Možnosti léčby pro pacienty s pokročilým HCC

Hepatocelulární karcinom (HCC) je nejčastějším primárním nádorem jater. I přes značné pokroky v terapii je tato diagnóza dosud spojena se špatnou prognózou. Vzhledem k velkému počtu možných léčebných postupů je v případě terapie hepatocelulárního karcinomu nutno využít multidisciplinárního přístupu.

O jednotlivých možnostech systémové i lokální terapie se mimo jiné hovořilo na konferenci Hepatocelulární karcinom 2011, která se uskutečnila 20. října v Tereziánském sále pražského Břevnovského kláštera.

Program konference byl opravdu nabitý. Jednotlivé sekce byly zaměřené na etiologii, rizikové faktory a screening HCC, dále na zobrazovací metody a jejich roli v péči o pacienty s HCC, kurativní chirurgické postupy i možnosti systémové a lokální terapie nemocných s HCC. Katetrovým metodám v terapii HCC se ve své přednášce věnoval prof. MUDr. Vlastimil Válek, CSc., z Radiologické kliniky LF MU a FN Brno, možnosti ablačních metod shrnul MUDr. Josef Hořejš, CSc., z Radiodiagnostické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze a o systémové terapii s použitím sorafenibu hovořil MUDr. Igor Kiss, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu v Brně.

Základním rizikovým faktorem vzniku HCC je v naprosté většině případů chronické jaterní onemocnění, obvykle jaterní cirhóza, vzniklá na podkladě abusu alkoholu nebo infekce virem hepatitidy B a C.

Jedinou potenciálně kurativní metodou je chirurgická léčba (resekce či transplantace), většina pacientů je však diagnostikována v pokročilém stadiu onemocnění. Pro takové pacienty jsou alternativou nechirurgické postupy v podobě transarteriální chemoembolizace a lokálních ablačních technik. Z léčiv podávaných systémově dosahuje zatím nejlepších výsledků u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem sorafenib.

Alternativní nechirurgické metody léčby HCC

Jak připomněl prof. Válek, katetrové metody patří mezi nejstarší metody léčby HCC, nicméně je obrovský rozdíl v tom, jak jsou používány v Evropě či USA a v asijských zemích, kde jsou tyto metody mnohem více preferovány. Standardně je prováděna embolizace či chemoembolizace (transcatheter arterial chemoembolization – TACE). Princip vychází z poznatku, že hepatocyty jsou ze 70 až 80 % zásobeny krví z portální veny, zatímco tumor je z 80 % zásoben hepatální arterií, což má nejen diagnostický, ale především terapeutický význam.

Katetrové metody jsou postaveny na aplikaci materiálu do nádorového ložiska tak, aby se vyplnily nejen finální noduly tumoru, ale také cévní plexy a sinusoidy. Výsledkem je uzavření nejen přívodné tepny, ale i větvičky portální žíly. Jako vasookluzivní materiál je užíván spongostan (želatinová pěna, v krevním řečišti se odbourá řádově po týdnech) či lipiodol (jódový ethylester mastných kyselin, po intraarteriální aplikaci je jeho retence v ložisku až jeden rok).

K chemoembolizaci jsou nejčastěji volena cytostatika mitomycin C, adriamycin a cisplatina. Při této vysoce selektivní chemoterapii se cytostatikum dlouhodobě uvolňuje přímo do nádorové tkáně. „Na základě výsledků randomizovaných studií lze konstatovat, že transkatetrální arteriální chemoembolizace prodlužuje přežití nemocných se středně pokročilým hepatocelulárním karcinomem. Nejrozšířenějším protokolem obecně je aplikace doxorubicin‑oleová emulze (lipiodol) a poté spongostan,“ vysvětluje prof. Válek a dodává, že v USA i Evropě je nově čím dál více využíván hlavně TACE s DC Bead (makrosféry z biokompatibilního hydrogelu), na něž je navázán doxorubicin.

Jedná se o bezpečnou a efektivní léčbu středně pokročilého stadia HCC srovnatelnou s aplikací lipiodolu. Její zásadní výhodou, jak potvrdila například studie Precision 5, je, že počet komplikací ve smyslu difuzního rozšíření jaterního parenchymu, selhání jater a dalších je menší než při použití lipiodolu.

Kombinace chemoembolizace a RFA zlepšuje výsledky

Vzhledem ke špatné toleranci jater byla v minulosti zevní radioterapie opomíjená. Proto byla vyvinuta metoda selektivní vnitřní radioterapie v podobě radioembolizace. Management aplikace je komplikovanější, už kvůli nutnosti interdisciplinární spolupráce, a v řadě evropských zemí legislativa podání otevřených zářičů nedovoluje.

Při transkatetrální radioterapii lze použít různé typy radioaktivních částic, nejčastěji Yttrium‑90, které se katetrem cíleně aplikují do nádorového ložiska. Tyto postupy se zkoumají převážně v rámci studií (fáze II‑2), do nichž bylo zařazeno asi 500 nemocných.

„Medián přežití těchto pacientů kolísá od 7 do 20 měsíců a zatím se hlavní význam této metody spatřuje u pokročilých stadií hepatocelulárního karcinomu, kde nádor není hypervaskularizovaný,“ doplňuje prof. Válek.

Další možností dosažení lepších terapeutických výsledků je kombinace některých z předchozích metod s radiofrekvenční ablací (RFA). Aplikace selektivní vnitřní radioterapie (např. s Yttriem‑90) v kombinaci s RFA může podle prof. Válka zlepšit výsledky především u nemocných s trombózou portální žíly.

Také kombinace TACE s radiofrekvenční ablací má potenciál zlepšit lokální kontrolu i přežití nemocných s HCC. Nebylo však dlouho jasné, zda nejprve aplikovat radiofrekvenční ablaci a pak TACE či naopak. „Podle posledních výsledků se zdá, že efektivnější je prvotní aplikace chemoembolizace a v návaznosti na to provedení termoablace.

Výsledky prvních randomizovaných studií říkají, že kombinovaná léčba u nádorů, které jsou větší než 3 cm, má lepší terapeutické výsledky s menším počtem kombinací než terapie samotnou chemoembolizací nebo termoablací. Kandidáty na kombinovanou terapii jsou hlavně pacienti s ložisky většími než 5 cm, jež nelze efektivně řešit samostatně jednou z předchozích metod, a samozřejmě se vždy jedná o nemocné, kteří nejsou kandidáty chirurgické léčby nebo transplantace či kteří tuto léčbu odmítnou,“ uzavírá prof. Válek.

Ablační metody terapie HCC

Podrobněji o ablačních technikách následně hovořil MUDr. Josef Hořejš, CSc. Připomněl, že lze tyto techniky rozdělit na ablace chemické, laserové, mikrovlnné a dále sem patří kryoablace, radiofrekvenční ablace a tzv. nanoknife. K chemickým ablacím řadíme alkoholizaci ložisek HCC (percutaneous ethanol injection – PEI), která spočívá v perkutánní injekci 96% ethanolu do ložiska, při níž dochází k denaturaci bílkovin, nekróze nádorových buněk, narušení endotelií, trombóze drobných cév a k následné ischemické nekróze, což způsobí 70% až 100% koagulační nekrózu tumoru. Jedná se o nejstarší perkutánní metodu, používanou již od 80. let minulého století.

Problémem je nejistá infiltrace tkáně alkoholem, zejména v necirhotickém terénu a za přítomnosti sept, proto jsou někdy pro dosažení kompletní odpovědi nutné opakované aplikace. Výhodou je bezpečnost této metody.

Asi nejrozšířenější perkutánní ablační metodou u pacientů s HCC je radiofrekvenční ablace (RFA), jejímž principem je nekróza buněk způsobená lokální produkcí tepla při zavedení radiofrekvenční sondy do tumoru. Je indikována u ložisek o velikosti 3 až 5 cm.

„Původní indikací byl právě hepatocelulární karcinom a metastázy kolorektálního karcinomu, časem se rozšířily i na další diagnózy, ale myslím, že bychom se měli vrátit ke kořenům a preferovat hlavně ty původní dvě indikace,“ říká MUDr. Hořejš s tím, že doporučuje, aby výkony prováděli zkušení specialisté a nikoli „každý“, kdo vlastní přístroj pro RFA.

Tato metoda není indikována u difuzního postižení jater hepatocelulárním karcinomem, maximálně lze takto ošetřit 3 až 5 ložisek, většinou však ne ve stejné době. Nevýhodou radiofrekvenční ablace je, že nemůžeme dobře kontrolovat, která tkáň se přesně „spálí“. Další nevýhodou použití RFA je tzv. heat sink efekt, kdy se teplota tkáně u cévy širší než 3 mm výrazně snižuje a tím může dojít k nekompletní ablaci. Pětiletého přežití dosahuje 33 až 40 % pacientů. Radiofrekvenční ablaci lze provést perkutánně, laparoskopickya nebo jako tzv. otevřenou ablaci, která může také doplnit resekční výkon na játrech v případě, že některé z ložisek není resekabilní.

Recentní metaanalýza dostupných studií potvrzuje, že z ložisek HCC do 2 cm jsou výsledky všech perkutánních metod velmi dobré a jsou srovnatelné s chirurgickou resekcí s výhodou menšího počtu komplikací. „Bohužel takové pacienty na našem pracovišti téměř nevidíme, většinou se snažíme ošetřovat pacienty v pokročilejším stadiu s většími ložisky. V případě, že pacient již není indikován k chirurgickému řešení a je možnost provedení radiofrekvenční ablace, je možné výkony dokonce opakovat, pokud z nich pacient profituje,“ radí MUDr. Hořejš.

Nad používáním nanoknife stále visí otazník

Moderní metodou, která se v ČR již na několika pracovištích vyzkoušela, ovšem stále ještě nemá stanovenou úhradu, je použití tzv. nanoknife, který je schopný na technickém principu ireversibilní elektroporatizace kompletně destruovat nádorovou tkáň v játrech. Principem je pomocí tenkých sond zavedených po obvodu nádoru destruovat nádorové buňky nízkoenergetickými elektrickými pulsy s vysokým napětím s velmi krátkým trváním.

Jelikož se jedná o princip, který destruuje buňku „za studena“ (bez tvorby tepelné energie), má tato technika v porovnání s jinými termoablačními technikami nesporně svou výhodu (nepoškozuje cévy a žlučovody tvorbou vysokých teplot, ale dostatečně ničí nádorové hmoty v blízkosti těchto struktur). „Přes nesporné výhody zůstává velkým problémem větší finanční náročnost, která ještě narůstá v závislosti na tom, kolik sond je nutné použít, a předpovědět, kdy by tato metoda mohla získat úhradu, zatím není možné,“ upozorňuje MUDr. Hořejš.

Možnosti farmakoterapie HCC

Hepatocelulární karcinom je ve většině případů diagnostikován v pokročilém stadiu onemocnění, což umožňuje pouze paliativní léčbu s cílem prodloužení života se zachováním jeho kvality. „ Aby kvalita života těchto pacientů byla co nejvyšší, musí být efektivita vždy srovnávána s nežádoucími účinky léčby. Standardem pro léčbu pokročilého hepatocelulárního karcinomu byla původně systémová chemoterapie, v současné době je to biologická léčba sorafenibem,“ upřesňuje MUDr. Kiss.

Optimálními kandidáty pro léčbu pokročilého onemocnění jsou podle něj nemocní po selhání lokálních ablativních metod a pacienti při metastatickém postižení a s Child‑Pughovým skóre do 7 bodů. Podání multikinázového inhibitoru s antiproliferačními a antiangiogenními vlastnostmi, sorafenibu, má oporu ve výsledcích prospektivní randomizované, placebem kontrolované studie SHARP, ve které sorafenib u pacientů s pokročilým HCC prodloužil medián přežití ze 7,9 na 10,7 měsíce a dobu do progrese z 2,8 na 5,5 měsíce. Roční přežití bylo ve studii 44 % vs. 33 % ve prospěch léčby sorafenibem.

Výsledky studie SHARP v reálné klinické praxi se pak snažila ověřit mezinárodní neintervenční studie GIDEON. „Dominantně byli do studie zařazeni pacienti s Child‑Pughem A, studie však měla také poskytnout informace u podskupin pacientů, kde jsou zatím jen omezená data, včetně pacientů s Child‑Pughem B, kteří byli většinou vylučováni ze studií III. fáze, a ojediněle u pacientů s Child‑Pughem C,“ vysvětluje MUDr. Kiss.

Medián přežití byl u podskupiny pacientů s Child‑Pughem A 10,3 měsíce, u Child‑Pugha B činil 4,8 měsíce a nejhorší výsledky byly zaznamenány v podskupině nemocných s Child‑Pughem C, jen 2,0 měsíce. Při posuzování doby do progrese byly v jednotných podskupinách zjištěny hodnoty 4,2 měsíce, resp. 3,6 měsíce, resp 2,1 měsíce (u pacientů s Child‑Pughem C).

Z výsledků vyplynula dobrá tolerance sorafenibu i pro pacienty v horším celkovém stavu (Child‑Pugh B), což svědčí pro zahájení léčby v plné dávce 800 mg na den pro pacienty s klasifikací Child‑Pugh A i B. „Závěry jak studie SHARP, tak GIDEON lze shrnout konstatováním, že sorafenib je první systémová léčba vedoucí k signifikantnímu prodloužení mediánu přežití u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem. Navíc sorafenib signifikantně zlepšil i dobu do progrese a autoři těchto studií ho doporučují jako nový standard pro systémovou terapii v první linii léčby pokročilého onemocnění i jako nový standard léčby, tzv. kontrolní rameno, v dalších klinických zkoušeních,“ říká MUDr. Kiss.

Dobrý bezpečnostní profil sorafenibu umožňuje také zkoušení jeho podání v různých léčebných kombinacích. Např. ve studii fáze III vedl sorafenib v kombinaci s doxorubicinem u pacientů v první linii léčby pokročilého HCC k mediánu přežití 13,7 měsíce. V současné době je sorafenib testován v několika klinických zkoušeních fáze III, např. v kombinaci s chemoterapií kapecitabinem/oxaliplatinou vs. sorafenib v monoterapii (SECOX), nebo v kombinaci s erlotinibem po selhání TACE v paliativní indikaci (SEARCH). Ve studii SPACE je sorafenib v paliativní indikaci kombinován s TACE a navíc je také zkoušen v adjuvantní terapii po radikální léčbě (STORM a BRISK TA).

------

autor: ton

Medical Tribune

Zdroj: Medicall Tribune