Možnosti léčby pacientů s nádory GIT pomocí chirurgie a klinické a radiační onkologie
V rámci letošních Brněnských onkologických dnů zaznělo 13. října vzdělávací sympozium podpořené společností Servier s názvem Souhra klinické onkologie, radiační onkologie a chirurgie v léčbě pacientů s nádory gastrointestinálního traktu (GIT).
Prezentovány byly tři kazuistiky, z nichž první je pacient po resekci primárního karcinomu rekta, který lokálně sice neprogredoval, ale dostavila se velmi časná systémová progrese a lékaři se po celou dobu potýkali se vzdálenou diseminací. Druhý případ odráží první zkušenosti s tím, na co se v praxi lékaři ptají stále častěji, tedy jakou léčbu indikovat po chemoterapii a imunoterapii a jakou toxicitu očekávat při léčbě mCRC MSI‑high nádorů, které jsou často rezistentní k chemoterapii. V poslední kazuistice byla popsána léčba karcinomu pankreatu, který znamená od počátku diseminované systémové onemocnění a kde např. zařazení radioterapie zůstane ještě dlouhou dobu velmi kontroverzní.
Konkomitantní léčba trifluridin tipiracilem a radioterapií ve 3. linii léčby
První kazuistiku, v níž bylo přiblíženo konkomitantní použití kombinace trifluridin tipiracilu (Lonsurf) s radioterapií ve 3. linii léčby u mladého pacienta s metastatickým kolorektálním karcinomem (CRC), prezentoval MUDr. Stanislav Batko z FN Motol Praha.
Pacientovi (nar. 1983) bez jakékoli negativní rodinné anamnézy a bez komorbidit byl diagnostikován ve 35 letech karcinom rekta (mRF+), nicméně se jevil jako typický pacient s dobrou prognózou. Absolvoval neoadjuvantní chemoradioterapii v klasickém režimu a radioterapii následovanou nízkou přední resekcí rekta (12/2018). Následně nebyla potvrzena žádná významná regrese onemocnění (histologicky typ T3N0 A0 L0 Pn1 12 neg. uzlin), avšak krátce poté (1/19) se objevilo 7mm solitární ložisko v plíci. Následná klínová resekce dolního laloku levé plíce histologicky potvrdila ložisko metastázy CRC. Adjuvantní léčba FOLFOX, která probíhala od března do července 2019, musela být po sedmi cyklech ukončena pro hematotoxicitu.
V únoru 2020 se objevilo v levé nadledvině další suspektní ložisko (potvrzeno MR) a po provedení adrenalektomie (5/2020) byla histologicky potvrzena metastáza CRC. Následně se objevila další dvě ložiska v levé plíci (7/2020). „Snažili jsme se být co nejradikálnější, takže jsme po zjištění dalších ložisek zahájili tentokrát indukční chemoterapii. Byly podány čtyři cykly FOLFIRI + bevacizumab (komplikováno průjmy), tudíž s nutností redukce a vynecháním bolusu. Thorakotomie perioperačně (10/2020) byla bez průkazu metastatického postižení, což byla pro pacienta, který již nechtěl pokračovat v další chemoterapii, dobrá zpráva,“ uvedl MUDr. Batko. Nicméně od března 2021 byly přítomny změny suspektní pro metastázy, které ale nebylo možné dobře odlišit od pooperačních změn. V červenci 2021 došlo k progresi vícečetných ložisek s metastázami v plicích a v žebrech.
„To, co se zpočátku zdálo, že bude šťastný příběh s dobrým koncem, se vyvinulo v to, že pacient měl za sebou během 2,5 roku čtyři chirurgické zákroky (3× metastazektomii a odstranění primárního nádoru) a vyčerpali jsme dvě linie systémové a biologické léčby (FOLFOX, FOLFIRI, bevacizumab), přičemž obě byly špatně tolerovány objektivně i subjektivně (hematoxicita, průjem a únava). I přes velmi agresivní přístup jsme se dostali poměrně rychle ke konci svých možností. Pacient nebyl kandidátem žádného dalšího resekčního výkonu a od 8/2021 jsme zahájili 3. linii léčby trifluridin tipiracilem. I zde jsme museli kvůli hematotoxicitě po 1. cyklu léčbu odložit, nicméně jsme to nevzdali a po přidání granulocytárního růstového faktoru jsme v léčbě pokračovali bez dalších komplikací,“ popsal lékař.
Restaging z 1/2022 potvrdil stabilizaci, ovšem se vzestupem onkomarkerů, došlo k mírné progresi bolesti a hmotné rezistenci v hrudní stěně. Při hledání limitů současných metod bylo rozhodnuto (2/2020) přistoupit ke konkomitantnímu postupu (trifluridin tipiracil + radioterapie) a všechna ložiska v žebrech i plicích ozářit. „Trifluridin tipiracil jsme nevysazovali. Věděli jsme, že jsme v zásadě na konci cesty a nemáme moc co ztratit. Překvapivě tuto konkomitantní léčbu pacient zvládal dobře. Dle PET/CT z 30. 5. 2022 došlo k výrazné parciální regresi nálezu ve všech ozařovaných ložiscích a postupně i k poklesu onkomarkerů,“ uvedl MUDr. Batko s tím že to znamenalo první příjemné překvapení po 2,5 roce léčby spojené s toxicitou a opakovanými recidivami.
Nicméně krátce poté se objevila oligoprogrese v mozku (kulovité ložisko ve střední čáře v oblasti vermis cca 30 × 29 × 24 mm s perifokálním edémem a drobnými kalcifikacemi s vtlačením do IV. komory). „Při zvažování dalšího postupu, kdy jsme se rozhodovali o radioterapii, resekci, vysazení nebo ponechání trifluridin tipiracilu, jsme byli opět radikální. Pacient, kterého přivezli v neděli na urgent, měl ve spolupráci s neurochirurgií ÚVN již v pátek odresekovanou mozkovou metastázu cyberknifem a v pondělí odcházel bez jakýchkoli potíží domů. Zároveň byla provedena radioterapie a vysazen trifluridin tipiracil, jehož opětovné nasazení bylo oddáleno až po pacientově dovolené s rodinou.
Při jeho plánovaném nasazení 8/2022 byla zjištěna trombocytopenie jako vzácný NÚ při užívání metamizolu, který pacient bral na bolesti. Ten byl nahrazen kortikoidy, které však nemocný záhy vysadil. V období bez užívání trifluridin tipiracilu došlo opět k nárůstu onkomarkerů a kontrolní CT ukázalo drobná mnohočetná ložiska v plicích. „Všechna ložiska, která jsme předtím ošetřili, opět progredovala. Zdálo se, že jsme na konci příběhu. Po zaléčení covidu, kterým pacient onemocněl, jsme se vrátili k trifluridin tipiracilu a ten pacient stále dobře toleruje. Nyní čekáme, jaký bude efekt této léčby,“ uvedl MUDr. Batko.
Jak shrnul, i pacienti, kteří jsou zpočátku považováni za bezproblémové, mohou mít natolik progresivní onemocnění, že během krátké doby dojde k vyčerpání veškerých standardních léčebných linií (1. a 2. linie). „To ale neznamená, že jsme bezmocní. I pacient, který špatně toleroval předchozí léčbu, při zahájení terapie trifluridin tipiracilrm před více než rokem stále žije a je v dobrém stavu. Ukazuje se, že význam kombinace trifluridin tipiracilu s radioterapií může být větší, než naznačují studie. Zatím tato 3. linie léčby přinesla nejdelší efekt ze všech dosud užívaných terapií,“ zdůraznil MUDr. Batko.
K modernímu konceptu nasazení totální neoadjuvantní léčby vedla skutečnost, že lokální recidivy často představují minoritní problém, významná část pacientů progreduje systémově a část lidí po operaci dosáhne adjuvance se zpožděním nebo vůbec. Zde podle MUDr. Batka neoadjuvance nedosáhla ani u lokální léčby očekávaného efektu, i když vedla k vyššímu počtu patologických kompletních remisí. „Z mého pohledu pomáhá v tom, že pacienty s kompletní patologickou remisí máme potenciál sledovat a už nemusíme u všech provádět resekce, protože se zdá, že okolo 75 procent z nich zůstane v dlouhodobé patologické remisi. Takže zatímco neoadjuvance nás posouvá ke snížení počtu stomií, tento konkomitantní přístup může být dalším krokem k jejich ještě většímu snížení,“ uzavřel.
Podle MUDr. Tomáše Svobody, Ph.D., z Radioterapeutické kliniky FN Plzeň tento případ dokládá fantastické výsledky lokální léčby, ať chirurgické, nebo radiační. „Pokud jde o chemoterapii, máme 25 procent patologických kompletních remisí po neoadjuvantní chemoradioterapii. Řada pacientů nereaguje vůbec, což byl případ tohoto pacienta. Pak je otázka, zda v případě takto časného relapsu nenechat solitární ložisko pouze na řešení lokální metodou a vynechat adjuvantní část systémové léčby, protože není jisté, co si od ní slibovat. Je zřejmé, že pro tohoto pacienta je trifluridin tipiracil největším požehnáním – nejdelší léčebná odpověď, možnost zařazení terapeutických prázdnin, možnost navrácení se k této nejlépe tolerované systémové léčbě, kterou během průběhu onemocnění měl. Ještě nedávno jsme řešili ve studiích s cílenou léčbou přežití na úrovni 30–33 měsíců, u tohoto pacienta jsou to již čtyři roky s primárně velmi časně metastatickým onemocněním,“ uvedl.
Trifluridin tipiracil v léčbě pacienta s metastatickým CRC MSI‑high nádorem
Druhá kazuistika prezentovaná MUDr. Jiřím Tomáškem, Ph.D., z MOÚ Brno se týkala pacienta s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) s mikrosatelitovou nestabilitou, který byl předléčen imunoterapií a je mu podávána další systémová léčba v podobě trifluridin tipiracilu.
Muž, 48 let, bez významné rodinné anamnézy, bez komorbidit a pravidelné medikace přichází v březnu 2020 pro subileózní stav s anamnézou asi šesti měsíců krve ve stolici a půlročního břišního diskomfortu. Na CT byl patrný tumor rektosigmoidea, bez průkazu vzdálených metastáz. Kolonoskopie ukázala obstruující tumor v 10cm oblasti středního až horního rekta (histologicky adenoca G1, cT4a N0 M0), nebyla zachycena mutace RAS ani BRAF, šlo o nádor dMMR/MSI‑high.
Primárně byla provedena vzhledem k lokální pokročilosti a hrozbě ileózního stavu axiální derivační sigmoideostomie. Další postup zohledňoval celkový stav pacienta (komorbidity, věk, symptomy, výkonnostní stav) i pohled chirurga, schopnost nemocného absolvovat chemoterapii a jeho postoj k léčbě.
Vzhledem k velkému rozsahu nádoru bylo nutné před radikální resekcí dosáhnout regrese nádorové infiltrace, proto jsme se přiklonili ke konceptu totální neoadjuvance. To znamená aplikovat všechny modality protinádorové léčby před operací, typicky jde o radioterapii a chemoterapii „S tímto konceptem máme dobré zkušenosti, počet regresí je velký a nepozorujeme žádné zásadní komplikace. Systémová předoperační léčba ale musela být u tohoto pacienta zkrácena. Vzhledem k výskytu trombocytopenie a neutropenie absolvoval jen čtyři cykly chemoterapie (režim CAPOX), aby byl schopen bez větší redukce zvládnout ještě konkomitantní chemoradioterapii s capecitabinem. V obvyklém časovém odstupu od radioterapie bylo přistoupeno k chirurgické revizi. Terén byl nepřehledný, nakonec byla provedena resekce podle Hartmanna (září 2020). Histologicky byly potvrzeny významné regresivní změny.
Již o dva měsíce později ale dochází k relapsu – infiltrace colon descendens (10–15 cm od stomie) a je prokázána diseminace po peritoneu. Histologický rozbor ukázal, že jde o podobný nádor, který byl resekován původně (invazivní mucinózní karcinom G1, dMMR/MSI‑high). Byla provedena (1/2021) paliativní levostranná hemikolektomie – transversostomie, přičemž recidiva tumoru byla hodnocena jako pT3 pN1b (patrno u dvou uzlin z 10), L0 V0, R0 M1 (prokázána diseminace v peritoneu).
Léčba mCRC MSI‑high byla zahájena v rámci klinické studie, kdy byl pacient v 1. linii léčen chemoterapií s cílenou léčbou (cetuximab/FOLFIRI), při prvním přešetření (5/2021) byla patrná progrese (PFS 8 týdnů), proto byla do 2. linie léčby zvolena kombinovaná imunoterapie (nivolumab/ipilimumab). Klinický stav byl během této léčby stabilní, tolerance byla velmi dobrá. Nové potíže neměl ani při progresi popsané na CT po osmi měsících léčby (PFS 8 měsíců). Pokračovali jsme v léčbě, ale i následné přešetření prokázalo další progresi. Klinický stav byl stabilní, laboratorní parametry bez alterace, ale vzhledem k jasné progresi podle zobrazovacích metod v léčbě nebylo možné dále pokračovat. Otázkou bylo, jak pokračovat dál. Pacient byl klinicky stabilní, laboratorně v mezích. Do další linie léčby jsme volili trifluridin tipiracil, který byl nasazen v lednu 2022. Druhou možností bylo podání regorafenibu, pacient si ale přál léčbu co nejšetrnější. Oba léky mají obdobnou účinnost, bezpečnostní profil trifluridin tipiracilu je výhodnější. Pacient léčbu trifluridin tipiracilem toleruje dobře, užívá ji doposud s tím, že jediným limitujícím faktorem je hematologická toxicita, řešená redukcí dávky. Doba bez progrese onemocnění je v současné době osm měsíců, tedy stejně, jako byla u kombinované imunoterapie,“ uvedl MUDr. Tomášek.
Tato kazuistika podle něho dokazuje dobrou účinnost trifluridin tipiracilu i u pacienta s mCRC MSI‑high, který byl předléčen chemoterapií a kombinovanou imunoterapií, s tím, že výsledky dosavadní léčby trifluridin tipiracilem jsou dobré, co se týče tolerance a kvality života, a onemocnění je stabilizované. „Lze předpokládat, že v některých případech mohou být dlouhodobé účinky moderní imunoterapie na stabilizaci onemocnění a na aktivaci imunitního systému dlouhodobé a také se mohou částečně podílet na úspěšné léčbě ve 3. linii,“ uzavřel MUDr. Tomášek.
Léčba pacienta s metastatickým karcinomem pankreatu systémovou chemoterapií
Třetí kazuistika prezentovaná doc. MUDr. Beatricí Mohelníkovou Duchoňovou, Ph.D., z FN Olomouc se týkala léčby pacienta s metastatickým karcinomem pankreatu léčeného v režimu nal‑IRI+5‑FU/LV, který je v současné době standardním režimem pro 2. a vyšší linii léčby po selhání terapie založené na gemcitabinu.
Jedním z největších problémů karcinomu pankreatu pro klinické onkology je, že nepatří k nádorům chemosenzitivním. Medián do progrese u druhých linií chemoterapie, případně jiné systémové léčby, a to i u úspěšných klinických studií, se pohybuje v horizontu tří až čtyř měsíců. „To v klinické praxi znamená zjištění progrese hned při prvním přešetření klinickým onkologem, což u onkologů, kteří se karcinomem pankreatu zabývají, může vyvolat určitou deziluzi až skepsi. Proto jsem zvolila tuto vysoce pozitivní kazuistiku, abychom viděli, že i tento boj může mít smysl,“ uvedla doc. Mohelníková Duchoňová.
Muž, 59 let, dosud s ničím neléčený, bez rodinné zátěže, do zjištění diagnózy kuřák, alkohol pil minimálně. V rámci preventivní prohlídky u praktického lékaře byly zjištěny zvýšené jaterní testy. Proto 9/2020 podstoupil ERCP s nálezem stenózy distálního choledochu, následná biopsie však neprokázala žádnou malignitu. O měsíc později bylo provedeno endoskopické vyšetření EUS s nálezem hypoechogenního ložiska (15 × 17 mm) v oblasti papily (histologicky ampulom s low grade dysplazií, tedy prekanceróza). Pacient nebyl nijak akcelerován (i vzhledem k situaci v době covidu) a k operaci se dostal až v březnu 2021, kdy byla zjištěna palpačně tuhá hlava slinivky se zmnoženými okolními lymfatickými uzlinami. Byla provedena tru‑cuit biopsie, ale nebylo možné peroperačně stanovit, zda se jedná o maligní buňky. Vzhledem k předoperační diagnostice, nálezu na papile a v okolí a nemožnosti maligní proces vyloučit se chirurg rozhodl pro radikální resekční výkon jako v případě prokázaného karcinomu hlavy pankreatu.
Definitivní histologie následně potvrdila invazivní adenokarcinom hlavy pankreatu G2, navíc s perineurální invazí a lymfangioinvazí, pozitivních bylo i pět uzlin z osmi nalezených (TNM klasifikace pT3, pN2). Vzhledem k tomuto nálezu pacient zahájil v dubnu 2021 adjuvantní chemoterapii (gemcitabin), avšak po 1. cyklu byla léčba vzhledem k velmi špatné toleranci (febrilní stavy, otoky, hematologická toxicita) přerušena. Kvůli progresi klinických obtíží a nárůstu onkomarkeru Ca19‑9 bylo objednáno přešetření a na PET/CT byly prokázány dvě lymfatické uzliny portokaválně.
„Pacient byl následně indikován k 1. linii paliativní chemoterapie nal‑IRI+5‑FU/LV. Zde je to spíše akademická debata, zda se jedná o 1., nebo 2. linii léčby, záleží to na názoru onkologa. Nicméně pacient se po šesti cyklech klinicky velmi zlepšil, došlo k normalizaci onkomarkeru, a proto bylo přistoupeno k dalšímu přešetření. K normalizaci došlo i na PET a nebyla prokázána patologická akumulace glukózy. Vzhledem k normalizaci markerů, velmi dobrému klinickému stavu a negativnímu nálezu na PET/CT byla terapie přerušena a zvolen watch and wait přístup. Takovýto postup u dosažení kompletní radiologické remise u pacientů s karcinomem pankreatu volím vždy. Během dvou až tří měsíců ale obvykle dochází opět k elevaci tumormarkerů a k chemoterapii se musíme vrátit. Nicméně tento pacient je v kompletní remisi stále (od 8/2021), v srpnu 2022 měl stále Ca 19‑9 bez elevace. Kontrolní PET/CT je také bez průkazu ložiska viabilní nádorové tkáně,“ uzavřela doc. Mohelníková Duchoňová.
