí k zastavení progrese MMN. V tomto případě šlo o pacienty s dlouho nediagnostikovanou chorobu a již se svalovými atrofiemi, které jsou indikátorem výrazně rozvinuté dysfunkce axonů. Zbývající tři nemocní ze souboru, kteří všichni zaznamenali zlepšení klinického stavu MMN, zemřeli v důsledku jiných onemocnění. Jednalo se o 82letého (MMN 17 let), respektive 68letého lékaře (MMN 8 let) s infarktem myokardu, respektive s maligním melanomem a o 43letého pacienta (MMN 1 rok) s hemoragickou cévní mozkovou příhodou.
„Kdy je tedy diagnóza MMN v neurologické ambulanci klinicky pravděpodobná?“ položil doc. Špalek řečnickou otázku a v závěrečném shrnutí odpověděl, že charakteristickými znaky jsou věk 25–45 let při propuknutí nemoci, asi trojnásobně častější výskyt u mužů v porovnání se ženami, asymetrické chabé parézy v klinickém obraze a zpravidla postižení horních končetin a distálního svalstva. Naopak nejsou přítomny žádné poruchy citlivosti, příznaky léze centrálního motoneuronu ani žádné bulbární symptomy. „Svalové atrofie, jež se rozvíjejí při delším průběhu MMN, jsou špatným znamením. Všeobecně je známo, že s délkou trvání nediagnostikovaného a neléčeného onemocnění se rozsah ireverzibilní dysfunkce myelinu a axonu zvětšuje,“ konstatoval a znovu zopakoval, že prognóza pacientů s MMN závisí zejména na včasném určení diagnózy a včasném zahájení léčby IVIG.