Mukopolysacharidózy

SOUHRN

Mukopolysacharidózy představují geneticky podmíněnou velkou skupinu klinicky závažných a postupně progredujících multisystémových onemocnění, která se řadí mezi lysosomální onemocnění se střádáním. Porucha funkce enzymů nezbytných pro degradaci glykosaminoglykanů vede k postupnému hromadění glykosaminoglykanů v buňkách a následným morfologickým i funkčním změnám tkání. Klinické projevy mukopolysacharidózy jsou velice heterogenní a postihují různou měrou takřka všechny tkáně. Diagnóza je založena na klinickém podezření a průkazu zvýšeného množství glykosaminoglykanů vyloučených v moči, ale konkrétní typ onemocnění je nutno stanovit na enzymatické a molekulárně genetické úrovni. Léčba závisí na typu onemocnění. Pro pacienty s mukopolysacharidózou I., II., IV. a VI. typu je dostupná kauzální léčba pomocí enzymové substituční terapie, u pacientů s těžší formou mukopolysacharidózy I. typu a mukopolysacharidózou VI. a VII. typu se uplatňuje léčba pomocí transplantace hematopoetickými kmenovými buňkami a u pacientů s mukopolysacharidózou III. typu se zkouší substrát redukční terapie.

Klíčová slova: dědičné poruchy metabolismu / mukopolysacharidóza / glykosaminoglykany / dysostosis multiplex

SUMMARY

Mucopolysaccharidosis are genetically caused large group of clinically severe and progressive multisystem diseases that belong to groups of lysosomal storage diseases. Enzyme dysfuntions involved in degradation of glycosaminoglycans lead to progressive accumulation of glycosaminoglycans in cells with subsequent morphological and functional changes in tissues. Clinical manifestations in patients with mucopolysaccharidosis are very heterogeneous and varying degrees aff ect almost all tissues. Diagnosis is based on clinical suspicion and increased excretion glycosaminoglycans in the urine, but the specific type of disease is established on enzymatic and molecular genetic level. Therapy depends on the type of the disease. In patients with mucopolysaccharidosis I, II, IV, VI is available causal treatment with enzyme replacement therapy, in patients with more severe mucopolysaccharidosis I and mucopolysaccharidosis VI and VII is indicated transplantation of hematopoietic stem cells and in patients with mucopolysaccharidosis III is tested substrate reduction therapy.

Key words: hereditary disturbance of metabolism / mucopolysaccharidosis / glycosaminoglycans / multiple dysostosis

ÚVOD

Mukopolysacharidózy (MPS) představují heterogenní skupinu dědičně podmíněných metabolických onemocnění, která patří mezi lysosomální střádavá onemocnění. Lysosomy jsou buněčné organely, které štěpí, odbourávají a odstraňují makromolekuly, které již nemají v organismu uplatnění. Při poruše lysosomálních funkcí na základě poruchy jednotlivých enzymů dochází k hromadění a střádání nerozložených a neodstraněných makromolekul uvnitř lysosomu. Zvětšené lysosomy mění tvar buněk, poškozují jejich funkci a pomalu, ale progresivně vedou ke klinickým projevům onemocnění. U pacientů s MPS se v lysosomech střádají glykosaminoglykany (dříve mukopolysacharidy). Ty představují důležitou složku pojivové tkáně a díky svým vlastnostem určují pevnost i elasticitu tkání včetně chrupavky a cévních stěn. Skládají se z dlouhých polysacharidových řetězců, které jsou navázány na specifické proteoglykany. Podle složení se rozlišuje několik typů glykosaminoglykanů, například dermatansulfát, heparansulfát nebo keratansulfát.

Na základě pořadí, v jakém byly jednotlivé typy MPS objeveny, podle jmen lékařů a lékařek, kteří onemocnění popsali jako první, a podle typu enzymatické poruchy se mukopolysacharidózy dělí na několik typů (tab. 1).

Mukopolysacharidózy sice patří mezi onemocnění s velmi vzácným výskytem, ale přesto se v České republice každý rok narodí několik dětí s některou z jeho forem. Charakteristickým znakem MPS je mimořádná závažnost i těžký a progresivní průběh onemocnění spojený s řadou somatických i funkčních změn v organismu postižené osoby. Přehled nejčastějších příznaků u jednotlivých typů MPS je uveden v tabulce 2.

Mukopolysacharidózy představují i mimořádnou zátěž pro nejbližší rodinu a ostatní pečující osoby.

Dědičnost všech typů mukopolysacharidóz kromě MPS II. typu je autosomálně recesivní. Znamená to, že oba rodiče jsou zdraví přenašeči (heterozygoti) a onemocnění u dítěte vzniká jen v případě, kdy dostane genetickou informaci o onemocnění (tzv. mutaci v genu pro danou MPS) současně od obou rodičů (pravděpodobnost 25 %). Pokud dítě dostane mutaci jen od jednoho z rodičů, stává se zdravým přenašečem (50 %), ale existuje i 25% možnost, že mutaci nedostane ani od jednoho z rodičů. Dědičnost MPS II. typu je na rozdíl od ostatních typů MPS gonosomálně recesivní, tedy vázaná na pohlavní chromosom X, takže se vyskytuje prakticky pouze u chlapců. Dívky v postižených rodinách mohou být zdravé přenašečky. Pokud v dospělosti postižený chromosom X předají synovi, chlapec onemocní, pokud jej předají dceři, bude dívka klinicky zdravá, ale bude přenašečka jako její matka. Dívka může onemocnět jen velice vzácně.

Včasná diagnostika je důležitá nejen pro účely genetického poradenství v postižené rodině a dostupnost prenatální diagnostiky, ale i pro narůstající počet onemocnění, která jsou léčitelná transplantací hematopoetickými kmenovými buňkami nebo enzymovou substituční terapií.

KLINICKÉ PROJEVY JEDNOTLIVÝCH TYPŮ MUKOPOLYSACHARIDÓZ

Mukopolysacharidóza I. typu

Mukopolysacharidóza I. typu (MPS I) je pomalu progredující onemocnění s multisystémovým postižením a širokou variabilitou klinických příznaků. Nejtěžší forma MPS I se označuje jako MPS I-Hurler (MPS I-H). Pro nejmírnější formu onemocnění (MPS I-S, syndrom Scheieův) je typický pozdější začátek a mírnější postižení. Uprostřed klinického spektra je syndrom Hurlerův- Scheieův (MPS I-HS).

První příznaky těžké formy MPS I-H se objevují v kojeneckém věku a postižené děti (pokud nejsou léčeny) umírají v důsledku kardiorespiračního selhání mezi třetím až 10. rokem života. Mezi první příznaky onemocnění patří makrocefalie, hypotonie, hepatosplenomegalie, umbilikální a/nebo inguinální kýla. V batolecím věku se prohlubuje kraniofaciální dysmorfie s prominujícím čelem, sedlovitým nosem a makroglosií. Časté jsou infekty horních cest dýchacích, zvětšená adenoidní vegetace, porucha sluchu, zákal rohovky, hrudní kyfóza s protruzí sterna, gibbus v oblasti hrudní páteře, omezená hybnost velkých i malých kloubů, drápovité postavení prstů na rukou, syndrom karpálního tunelu, porucha růstu, hypertrichóza a zástava psychomotorického vývoje. Ve školním věku dochází k postižení srdečních chlopní a rozvoji kardiomyopatie. Závažnou komplikaci představuje rozvoj hydrocefalu a útlak krční míchy.

U pacientů s MPS I-HS je průběh onemocnění pomalejší a prognóza doby přežití je cca 15–30 let. Příznaky onemocnění se objevují v batolecím nebo předškolním věku a deficit intelektu je zpočátku jen velmi malý nebo dokonce žádný. Mezi první příznaky onemocnění mohou patřit hrubé rysy v obličeji, porucha růstu, zákal rohovky, ztuhlost kloubů, hluchota a postižení srdečních chlopní. Nejčastější příčinou úmrtí je srdeční selhání. Pro nejmírnější formu MPS I-S je typický normální intelekt, mezi nejčastější obtíže patří zákal rohovky a postižení kloubů a srdečních chlopní. První příznaky onemocnění se objevují kolem pátého roku věku, řada pacientů může být dlouho vedena pod nesprávnou diagnózou.

Dysmorfické změny a postižení muskuloskeletálního systému

Změny v měkkých tkáních a kostní deformity jsou typickým znakem MPS I-H i MPS I-HS. Vedou k zhrubnutí rysů v obličeji a ke kraniofaciální dysmorfii. Přítomna je makrocefalie s prominujícím čelem, makroglosie, sedlovitý nos, ztluštění rtů a ušních lalůčků, hyperplazie dásní (obr. 1).

Častá je hypertrichóza a kariézní chrup. Typickým rentgenovým nálezem na lebce je sella turcica deformovaná do tvaru J. Děti s MPS I mají kratší krk, protruzi sterna, hyperkyfózu hrudní páteře či gibbus. Dospělí pacienti se vyznačují nízkou postavou a trpívají častými bolestmi v bederní krajině. Jemná motorika ruky je zhoršena, může se vyvinout tzv. „drápovitá ruka“. Prakticky ve všech kloubech se může vyskytnout ztuhlost, bolestivost a flekční kontraktury (obr. 2). Snižuje se vzdálenost, kterou je pacient schopen ujít bez zastavení. Při progresivním postižení pohybového aparátu potřebují pacienti invalidní vozík. Rentgenové vyšetření ukazuje změny ve smyslu „dysostosis multiplex“, mezi které patří deformity kloubů, dlouhých kostí a pánve, dysplazie hlavic stehenních kostí a ovoidní těla obratlů.

Gastrointestinální příznaky

V kojeneckém věku vznikají často inguinální a umbilikální hernie v důsledku oslabené pojivové tkáně stěny břišní a zvýšeného nitrobřišního tlaku při hepatosplenomegalii. Zvětšení jater však nebývá spojeno s postižením jaterních funkcí.

Kardiovaskulární systém

U většiny pacientů vznikají patologické změny na srdečních chlopních, které se projevují srdečními šelesty a později i stenózou nebo insuficiencí. Nejčastěji jsou postiženy aortální a mitrální chlopně s následnou dilatací srdce a kardiomyopatií s městnavým srdečním selháním.

Respirační obtíže a otorinolaryngologická problematika

Mezi nejčastější obtíže patří obstrukce dýchacích cest v důsledku zesílení sliznice faryngu, laryngu a trachey. Častá je spánková apnoe. Hypoventilační syndrom s dyspnoí, který vede k častým plicním infektům a atelaktázám, může způsobit plicní hypertenzi a cor pulmonale. Hypertrofie adenoidní tkáně je řešena adenotomií. Střádání glykosaminoglykanů v orofaryngu, dysostóza ušních kůstek, poškození sluchového nervu a opakované záněty středního ucha způsobují poruchu sluchu. Důsledky senzori-neuronální hluchoty mohou zmírnit naslouchadla, ale jejich využití je někdy limitováno mentálním postižením pacienta.

Neurologické projevy a oční postižení

U pacientů s MPS I-H se v kojeneckém nebo batolecím věku zpomaluje vývoj kognitivních a motorických funkcí. Celkový psychomotorický vývoj se postupně zastavuje a v důsledku hromadění glykosaminoglykanů v nervových buňkách dochází k regresi vývoje se ztrátou původně nabytých dovedností. Častou komplikací je komunikující hydrocefalus. V pokročilých stadiích onemocnění se může vyskytnout zvracení, bolesti hlavy a edém papily. Hromadění glykosaminoglykanů v meningách způsobující jejich ztluštění vede k rozvoji progresivní cervikální myelopatie, která může vyžadovat operační dekompresi míchy. Špatná funkce rukou je způsobena flekčními kontrakturami v kloubech. Mezi nejčastější oční nálezy patří zákal rohovky a glaukom. Degenerace pigmentového epitelu sítnice je doprovázena zhoršeným periferním viděním a noční slepotou.

Mukopolysacharidóza II. typu

Míra postižení u chlapců s mukopolysacharidózou II. typu (MPS II) je částečně závislá na zbytkové aktivitě enzymu. Nejtěžší typ (MPS IIA) probíhá jako těžké progredující onemocnění s manifestací již v časném kojeneckém nebo batolecím věku, mírnější forma onemocnění (MPS IIB) se projevuje později a má i lepší prognózu. Mezi oběma typy však neexistuje přesná hranice. První příznaky onemocnění jsou vesměs nespecifické. Patří k nim pupeční a/nebo tříselná kýla, sedlovitý nos, větší obvod hlavy, opakované záněty horních cest dýchacích, časté záněty středouší či omezená hybnost kloubů. U chlapců s těžším typem MPS II se ke konci kojeneckého věku objevuje makroglosie, hepatomegalie, zpomaluje se růst a opožďuje se psychomotorický vývoj. Onemocnění může postupovat i pomalu a stanovení diagnózy může trvat i několik let.

Postava a vzhled

Střádání v chrupavkách se projevuje poruchou růstu i změnami ve tvaru a struktuře kostí. Mění se fyziognomie obličeje, postižení chlapci si jsou navzájem podobní, jako kdyby všichni pocházeli z jedné rodiny. Rysy obličeje bývají hrubé, je popisována makrocefalie. Nápadná je makroglosie a husté obočí, které může ve střední čáře splývat. Vlasy jsou husté, vlasová hranice bývá položena nízko. Kořen nosu je vpadlý, nostrily obrácené směrem dopředu, rty jsou silné, ztluštělé (viz obr. 1). Krk je zkrácen, hlava v záklonu a hrudník soudkovitý s protruzí sterna a hrbem v oblasti hrudní páteře. Střádání v játrech a slezině vede k hepatosplenomegalii. Pro zvýšený nitrobřišní tlak a nedostatečnou pevnost a elasticitu pojiva vznikají umbilikální a/nebo inguinální hernie. Přítomna je výrazná porucha růstu. Dolní i horní končetiny jsou mírně pokrčené pro kontraktury v loketních a kolenních kloubech, ruce drobné, prsty na rukou zkrácené – pro kontraktury je nelze narovnat. Projevem střádání v kůži a podkoží jsou drobné i větší podkožní uzlíčky, které u některých chlapců tvoří zejména na ramenou a zádech tzv. hrbolatou kůži. Rentgenové vyšetření páteře, kyčlí či rukou prokazuje přítomnost typických projevů „dysostosis multiplex“ (obr. 3).

Postižení plic a srdce

Ventilační kapacita plic je snížená. Postižení srdečních chlopní v důsledku ukládání glykosaminoglykanů se projevuje srdečními šelesty a chlopenními vadami, které pak mohou v horizontu několika let vyústit v srdeční slabost se sníženou tolerancí k fyzické námaze. Časté jsou chronická rýma, zvětšení nosních i krčních mandlí a obstrukční spánková apnoe.

Neurologické a psychologické příznaky

Chlapci s těžší formou MPS II mají poruchu kognitivních a mentálních funkcí s těžkou poruchou vývoje řeči. V předškolním a mladším školním věku bývají přítomny výrazné projevy hyperkinetického syndromu. Péče o chlapce je náročná a pro rodinu značně vysilující. Postupně se zhoršují pohybové schopnosti. Terminální stadium je charakterizováno kvadruspasticitou s poruchou polykání a nakonec i dýchání. Chlapci s mírným typem mukopolysacharidózy (MPS IIB) mohou mít i normální mentální vývoj, ale v oblasti jemné motoriky zůstávají neobratní. Závažnou komplikací může být rozvoj hydrocefalu v důsledků střádání glykosaminoglykanů v oblasti zadní jámy lební a krční páteře. Závažnou komplikací bývá i útlak krční míchy s rozvojem myelopatie, která se projevuje slabostí horních i dolních končetin. Střádání glykosaminoglykanů na zápěstí se projevuje syndromem karpálního tunelu s omezenou hybností prstů.

Mukopolysacharidóza III. typu

Nejčastějším typem mukopolysacharidózy III. typu (MPS III) jsou MPS IIIA a IIIB. Hlavním projevem MPS III je progredující postižení centrálního nervové soustavy. Mezi druhým a šestým rokem věku se u postiženého dítěte objevuje hyperaktivita, porucha pozornosti, porucha spánku s převráceným rytmem a noční nespavostí, stavy autoagresivity či agresivity vůči okolí. Dítě je obtížně zvladatelné, složitý je pobyt dítěte v předškolním zařízení. Vývoj mentálních schopností je nerovnoměrný, zpomaluje se a v předškolním věku zastavuje. Postupně nastává regrese a ztráta dříve naučených dovedností, včetně ztráty hygienických dovedností, takže dítě opět potřebuje pleny. Opakované záněty středouší vedou k převodní poruše sluchu, řeč se horší a stává se nesrozumitelnou. Období těžké mentální retardace trvá řadu let, v další fázi nemoci se prohlubuje i neurologické postižení s poruchou hrubé a jemné motoriky, které vyústí v potřebu invalidního vozíku. Postižené dítě se stává tiché a ztrácí kontakt s okolím. Objevují se polykací obtíže s potřebou výživové gastrostomie.

Růst dětí s MPS III zpravidla není opožděn, může být přítomna relativní makrocefalie a hyperplazie dásní, ale kraniofaciální dysmorfie se obvykle objevuje až v průběhu dospívání. Vlasy jsou hustší a silnější, obočí husté a obvykle uprostřed srostlé. Postižené dětí mívají makroglosii, dýchají ústy a jsou často zahleněné. S věkem přibývají i závažné respirační infekty, zahlenění a kašel. Rentgenové vyšetření u pacientů s MPS III ukazuje pouze mírné projevy dysostosis multiplex.

Mukopolysacharidóza IV. typu

Na základě deficitu dvou enzymů, které mají společnou schopnost štěpit keratansulfát, rozlišujeme dva podtypy mukopolysacharidózy IV. typu (MPS IV). Pro oba je typická porucha růstu, nízká postava, progredující kostní dysplazie a postižení rohovky. V novorozeneckém a kojeneckém věku jsou kostní změny nenápadné, ojediněle se objevuje omezení abdukce v kyčlích. Obvykle první příznaky onemocnění nastupují v batolecím věku. Děti s MPS IV mají krátký trup, vyklenutý hrudník s protruzí sterna, hyperlordózu a/nebo kyfózu páteře v oblasti thorakolumbální páteře, skolióza je méně častá. Pro postižení krční páteře drží pacienti hlavu v záklonu. Časté je flekční postavení v kyčlích nebo kolenních kloubech. Postavení kolen je značně valgózní, což ještě více zhoršuje chůzi. Uvolněná vazivová tkáň zapříčiňuje hypermobilitu některých kloubů, hybnost jiných kloubů bývá omezena (viz obr. 2).

Výška dětí i dospělých s MPS IV je obtížně měřitelná pro nemožnost postavit se vzpřímeně, konečná výška v dospělosti však obvykle nepřesahuje 110–120 cm. Obvod hlavy vykazuje normální parametry, nízká postava však budí zdání, jako by hlava byla proporcionálně větší. Prominuje faciální část, zejména brada, zatímco ostatní části obličeje jsou spíše ploché, s krátkým nosem a mírně vpáčeným kořenem nosu. Zuby mají tenkou sklovinu, zvýšená predispozice ke kazivosti zubů vede k jejich časné ztrátě.

Pacienti s MPS IV mají normální intelekt, k postižení centrální nervové soustavy nedochází. Pokud se objeví zákal rohovky, obvykle je jen diskrétní, k postižení sluchu dochází jen vzácně. Mezi závažné klinické komplikace onemocnění patří těžká forma atlanto-okcipitální instability a následná myelopatie v oblasti krční míchy, která vede k progredující svalové slabosti. Ve stoji mají pacienti varózní postavení dolních končetin. Progredující porucha chůze může vyústit v potřebu invalidního vozíku, ale klesá i svalová síla na horních končetinách. Proto jsou u pacientů s MPS IV nutná pravidelná neurofyziologická vyšetření a vyšetření krční páteře a míchy pomocí MR, která umožní včasnou indikaci neurochirurgických a ortopedických zákroků.

Deformity hrudníku snižují plicní ventilaci, což se projevuje především v průběhu akutních respiračních infektů. Rozvoj plicní hypertenze způsobuje hypertrofii pravého srdce a cor pulmonale. K postižení srdečních chlopní s nutností prevence infekční endokarditidy dochází jen sporadicky, nebývají přítomny ani hepatomegalie či splenomegalie. Pacienti s MPS IVB mívají mírnější průběh onemocnění a obvykle dosahují i vyššího vzrůstu než pacienti s MPS IVA.

Rentgenové nálezy

Rentgenové nálezy s postižením páteře, pánve a rukou jsou přítomny od kojeneckého věku a dále progredují. Žebra jsou široká a připomínají tvar vesel. Těla obratlů jsou ovoidní, později se objevuje platyspondylie. Pro kyčle je typické subluxační až luxační postavení hlavic kostí stehenních, rozšíření kyčelních lopat a hypoplastické změny na dolních částech pánve. Metakarpální kůstky jsou zkrácené, distální části kostí předloketních připomínají tvar písmene V.

Mukopolysacharidóza VI. typu

Klinické projevy u pacientů s mukopolysacharidózou VI. typu (MPS VI) představují kontinuální spektrum od mírných příznaků až po velmi těžké projevy. Závažnost onemocnění částečně koreluje se zbytkovou aktivitou enzymu. U pacientů s nízkou aktivitou jde obvykle o těžkou formu onemocnění, která progreduje již od kojeneckého věku. Mezi nejčastější projevy patří makrocefalie, prominující čelo, mírná svalová hypotonie, hepatosplenomegalie, umbilikální a inguinální hernie. Postupně se v důsledku progredujícího lysosomálního střádání prohlubuje kraniofaciální dysmorfie, deformity hrudníku, kloubní a orgánová postižení – srdeční, plicní, smyslové, například porucha sluchu, hepatosplenomegalie. U pacientů trpících mírnější formou MPS VI, která progreduje pomaleji a zbytková aktivita enzymu je při ní vyšší, se onemocnění může projevit až v průběhu dětství či dospívání.

Dysmorfie a postižení muskuloskeletálního systému

Kraniofaciální dysmorfie – hrubé rysy obličeje – vznikají na podkladě střádání glykosaminoglykanů v kůži, podkoží a kostech. Postupně se mění vzhled obličeje, postižení jedinci si jsou nápadně podobní. Hlava je relativně velká, kořen nosu plochý a čelo klenuté, oči vystouplé, obočí silné. Rty, tváře, ušní lalůčky jsou ztluštělé. Vývoj dentice je opožděný, zuby malé, nepravidelné s mezerou mezi předními řezáky, sklovina bývá poškozená se sklonem ke kazivosti, jazyk prominuje a dásně jsou hyperplastické. Krk je krátký, předozadní průměr hrudníku zvětšený, přítomna je hrudní kyfóza s protruzí sterna, v thorakolumbálním spojení může dojít ke vzniku gibbu. Významná je bederní hyperlordóza. Břicho prominuje v důsledku kombinace oslabení stěny břišní a zvýšeného nitrobřišního tlaku pro hepatomegalii a splenomegalii. Často vzniká pupeční kýla a kýly tříselné. Kolenní klouby jsou postaveny v semiflexi, děti mají nízkou „skrčenou“ postavu a varózní postavení nohou. Velké klouby jsou často ztuhlé, bolestivé, bývají přítomny flekční kontraktury a syndrom karpálního tunelu, který omezuje hybnost ruky. Častá je hypoplazie druhého krčního obratle, která může vést k atlanto-axiální subluxaci, kompresi míchy a rozvoji hydrocefalu. U pacientů s MPS VI sice nebývá postižen intelekt, mohou se však objevit komplikace v důsledku progredující poruchy sluchu, zraku nebo po spánkových apnoic kých pauzách. Při střádání glykosaminoglykanů v leptomeningách může dojít k poruše cirkulace mozkomíšního moku a rozvoji hydrocefalu. Změny krčních obratlů a ukládání glykosaminoglykanů v obalech míchy mohou vést k míšní kompresi a rozvoji myelopatie. Častý je i syndrom karpálního tunelu.

Kardiovaskulární a respirační systém

Střádání glykosaminoglykanů vede k postižení srdečních chlopní a rozvoji hypertrofické kardiomyopatie. Závažnou komplikací u pacientů s MPS VI bývá rozvoj arytmií a v nejtěžších případech i srdeční selhání. Je-li postižení srdce přítomno již prenatálně, může způsobit neimunitní hydrops fétu. Postižení břišní aorty a renálních arterií vede k rozvoji systémové hypertenze. Ztluštění sliznic v noso hltanu, hltanu, hrtanu i průdušnici a mucinózní hypersekrece, hypertrofie tonzil a adenoidní vegetace vedou k opakovaným středoušním zánětům, bronchitidám, pneumoniím a sinusitidám. Při deformitě hrudníku a progredující obstrukci dýchacích cest dochází ke snížení vitální plicní kapacity a námahové dušnosti. Progreduje porucha sluchu a rozvíjí se plicní hypertenze a cor pulmonale.

Rentgenové nálezy

Rentgenový nález je typický ve smyslu „dysostosis multiplex“. Epifyzární centra jsou dysplastická, hlavice femurů malé a pánev špatně vyvinutá. Tvar žeber připomíná vesla. Obratle jsou hypoplastické, ovoidní, přední strany těl obratlů jsou zobcovitě zakončené až do tvaru rybího obratle, rozvíjí se kyfóza. Metakarpy jsou široké na distálním konci a zužují se na koncích proximálních.

Mukopolysacharidóza VII. typu

Mukopolysacharidóza VII. typu (MPS VII) představuje velmi vzácné multisystémové onemocnění, jehož výskyt je ze všech typů MPS nejméně častý. V důsledku různě rychle progredujícího lysosomálního střádání se v průběhu kojeneckého a batolecího věku nebo až ve věku předškolním objevuje porucha růstu, kraniofaciální dysmorfie, zákal rohovky, hepatosplenomegalie a deformity hrudníku s protruzí sterna. V thorakolumbálním spojení může dojít ke vzniku gibbu. Hybnost velkých kloubů bývá omezená. Časté jsou pupeční a tříselné kýly. Intelekt může, ale i nemusí být postižen, velmi časté komplikace však vznikají v důsledku progredující poruchy sluchu nebo zraku. Střádání glykosaminoglykanů vede k postižení srdečních chlopní a rozvoji hypertrofické kardiomyopatie. Při deformitě hrudníku je významně snížena i vitální plicní kapacita. Rentgenový nález je typický ve smyslu „dysostosis multiplex“. Postižena je pánev i hlavice femurů, tvar žeber připomíná vesla. Obratle jsou hypoplastické, ovoidní, přední strany jejich těl jsou zobcovitě zakončené až do tvaru rybího obratle.

DIAGNOSTIKA MUKOPOLYSACHARIDÓZ

Diagnóza mukopolysacharidózy je založena na klinickém podezření, průkazu zvýšeného vylučování jednotlivých typů glykosaminoglykanů v ranní porci nebo sběru moči, enzymatickém vyšetření v izolovaných leukocytech nebo kultivovaných fibroblastech (viz tab. 1) a na molekulárně biologickém vyšetření. U pacientů s MPS IVB jsou v moči zvýšeny i oligosacharidy. Prenatální diagnostika v postižených rodinách je dostupná na biochemické i molekulární úrovni vyšetřením biopsie choriových klků.

LÉČBA PACIENTŮ S MUKOPOLYSACHARIDÓZOU

Součástí léčby je sociální a symptomatická terapie, ke které patří rehabilitace, dechová rehabilitace, prevence infekční endokarditidy a v případě potřeby transplantace srdečních chlopní, ortopedické korekce kostních změn, otorinolaryngologické výkony (adenotomie, tonzilektomie, zavedení gromet do středouší, kochleární implantáty, naslouchadla), oční zákroky (transplantace rohovky, operace glaukomu), stomatologická péče a v případě potřeby i podpora dýchání (tracheotomie a léčba trvalým přetlakem v dýchacích cestách [CPAP]).

Výzkum v oblasti „rekombinantně vyráběných proteinů“ umožnil vývoj tzv. enzymové substituční terapie. Komerčně jsou již dostupné rekombinantní varianty enzymů pro pacienty s MPS I, MPS II a MPS VI a slibně pokračuje výzkum s enzymovou substituční terapií u pacientů s MPS IV. Enzymová substituční terapie se podává intravenózně v týdenní frekvenci. Má však i své limity, protože podávaný enzym nepřechází přes hematoencefalickou bariéru, takže neúčinkuje u pacientů s těžším postižením mozku. Enzymoterapie je tedy indikována u pacientů s MPS VI a u pacientů s mírnější formou MPS I a MPS II. Léčba pomocí transplantace hematopoetických kmenových buněk z kostní dřeně nebo pupečníkové krve od dárce s identickým HLA se uplatňuje u pacientů s těžkou formou MPS I, MPS VI a MPS VII, ale metoda není účinná u dětí, u kterých již došlo k postižení funkce mozku. V léčbě pacientů s MPS III se zkouší substrát redukční terapie pomocí genisteinu, který inhibicí syntézy glykosaminoglykanů omezuje jejich střádání. Genistein inhibuje aktivitu kináz receptoru epidermálního růstového faktoru, která je nutná pro plnou expresi genů kódujících enzymy účastnící se syntézy glykosaminoglykanů. Genistein je 3-hydroxyisoflavon, a proto se tato léčba označuje jako „gene expression-targeted isoflavone therapy“. Ve fázi výzkumu jsou i další typy léčby, především aplikace rekombinantně připraveného enzymu do mozkomíšního moku, perorální substrát-inhibiční terapie pomocí tzv. „malé molekuly“ a genová terapie.

Článek vznikl za podpory grantových projektů MZ0VFN2005.

LITERATURA

1. Muenzer J, Wraith JE, Clarke LA. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. International consensus panel on management and treatment of mucopolysaccharidosis I. Pediatrics 2009;123:19–29.

2. Wraith JE, Scarpa M, Beck M, et al. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. Eur J Pediatr 2008;167:267–277.

3. Vals tar MJ, Neijs S, Bruggenwirth HT, et al. Mucopolysaccharidosis type IIIA: clinical spectrum and genotype-phenotype correlations. Ann Neurol 2010;68:876–887.

4. Valst ar MJ, Ruijter GJ, van Diggelen OP, et al. Sanfilippo syndrome: a mini-review. J Inherit Metab Dis 2008 Apr 4.

5. Montaño AM, Tomatsu S, Gottesman GS, Smith M, Orii T. International Morquio A Registry: clinical manifestation and natural course of Morquio A disease. J Inherit Metab Dis 2007;30:165–174.

6. Giugliani R, Harmatz P an Wraith JE. Managment guidelines for mucopolysaccharidosis VI. Pediatrics 2007;120;405–418.

7. Schwartz I, Silva LR, Leistner S, et al. Mucopolysaccharidosis VII: clinical, biochemical and molecular investigation of a brazilian family. Clin Genet 2003;64:172–175.

8. Beck M. Ther apy for lysosomal storage disorders. IUBMB Life 2010 Jan;62(1):33–40. Review.

Zdroj: Medicína po promoci