Možnosti léčby růstovým hormonem v roce 2010
Růstový hormon se jako lék používá již déle než 50 let. V letošním roce uplyne 25 let od počátku produkce rekombinantního přípravku. V roce 1985 byl uveden na trh rekombinantní lidský růstový hormon, tehdy druhý komerčně dostupný rekombinantní lék po inzulinu. Od roku 1985 se datuje výzkum nových oblastí léčebného využití růstového hormonu, v současné době je v zemích Evropské unie schváleno sedm indikačních oblastí. Jsou jimi deficit růstového hormonu u dětí (vrozený i získaný – tumory CNS), Turnerův syndrom, chronická renální insuficience, syndrom Praderův‑Williho, postnatální růstové selhání navazující na intrauterinní růstovou retardaci (IUGR/SGA), transition period v léčbě GHD a deficit růstového hormonu u dospělých pacientů. Dále jsou podrobně uvedeny některé z nich.
Vrozené poruchy sekrece růstového hormonu
Příčinou vrozeného izolovaného deficitu růstového hormonu může být defekt genu pro receptor GHRH nebo defekt genu pro vlastní růstový hormon. U mutace genu pro receptor GHRH – výrazného zkrácení molekuly receptoru GHRH – mají postižení izolovaný deficit růstového hormonu, těžkou růstovou retardaci, avšak spontánně dospívají, jsou fertilní. Příčinou izolovananého deficitu růstového hormonu typu 1A je delece genu pro růstový hormon. Růstový hormon zcela chybí, rozvíjí se časná růstová retardace s extrémně malou postavou a facies typickou pro těžký deficit růstového hormonu: široce prominující čelo a malý nos s vpáčeným kořenem. Časté jsou hypoglykémie, protrahovaný novorozenecký ikterus, mikropenis u chlapců.
Po zahájení léčby růstovým hormonem se růst těchto dětí výrazně urychlí. Tyto děti, pro které je molekula GH neznámým proteinem, však rychle vytvoří protilátky, jež účinek růstového hormonu inhibují. Léčení je obtížné. Pokud v genu pro růstový hormon nastane mutace, antigenní struktura molekuly růstového hormonu je zachována a po zahájení léčby růstovým hormonem se protilátky netvoří. Proto jsou tyto děti růstovým hormonem dobře léčitelné. V některých případech může být příčinou izolovaného deficitu růstového hormonu geneticky podmíněný defekt některého z intracelulárních postreceptorových přenašečů signálu.
Perinatální příčiny deficitu růstového hormonu
Na pomezí vrozených a získaných příčin GHD jsou dětští pacienti s perinatální patologií. Její příčinou může být perinatální poškození stopky hypofýzy drobným krvácením v jejím úponu vlivem přetlaku v oblasti hlavičky během porodu koncem pánevním. S nástupem nové porodnické praxe, při které je abnormální poloha plodu indikací k císařskému řezu, těchto pacientů ubývá. Při vyšetření NMR u dětí s anamnézou porodu koncem pánevním a s pituitárním deficitem obvykle nalézáme obraz ektopické neurohypofýzy ve spojení s hypoplastickou adenohypofýzou. Dojde k přerušení jak cévního zásobení adenohypofýzy, tak axonů vedoucích k neurohypofýze. Narušuje se humorální komunikace mezi hypothalamem a adenohypofýzou.
Důsledkem je atrofie adenohypofýzy a různě vyjádřený kombinovaný pituitární deficit, provázený mírně zvýšenou koncentrací prolaktinu. Do porodu probíhá sekrece růstového hormonu fyziologicky, růstové opoždění těchto dětí se rozvíjí později než dětí s jinou vrozenou formou GHD. Zvýšené riziko pro vznik deficitu růstového hormonu může být i při porodu kleštěmi, perinatální asfyxii a perinatálním krvácení.
Postnatální příčiny deficitu růstového hormonu
Mezi postnatální příčiny deficitu růstového hormonu patří nádorová onemocnění hypothalamo‑hypofyzární oblasti. Nádorem, který nejčastěji vyvolává GHD u dětí, je kraniofaryngeom. Je to solidní, cystický, supraselárně nebo intraselárně rostoucí tumor s častými kalcifikacemi. Celkem 40 až 50 % dětí s kraniofaryngeomem se již před diagnózou tumoru opožďuje v růstu vlivem GHD. Pravidelné vyhodnocování růstu jim může zachránit život, protože včasnější rozpoznání kraniofaryngeomu umožní jeho radikální odstranění, a tím zlepšuje prognózu dítěte. Ostatní děti s kraniofaryngeomem přicházejí k lékaři pro příznaky nitrolební hypertenze.
V těchto případech je již tumor rozsáhlý, zasahuje optické chiasma a jeho radikální odstranění nebývá možné. Častým následkem operace, pokud bylo nutno resekovat supraselárně rostoucí tumor, bývá diabetes insipidus. Mezi další závažné hypothalamické komplikace po operaci rozsáhlých supraselárních tumorů patří ztráta čití žízně, která ohrožuje život pacienta jednak těžkou dehydratací, jednak edémem mozku při hyperhydrataci. U řady dětí dochází ke vzniku hyperfagického syndromu, který vede k jídelní obsesi a nezvládnutelné progresivní obezitě.
Germinom vyrůstá z hypothalamu, kde může destruovat mimo jiné buňky oblasti nucleus supraopticus a nucleus paraventricularis. Jeho klasickým prvním příznakem je diabetes insipidus. Jeho růst progreduje a za variabilně dlouhý interval způsobuje další hormonální deficity. GHD nebývá prvním příznakem, ale pravidelným důsledkem jeho dalšího růstu.
Gliom optiku či chiasmatu může působit úbytek adenohypofyzárních funkcí útlakem nádoru. GHD je pravidelným důsledkem jeho ozáření.
Hypofyzární adenomy jsou u dětí vzácné. Histiocytóza z Langerhansových buněk může vést k infiltraci hypothalamu a infundibula od střední čáry (astrocytom, ependymom, gliom jiné oblasti, meduloblastom, sarkom orbity, tumory nasofaryngu). Také při radioterapii extrakraniálních solidních tumorů a lymfomů paprsek zasáhne hypothalamo‑hypofyzární oblast.
Rizikové je i celotělové ozáření před transplantací kostní dřeně a v minulosti prováděné profylaktické ozáření CNS u dětí v rámci komplexní terapie akutní lymfoblastické leukémie.
K deficitu růstového hormonu i k dalším deficitům hypofyzárních hormonů vede také autoimunitní hypofyzitida. Ta může být součástí autoimunitního polyglandulárního syndromu, který je charakterizován alespoň dvěma ze tří základních projevů – mukokutánní kandidózou, hypoparathyreosou a Addisonovou chorobou.
Hypopituitarismus byl popsán jako následek purulentní meningitidy, případně získaného hydrocefalu. Přechodně se mohou vyskytnout poruchy hormonální sekrece v souvislosti s jiným základním onemocněPneumokoková ním (funkční poruchy suprahypothalamických a hypothalamických regulací). GHD může být projevem nekompenzované hypothyreosy. Hypothalamické regulace jsou narušeny při mentální anorexii, manické depresi či psychotické depresi.
Psychosociální nanismus – některé psychosociálně deprivované děti méně rostou navzdory optimální výživě. Při vyšetření lze u nich prokázat nižší integrovanou sekreci růstového hormonu. Po úpravě psychosociálních podmínek se jejich sekrece růstového hormonu normalizuje a nastává růstový výšvih. Sekrece růstového hormonu fyziologicky klesá v prepubertálním období u dětí s konstitučním opožděním růstu a puberty.
Příčinou je relativní deficit pohlavních hormonů u obou pohlaví, zvláště estrogenů. Léčba poruchy růstu vyvolané u dětí nedostatečnou sekrecí růstového hormonu se obvykle opírá o doporučenou dávku 0,07 až 0,10 m.j./kg (0,025 až 0,035 mg/kg) tělesné hmotnosti/den, nebo 2,1 až 3,0 m.j./m2 (0,7 až 1,0 mg/m2) tělesného povrchu/den. Používají se i vyšší dávky.
Chronická renální insuficience
Při nedostatečné funkci ledvin se v těle hromadí řada látek, které zhoršují účinnost růstového hormonu. Děti s chronickou renální insuficiencí mají vedle dalších klinických známek choroby výrazně opožděný růst. Během jednoho roku má dítě ve věku od tří do 10 let vyrůst asi o 5 až 6 cm. Největší opoždění růstu je u dětí s vrozenými poruchami ledvin, kdy se porucha jejich funkce objevuje brzy po narození.
U získaných onemocnění ledvin k opoždění růstu dochází někdy až v raném školním věku nebo v období dospívání. Příčiny mohou být různé, je to například nedostatečný příjem potravin bohatých na bílkoviny, někdy to bývá u dětí trpících nechutenstvím. Růstový hormon působí na játra, kde vzniká IGF‑I. Děti s chronickým onemocněním ledvin většinou nemají málo růstového hormonu, ale jeho účinek je omezen. Růst může být zpomalen i nepříznivým vlivem některých léků, například kortikoidů.
Nejčastějším důvodem porušené funkce ledvin jsou vrozené poruchy jejich vývoje (hypoplazie) nebo jsou v ledvině cysty. Méně časté jsou u dětí poruchy získané, například záněty – glomerulonefritidy, tubulonefritidy. Snížená funkce ledvin vede k některým poruchám, jež narušují metabolické pochody v těle – chybí účinný vitamin D, který se tvoří v ledvinách a ty jej nedovedou vyrobit. Dále v krvi chybí vápník, na což reaguje organismus kompenzatorně, takže jej vyplavuje do krve pomocí parathormonu z kostí, z nichž vápník ubývá, kosti tím řídnou, stávají se málo odolnými a může dojít ke zlomenině. Pro růst dětí je nutný růstový hormon, který u poruchy ledvin špatně funguje, a děti rostou pomaleji než jejich stejně staří kamarádi.
Léčba poruchy růstu u chronické renální insuficience
Problémy s růstem je možné překonat tím, že se dítěti podává růstový hormon uměle, ve formě opakovaných injekcí, což má příznivý vliv. Zpomalení růstu u dětí s chronickým onemocněním ledvin je závislé na délce trvání poruchy. Je známo, že léčba umělou ledvinou zpomaluje růstovou rychlost, stejně jako je většinou zpomalen i průběh puberty – tedy dospívání.
Časný začátek podávání růstového hormonu u mladších dětí vede k lepším růstovým přírůstkům, než je tomu u dětí starších. Nepříznivý vliv na růst u dítěte s transplantovanou ledvinou má rejekce.
O podávání růstového hormonu rozhoduje antropologické vyšetření a lékaři. Pokud se rozhodnou podávat růstový hormon, má léčba začít co nejdříve, a to i před zahájením hemodialýzy a před transplantací ledviny. V prvních dvou letech se vlivem podávaného růstového hormonu významně zvyšuje růst, organismus se snaží „dohnat“, co předtím zameškal. U většiny dětí, které dostávaly před transplantací růstový hormon, se po operaci léčba hormonem na čas přerušuje a po uplynutí určité doby se opět pokračuje. Léčba růstovým hormonem má význam jen před obdobím dospívání, než dochází k uzávěru epifyzárních růstových štěrbin.
Genotropin u poruchy růstu při chronické renální nedostatečnosti se doporučuje v dávce 0,14 m.j./kg (0,045 až 0,050 mg/kg) tělesné hmotnosti/den, nebo 4,3 m.j./m2 (1,4 mg/m2) tělesného povrchu/ den. Pokud je rychlost růstu nedostatečná, mohou být dávky zvýšeny. Po půlroční léčbě je možné dávky upravit.
Postnatální růstové selhání navazující na intrauterinní růstovou retardaci (IUGR/SGA)
Úloha růstového hormonu v prenatálním růstu je pravděpodobně pouze okrajová. Předpokládá se, že během intrauterinního života je růst plodu řízen prostřednictvím IGF‑I. Fetální IGF‑I je regulován prostřednictvím transportu glukózy placentou, který řídí také uvolňování fetálního inzulinu. Osa glukóza‑inzulin‑IGF‑I se tak primárně uplatňuje v prenatálním růstu.
Postnatální růst je regulován osou růstový hormon IGF‑I. Proto po narození dochází k vzestupu koncentrací růstového hormonu i IGF‑I, což je jeden z klíčových mechanismů postnatálního catch‑up růstu u většiny dětí se SGA/IUGR.
Děti se SGA se rodí s nízkou porodní hmotností a/nebo délkou vzhledem ke svému gestačnímu věku. Intrauterinní růstová retardace – IUGR – je projevem selhání prenatální fáze infantilního růstového období. Po narození pokračuje u zdravých dětí období rychlého růstu. U většiny dětí se SGA probíhá tato fáze infantilního růstového období již fyziologicky.
Objeví se u nich catch‑up růst (růstový výšvih). Část z nich zaujme očekávané místo v percentilové síti tělesné délky již v prvních osmi měsících života, většina růstovou retardaci překoná do dvou let věku. Po druhém roce života se růst řídí jinými zákonitostmi, protože dítě vstoupilo do dětského růstového období. Celkem 85 až 90 % dětí se SGA prožívá po narození časný růstový catch‑up. Po vyrovnání tělesné výšky s ostatními vrstevníky je jejich další růstová prognóza příznivá.
S významně podprůměrnou porodní hmotností anebo tělesnou délkou, která svědčí pro SGA, se rodí přibližně 3 % novorozenců. U 10 až 15 % dětí s SGA se však časně postnatální catch‑up růst nedostaví. Asi polovina jedinců zůstane malá i v dospělosti. Relativní riziko malé postavy je zvýšeno 7,1krát u dětí s nízkou porodní délkou a 5,2krát u dětí s nízkou porodní hmotností.
Podle hypotéz je SGA provázeno relativní rezistencí na řadu hormonů, jako je růstový hormon, IGF‑I a inzulin. Důsledkem této rezistence je nejen postnatální růstové selhání, ale i zvýšené riziko metabolického syndromu zahrnujícího v dospělosti obezitu, DM 2. typu, hypertenzi a hyperlipidémii. Bylo prokázáno, že děti se SGA mají v mladém věku normální glukózovou toleranci, ale i signifikantně vyšší koncentrace inzulinu a proinzulinu. Řada studií prokázala, že tělesná výška dětí se SGA bez catch‑up růstu nepřesáhne v dospělosti 3. percentil – tj. důležité je použití růstového hormonu.
Vliv růstového hormonu na celkový vývoj dětí se SGA
Výsledný efekt léčby růstovým hormonem je velmi ovlivněn včasným zahájením léčby, neboť maximum účinku růstového hormonu můžeme pozorovat do začátku puberty. Léčba by proto měla být zahájena ještě v předškolním věku. Léčba růstovým hormonem má příznivý vliv i na celkový psychický vývoj dítěte. Podávání růstového hormonu vede k nárůstu svalové hmoty, a tím i zlepšení tělesné kondice.
Urychlení kostního zrání při léčbě růstovým hormonem je však nevýrazné. Během podávání růstového hormonu zůstávala glukózová tolerance v normě a nebyl zaznamenán žádný případ diabetes mellitus. Pacienti se SGA mají v dospělosti vyšší riziko kardiovaskulárních onemocnění. Po zahájení léčby růstovým hormonem významně klesají koncentrace celkového cholesterolu i LDL cholesterolu. Růstový hormon příznivě působí i na krevní tlak.
Transition period
Transition period je volně definována jako období začínající v pozdní pubertě a končící s plným dospělým dovyzráním, což je ještě 6 až 7 let po dosažení finální výšky. Toto období zahrnuje široké spektrum fyzických a psychosociálních změn. Transition period trvá od pozdní adolescence do plného somatického vývoje a je charakterizována významnými fyzickými a psychosociálními změnami.
Během transition period, která následuje po dokončení longitudinálního růstu, by měla být opět posouzena etiologie a léčba základního onemocnění, indikace a úprava léčby GH, dosažení plného somatického dozrání, dosažení plné sexuální zralosti, redukce metabolických a kardiovaskulárních rizik a dosažení dospělého psychosociálního dozrání.
Kritériem pro potvrzení závažného GHD je při stimulované koncentraci růstového hormonu hodnota nižší než 6 μg/l. Rozsah nového zhodnocení hodnot GH‑IGF‑I závisí na předchozí pravděpodobnosti závažnosti GHD. Léčba GH by měla pokračovat u všech dospívajících se závažným GHD po dosažení jejich konečné výšky. Pacienti se závažnými GHD, kteří omezili léčbu, by měli být podrobně sledováni, protože dosažení kompletního vývoje závisí na hodnotách GH.
Léčebným cílem pří podávání Genotropinu u adolescentů a dospívajících je dosažení plného somatického vývoje (dosažení maximální hodnoty kostní hmoty a dosažení vyvinuté stavby těla). Doporučené dávkování při znovuzahájení léčby je 0,2 až 0,5 mg/denně, pokračování dle koncentrací IGF‑I.
Kdy růstový hormon nepomůže nebo škodí
Absolutní kontraindikací růstového hormonu je pouze aktivní nevyřešené nádorové onemocnění. Dále se růstový hormon nepodává pacientům v akutním kritickém stavu, s komplikacemi vzniklými v souvislosti s otevřenou operací srdce, břišní operací, mnohočetným poúrazovým traumatem nebo při akutním respiračním selhávání.
Růstový hormon není všelék na všechny růstové poruchy. Aby léčba růstovým hormonem měla smysl, je třeba, aby buňky na jeho podání reagovaly. To třeba neplatí u porušení nebo zničení růstových chrupavek – například po úraze. U takového dítěte se totiž zjednodušeně nemá růstový hormon na co navázat, respektive nemá na jaké buňky růstové chrupavky působit. Podávání růstového hormonu by v takovémto případě vedlo k růstu všech ostatních částí těla, ne však například postižené končetiny, a mělo by za následek nesymetrický růst. Proto se léčba růstovým hormonem v těchto případech nepoužívá. Růstový hormon se dále nepoužívá k podpoře růstu u dětí s uzavřenými epifýzami.
V současné době probíhají studie s růstovým hormonem u batolat po intrauterinní růstové retardaci s cílem ukázat, zda růstový hormon může také přispět k urychlení neuropsychického vývoje. Probíhá testování i v několika dalších nových indikacích. Růstový hormon je lék velmi bezpečný, jak bylo prokázáno sledováním desítek tisíc pacientů v mezinárodních databázích. V roce 2010 se v České republice růstovým hormonem léčí 1 176 dětí. Tento lék jim pomáhá zmírnit nebo odstranit závažný celoživotní handicap.
Zdroj: Medical Tribune