Možnosti cílené léčby kolorektálního karcinomu

V červnu Českou republiku navštívil prof. Claus‑Henning Köhne, přední německý odborník na léčbu kolorektálního karcinomu. Jeho práce je spojena především s vývojem terapeutických postupů zacílených na receptor pro epidermální růstový faktor (Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR). I když byl jeho program nabitý, našel si čas na krátký rozhovor pro Medical Tribune.

Jak byste z pohledu klinika shrnul hlavní změny, ke kterým v poslední dekádě u pokročilého kolorektálního karcinomu došlo?

To stručně asi ani nelze. Určitě sem ale patří etablování cílené terapie a tím i možnost upravit léčbu podle RAS mutační analýzy. To se projevilo i v prodloužení celkového přežití. Změnil se i pohled na pacienty, u nichž je metastatický proces omezen na játra. Zde se jasně rozšířily možnosti resekability a v některých případech tito nemocní přežívají dlouhá léta. 

Co říkáte svým nově diagnostikovaným pacientům s metastazujícím kolorektálním karcinomem?

To je samozřejmě velmi individuální. Pokud jde o nemocného s metastázami pouze v játrech, přistupuji k němu jako k potenciálně vyléčitelnému a od toho se odvíjí i komunikace. Ale i když tento cíl není dosažitelný, říkám, že díky novým terapeutickým možnostem můžeme jeho život významně prodloužit. Sám mám několik pacientů, kteří přežívají osm a více let, to dříve možné nebylo.

Onkologické onemocnění je samo o sobě stejné bez ohledu na region. Někdy jsou ale docela podstatné rozdíly v managementu konkrétní nemoci mezi Evropou a USA. Je tento rozdíl i u pokročilého kolorektálního karcinomu?

Jistě je, jako příklad mě napadá rozdílná preference chemoterapeutických režimů. V USA je častěji používán FOLFOX, který je tam standardem péče. Je to dáno i tím, že nástup inhibitorů EGFR tam byl pomalejší než v Evropě, kde je díky větší akumulaci zkušeností s anti‑EGFR terapií relativně častěji využíván režim FOLFIRI.

A jaká je vaše osobní preference?

Pro první linii metastazujícího kolorektálního karcinomu je to také zpravidla FOLFIRI, už proto, že velká část pacientů dostala režim FOLFOX už v adjuvanci. Podle mého názoru je FOLFIRI účinnější, ale nejen to. Pacienti dnes přežívají po dlouhou dobu a neuropatie, která se u oxaliplatiny rozvíjí velmi rychle, pak může nemocné zatěžovat po zbytek jejich života. Režim FOLFOX případně nasazuji až později v průběhu léčby.

Aby bylo možné využít všech možností cílené terapie, je nutné vědět, zda je pacient vhodný pro léčbu EGFR inhibitory – tedy zda v jeho případě jde o nádor s nemutovaným, tzv. divokým typem (wild‑type) onkogenu RAS. Toto vyšetření je poměrně náročné. U koho má proběhnout?

Podle mého – a nejen mého – názoru by měl být takto vyšetřen každý nemocný, a to v okamžiku, kdy je mu stanovena diagnóza metastazujícího kolorektálního karcinomu. Bez toho nelze přijmout správné rozhodnutí.

Inhibice EGFR je velmi často doprovázena kožní toxicitou. Jak se ve své denní praxi vyrovnáváte s tímto problémem?

Osvědčilo se nám profylaktické užívání tetracyklinových antibiotik, což snižuje závažnost těchto projevů. Přistupujeme k tomu u každého pacienta léčeného EGFR inhibitory. Patří k tomu samozřejmě i využívání lokálních dermatologických prostředků a důsledná fotoprotekce. Edukujeme pacienty o tom, že když se kožní toxicita projeví, je to pozitivní prediktivní znamení – známka toho, že EGFR terapie pravděpodobně funguje. Víme také, že je můžeme uklidnit, že spolu s časem tyto komplikace ustupují.

Cílená léčba kolorektálního karcinomu je v současnosti zaměřena na dvě struktury. Kromě EGFR, který blokují cetuximab a panitumumab, je to vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), klíčový protein ovlivňující neoangiogenezi. Na tento cíl se zaměřuje bevacizumab. Cetuximab a bevacizumab v první linii porovnávaly dvě velké studie třetí fáze. Interpretace jejich závěrů může být poněkud matoucí. Zatímco ve studii FIRE‑3 bylo celkové přežití statisticky významně delší u cetuximabu, ve studii CALGB/SWOG 80405 přežívali v obou ramenech pacienti srovnatelně. Čím si tyto rozdílné závěry vysvětlujete? V čem jsou tyto dvě studie podobné a v čem se liší?

Obě studie byly provedeny ve velmi rozdílném prostředí, už proto je velmi obtížné je přímo porovnávat. Studie FIRE‑3 byla designována v Evropě, proběhla v Německu. Byl pro to důvod, protože v Německu máme velkou zkušenost s léčbou jak režimem FOLFIRI plus cetuximab, tak FOLFIRI plus bevacizumab v první linii metastazujícího kolorektálního karcinomu. To je dáno i tím, že v naší zemi je velmi snadný přechod z jednoho léčebného režimu na jiný. Ze strany regulačních úřadů zde není žádné omezení, kterou protilátku zvolit do první a kterou do druhé linie. Myslím si, že tato zkušenost se zúročila v prodloužení přežití v rameni s cetuximabem, jaké bylo v rámci studie FIRE‑3 dosaženo. Data z ramene s bevacizumabem jsou pak podobná tomu, co jsme viděli v jiných studiích. Je to velmi důkladně provedená studie, autoři podchytili celou řadu charakteristik zařazených pacientů, velká pozornost byla věnována zkoumání prognostických faktorů i dávkové intenzitě. Víme, kolik pacientů bylo léčeno v druhé linii, všechny CT snímky byly ještě jednou dodatečně analyzovány z hlediska korelace léčby a hloubky odpovědi. To vše dohromady podle mě tvoří jeden z nejsolidnějších souborů dat, který máme v současné době k dispozici. Americká studie CALGB/SWOG 80405 probíhala deset let a během této doby došlo k celé řadě změn v jejím designu – a to i zásadních. Například někteří pacienti byli ne zcela kontrolovaně převedeni z 5‑fluorouracilu na kapecitabin (v době nedostatku 5‑FU) a víme, že pokud je kapecitabin přidán k EGFR inhibitoru, jeho efekt není tak pozitivní jako v kombinaci s 5‑fluorouracilem. Limitovaná je i analýza podle charakteristik nemocných, zatím máme data jen z pěti takových podskupin, například chybí informace o tom, jak si pacienti vedli v závislosti na svém výkonnostním stavu. Skoro nic nevíme o léčbě v druhé linii a o crossoveru. Úplnost dat je mnohem nižší než u studie FIRE‑3. Možná v budoucnu uvidíme, které další faktory studii CALGB/SWOG 80405 mohly ovlivnit. Svoji roli podle mě hraje fakt, že v USA je velmi obecně limitovaná zkušenosti s léčbou cetuximabem v první linii, a zvláště to platí pro použití režimu cetuximab a FOLFIRI.

Jakou léčbu preferujete vy osobně u pacientů s wild‑type RAS metastazujícím kolorektálním karcinomem?

Moje volba je cetuximab a FOLFIRI, ale režim cetuximab a FOLFOX je jistě také možný, i když jsem již popsal, proč pro mě není v popředí. I pokud je naším hlavní cílem zmenšení jaterních metastáz za účelem dosažení resekability, je cetuximab v kombinaci s chemoterapií účinnější než bevacizumab, a to ve smyslu vyššího podílu léčebných odpovědí, hlubších odpovědí, rychlejšího zmenšení nádoru a vyššího počtu pacientů, kteří dosáhnou R0 resekce, což se vše transformuje do prodloužení celkového přežití.

Kde je podle vás prostor pro anti‑ ‑VEGF terapii, respektive pro bevacizumab?

U nemocných s wild‑type RAS nádorem je podle mě jeho místo až v druhé linii, i zde máme data pro prodloužení přežití. Je relativně malé, ale je konzistentně potvrzeno řadou studií. V první linii jsou prostě silnější data podporující cetuximab.

Co v poslední době budí v této oblasti vaši zvědavost?

Toho je samozřejmě hodně, ale například velmi pozorně sleduji vývoj imunoterapie, především mimořádně pozitivní data o ovlivnění kontrolních bodů imunitní reakce protilátkami proti PD‑1.

Kolorektální karcinom ale není obvykle považován za imunodependentní…

To není, ale ukazuje se, že to nemusí být pravda. Například podle práce zveřejněné na posledním zasedání ASCO existuje podskupina nemocných s deficitem tzv. mismatch oprav DNA, kteří na léčbu PD‑1 protilátkou odpovídají velmi dobře.

Zdroj: Medical Tribune