Možnosti překonání rezistence k cílené léčbě karcinomu prsu

V rámci medicínského pokroku se soustřeďuje farmakologický výzkum především na vývoj cílené léčby onkologických onemocnění, která slibuje účinnější likvidaci nádoru s menším množstvím nežádoucích účinků. Cílená léčba je zaměřena jen na určité struktury na povrchu nebo uvnitř nádorové buňky. Je tedy určena jen pro přesně vymezenou skupinu nádorů, šetří zpravidla zdravé buňky a většinou existují i prediktivní faktory zaručující její účinnost. Na základě výsledků klinických studií byla do klinické praxe zavedena řada nových léků, které vykazují vysokou efektivitu. Přesto je jejich prospěšnost limitovaná nástupem získané rezistence. Rezistenci na cílenou léčbu je třeba včas rozpoznat. Intenzivně probíhá také výzkum, jak ji překonat. 

Nejčastější zhoubný nádor u žen, karcinom prsu, je velmi heterogenní onemocnění. Cílenou léčbu je možné využít jen tehdy, pokud to dovolí přítomnost specifických terčů na povrchu nebo uvnitř nádorových buněk, jako je HER2 neu receptor nebo receptor pro estrogen (ER) či progesteron (PR).

HER2 neu receptor je overexprimován zhruba u 10 až 15 % pacientek s karcinomem prsu a jeho přítomnost je spojena s horší prognózou nemoci. V současné době máme k dispozici dva léky zacílené na HER2 neu receptor, monoklonální protilátku trastuzumab, která prokázala statisticky významnou účinnost v paliativní, ale i adjuvantní léčbě. Její podání je standardem adjuvantní léčby HER2+ nemocných po celý rok a zároveň standardem první linie léčby metastatického onemocnění. V druhé linii léčby metastatického onemocnění je indikován tyrosinkinázový inhibitor lapatinib, pronikající i přes hematoencefalickou bariéru. V praxi denně řešíme problém, abychom příliš brzo neukončili léčbu trastuzumabem, z něhož může nemocná ještě profitovat, a naopak nepodávali lék v situaci naprosté rezistence, kdy ohrožujeme nemocnou progresí nemoci a především vznikem mozkových metastáz.

Co je příčinou, že monoklonální protilátka trastuzumab ztratí svoji účinnost?

Porucha vazby trastuzumabu na receptor:

Zkrácený receptor – metaloproteinázy způsobí uvolnění extracelulární domény HER2 neu. Intraceluulární doména pak není schopná vázat trastuzumab.

Maskování receptoru pomocí glykoproteinu mucin 4 (MUC4) nebo adhezní molekulou CD44. Trastuzumab není schopen rozpoznat vazebné místo.

Zvýšená aktivace HER2 metabolické cesty:

Ztráta PTEN – mutací způsobená ztráta tumor supresorového genu PTEN (fosfatáza a tenzin homolog) přítomná zhruba u 50 % pacientek s karcinomem prsu zvyšuje aktivaci PI3K/ATK (fosfatidylinozitol‑3 kináza), takže ji trastuzumab není schopen účinně blokovat.

Konstitutivní aktivace PI3K/ATK způsobená mutací podjednotky p85α opět ruší účinnost blokády trastuzumabu.

PDK1 overexprese je další možnou příčinou rezistence.

Modulace inhibitoru cyklin dependentní kinázy p27 dalšími léky může rušit efekt trastuzumabu.

Alternativní signální cesty:

Zvýšená signalizace pomocí dalších členů HER rodiny (HER1, HER3).

Zvýšení signálů jiných receptorů – IGFR1, VEGFR, met, ER, cyklin E, TNFα, EPO, rac 1 atp.

Porucha imunitní odpovědi – hlavním mechanismem cytotoxického účinku trastuzumabu je na protilátkách závislá buněčná imunita (ADCC), pokud je její mechanismus narušen, není funkční ani terapie trastuzumabem. 

Znalost mechanismu rezistence na trastuzumab je podmínkou možnosti jejího překonání. V současné době máme k dispozici dvě léčebné strategie: změnu chemoterapie přidané k trastuzumabu, ve které je možné dále pokračovat, nebo terapii druhé linie v podobě trastuzumabu. Do budoucna se však rýsuje řada dalších možností prověřovaných klinickými studiemi (TDM1, kombinace trastuzumab + pertuzumab, kombinace trastuzumab + everolimus, neratinib, kombinace tanespimycin + trastuzumab).

Rezistence na hormonální léčbu

I hormonální léčba využívající jako cíle hormonální receptory je vlastně cílená terapie, která se původně používala necíleně, až do doby, kdy bylo možné imunohistochemicky identifikovat pozitivitu či negativitu hormonálních receptorů nádoru. Hormonální léčba představuje pro pacientky s karcinomem prsu nejen další léčebnou možnost, rozšiřující spektrum terapeutických nástrojů, ale také záruku relativně dobré kvality života nemocné. Je tedy velmi závažné, pokud se nádor stane k hormonální terapii rezistentním. Asi 50 % nemocných s pozitivitou hormonálních receptorů je primárně k hormonální léčbě rezistentních, téměř všechny nemocné dlouhodobě léčené pro generalizovaný karcinom prsu ztratí postupně citlivost k hormonální léčbě. 

Velmi slibnou cestou překonání obou typů rezistence – primární i získané – se zdá být kombinace hormonální léčby s mTOR inhibitorem. Jeho aktivace totiž ruší blokádu hormonálního receptoru antihormonální léčbou. mTOR hraje významnou roli v proliferaci, buněčném cyklu angiogeneze, apoptóze, homeostáze a má i řadu metabolických funkcí, ovlivňuje například i funkci lymfocytů.

Efektivitu tohoto teoretického předpokladu ověřila jak studie fáze II TamRad, srovnávající léčbu tamoxifenem a tamoxifenem s everolimem u generalizovaných nemocných s hormonálně dependentním karcinomem, tak studie Bolero 2, kombinující exemestan s everolimem proti samotnému exemestanu u pomenopauzálních ER+ nemocných s metastatickým karcinomem prsu. Po 12 měsících došlo k prodloužení doby do progrese v kombinovaném rameni o 4,2 měsíce.

U HER2 pozitivních nádorů se současnou expresí hormonálních receptorů je hormonální léčba rušena stimulací HER2 receptoru, proto může být účinná jedině při současné blokádě HER2 neu receptoru. Další možností léčby pro hormonálně rezistentní pacientky zůstává chemoterapie.

Závěr

Rezistence k cílené léčbě bude pravděpodobně ještě dlouho problémem, který bude trápit onkology i jejich pacienty. Nicméně teprve pochopení pravděpodobných mechanismů jejího vzniku nám pomůže do budoucna, doufám stále častěji, zvolit takovou léčbu, která prodlouží účinek cílené léčby generalizovaných pacientek s karcinomem prsu co nejdéle. 

Zdroj: Medical Tribune