Moxonidin v léčbě arteriální hypertenze

Léčba hypertenze centrálně působícími léky má své pevné místo. Přínos moxonidinu zejména pro hypertoniky s obezitou, nadváhou, metabolickým syndromem nebo diabetem 2. typu připomněla v rámci webináře SVL ČLS JEP, který se konal 5. března, prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň.

Ačkoli se o hypertenzi hovoří již téměř sto let, zůstává nejčastějším kardiovaskulárním (KV) onemocněním. Potýká se s ní 40 procent obyvatel vyspělých zemí. Tři čtvrtiny hypertoniků mají obezitu nebo nadváhu a téměř každý má alespoň jeden metabolický rizikový faktor (RF). Hypertenze je hlavní ovlivnitelný RF kardiovaskulárních příhod. Je hlavním nezávislým faktorem ischemické choroby srdeční (ICHS), cévní mozkové příhody (CMP), renálního a kardiálního selhání. „Úroveň rizika je kontinuální, stoupá od těch nejnižších hodnot krevního tlaku (TK), přičemž důležitější je systolická hodnota (STK). Také již víme, že celá prognóza hypertonika je dána tou hodnotou krevního tlaku, které dosáhneme léčbou, a proto je terapie hypertenze tak důležitá,“ zdůraznila prof. Rosolová.

Jak vysvětlila, TK je regulován řadou systémů a svoji roli zde hraje i genetika, která se na variaci TK podílí 30 procenty. Zároveň platí, že hypertenze je dvakrát častější u osob, jejichž rodiče jsou hypertonici. K nejdůležitějším mechanismům regulujícím TK patří sympatický nervový systém (SNS), který reguluje srdeční výdej a periferní cévní rezistenci. Dalším hráčem je renin‑angiotensin‑aldosteronový systém (RAAS), kde zvýšená tvorba angiotensinu II a zvýšené uvolňování mineralokortikoidů vede ke zvyšování TK, přičemž angiotensin II je největší vazokonstriktor v našem organismu. S věkem také klesá hustota nefronů, což je další faktor vedoucí ke zvyšování TK.

Zásadní roli hraje sympatický nervový systém

Regulační aktivita SNS je rychlá, umožňuje regulovat TK již v řádu sekund. Zjistit úroveň SNS lze pomocí několika markerů. Tím nejjednodušším je tepová frekvence (TF) a TK. K detailnějším parametrům patří hodnoty noradrenalinu v plazmě a v moči, baroreflexní senzitivita, mikroneurografie, variabilita TF, obrat noradrenalinu nebo PET.

Jak ukázala již Framinghamská studie u nejdostupnějšího markeru, kterým je TF – čím vyšší je TF, tím vyšší je koronární, KV i celková úmrtnost. „Můžeme tedy říci, že tepová frekvence je prognostickým faktorem. Čím je TF vyšší, tím vyšší je riziko úmrtí a tím kratší je délka života,“ upozornila prof. Rosolová.

Srdeční frekvence > 80 tepů/min v klidu zvyšuje KV riziko u hypertoniků. Reflektuje vyšší aktivitu sympatiku, je ve spojení s vyšším rizikem fibrilace síní (FS) a srdečního selhání i zvýšené mortality hypertoniků, což ale platí i pro obecnou populaci [1].

Zvýšená aktivita SNS souvisí s řadou nemocí od hypertenze, CMP, ICHS, srdečního selhání až po nefrosklerózu, ledvinné selhání nebo metabolický syndrom včetně diabetu 2. typu (DM2T).

SNS, resp. katecholaminy mají jednak presorický efekt – zvyšují TK a TF, dále trofické efekty, hlavně na stěny arterií a levou komoru srdeční. SNS má i vztah k inzulinové rezistenci, která s sebou nese rozvoj dalších RF, jako je dyslipidémie, DM2T nebo snížená fibrinolýza, které jsou spojeny s dalšími RF, a proto přispívají k rozvoji aterosklerózy. Zvýšená aktivita SNS je také spojena s vyšším hematokritem a se zvýšenou aktivitou destiček. Zároveň je SNS ve velmi silné interakci s RAAS.

Jak snížit vysokou aktivitu SNS?

Snížení aktivity sympatiku je možné nefarmakologicky – nekouření (nikotin zvyšuje aktivitu SNS), zdravé stravování, omezení alkoholu, pravidelný pohyb, redukce hmotnosti, vyvarování se stresových situací nebo kompenzace stresu. Ukázalo se například, že hraní na hudební nástroj nebo poslech hudby má pozitivní účinek na vyvážení sympatického a parasympatického tonu vegetativního nervového systému [2].

V případě, že režimová opatření nestačí, nastupuje farmakologická léčba antihypertenzivy:

• inhibitory ACE,
• blokátory receptorů AT1 (sartany),
• blokátory kalciových kanálů (BKK),
• diuretika,
• betablokátory (BB),
• alfablokátory,
• centrálně působící látky.

„Všechny tyto léky snižují krevní tlak a zároveň v různé míře i sympatickou nervovou aktivitu. Centrálně působící látky doporučujeme spíše do kombinace se základními skupinami antihypertenziv. V této skupině máme vedle léků ovlivňujících α‑adrenoreceptory (α‑metyldopa, guanfacin, clonidin) i látky působící vesměs na imidazolinové receptory (moxonidin, rilmenidin), které inhibují sympatickou aktivitu, vylučování noradrenalinu, redukují vazokonstrikci a mají méně nežádoucích účinků ve srovnání s látkami ovlivňujícími α‑adrenoreceptory (únava, suchost v ústech, útlum),“ uvedla prof. Rosolová. Mechanismus působení moxonidinu je velmi podobný baroreflexu, a proto lze jeho působení na centrální SNS označit jako fyziologické.

Moxonidin jako metabolicky protektivní antihypertenzivum

Moxonidin účinkuje jako středně silné antihypertenzivum. Jedna z provedených studií prokázala, že již po osmi týdnech léčby moxonidinem (0,4 mg) došlo k významnému snížení TK srovnatelnému s enalaprilem [3]. Další práce zaměřená na dlouhodobý účinek moxonidinu v monoterapii ukazuje významné snížení STK i DTK a lehce i TF s tím, že tento efekt přetrvával dlouhodobě [4].

Jiná z dřívějších prací potvrdila zajímavý účinek moxonidinu na jiné hemodynamické parametry u hypertoniků, jako je srdeční výdej a systémová vaskulární rezistence. Zatímco srdeční výdej se během léčby vůbec nezměnil, vaskulární rezistence se významně snížila, což je žádoucí [5]. „Data potvrzují, že moxonidin má komplexní účinek. Nejen, že snižuje aktivitu centrálního a následně periferního sympatiku, ale ovlivňuje i řadu neuroendokrinních parametrů, např. nor­adrena­lin, adrenalin, renin, angiotensin II a aldosteron. Všechny parametry byly sníženy jak v klidu, tak při zátěži již po jedné dávce 0,4 mg,“ komentovala výsledek práce prof. Rosolová.

Dnes již víme, že u dlouhodobých hypertoniků dochází k poklesu kreatininové clearance, avšak, jak se ukázalo, je‑li pacient léčen moxonidinem, klesá clearance daleko méně než např. při léčbě BKK [6].

Hypertonici mají vyšší riziko rozvoje diabetu 2. typu, zvláště jsou‑li obézní nebo mají‑li nadváhu či jiné rizikové faktory typické pro metabolický syndrom. Riziko nově vzniklého DM2T při léčbě různými antihypertenzivy se liší. Nejlepší výsledky mají sartany a inhibitory ACE, na opačném konci stojí BB a thiazidová diuretika. Moxonidin se pohybuje na úrovni inhibitorů ACE. Jako centrálně působící látka tím, že snižuje centrální aktivitu sympatiku, snižuje i inzulinovou rezistenci, a je tedy metabolicky protektivní.

Recentnější studie [7] ukazuje, že u obézních hypertoniků, kteří dodržovali hypokalorickou dietu, došlo po čtyřech měsících užívání moxonidinu k výraznému poklesu STK i DTK (viz graf 1).

Opomenout nelze studii CAMUS, na níž se v Německu podílelo 772 praktických lékařů (4 005 pacientů s MS, hypertenzí a nadváhou či obezitou). Monoterapie moxonidinem, který se titroval až na dávku 0,6 mg, ukázala pokles STK až o 27 mm Hg s tím, že nejvyšší pokles byl zaznamenán u pacientů s obezitou 3. stupně. „Čím obéznější pacient byl, tím lepší byl efekt léčby moxonidinem. K poklesu DTK došlo o cca 14 mm Hg (viz graf 2). U všech pacientů zařazených do studie je vedle adherence k léčbě sledována také hmotnost. V tomto případě zhubli po osmi týdnech léčby pacienti o cca 1,5 kg,“ uvedla prof. Rosolová.

Pozdější práce pak prokázaly, že moxonidin na rozdíl od betablokátorů nesnižuje kapacitu zátěže nebo že pokud je tento lék podáván pacientům po ablaci FS a sníží se aktivita sympatiku, dochází k významně méně častým recidivám FS.

„Moxonidin redukuje sympatickou aktivitu centrálně, cestou imidazolových receptorů, ale i periferně, např. v ledvinách, kde ovlivňuje větší vylučování sodíku a vody. Jedná se o středně silné antihypertenzivum vhodné do kombinací, ale účinné je i v monoterapii. Redukuje inzulinovou rezistenci, což je výhodné pro hypertoniky s inzulinovou rezistencí pro prevenci vzniku diabetu 2. typu, ale i pro hypertoniky s MS, s obezitou nebo s diabetem 2. typu. Působí renoprotektivně a také zlepšuje psychický stres,“ shrnula prof. Rosolová.

Maximální dávka moxonidinu je 0,6 mg. Lze ji zkombinovat, např. 0,4 mg ráno a 0,2 mg večer. Lék je indikován nejčastěji do kombinací, zejména u obézních osob, pacientů s MS a DM2T. Jak ukázala berlínská empirická zkušenost, u těhotných žen prokázal moxonidin dobrou účinnost a lepší snášenlivost než metyldopa; nelze jej však těhotným ženám doporučovat. Kontraindikací moxonidinu je GF pod 30 ml/min/1,73 m2, srdeční selhání a převodní poruchy. Moxonidin prokazuje výhody oproti podobně působícímu rilmenidinu (viz tabulku).

Jak prof. Rosolová uzavřela, sympatický nervový systém hraje velkou roli v regulaci TK, ale také v kardiometabolickém riziku i celkové mortalitě. Centrálně působící antihypertenziva prostřednictvím imidazolových receptorů v prodloužené míše nebo v ledvinách přinášejí další benefity v léčbě těžší hypertenze, hlavně v kombinační terapii. 

Reference

Mancia G, Kreutz R, Brunström M, et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension: Endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Association (ERA). J Hypertens. 2023 Dec 1;41(12):1874–2071.
McCrary JM, Altenmüller E. Mechanisms of Music Impact: Autonomic Tone and the Physical Activity Roadmap to Advancing Understanding and Evidence‑Based Policy. Front Psychol. 2021 Aug 27;12:727231.
Küppers HE, Jäger BA, Luszick JH, et al. Placebo‑controlled comparison of the efficacy and tolerability of once‑daily moxonidine and enalapril in mild‑to‑moderate essential hy­per­ten­sion. J Hypertens. 1997 Jan;15(1):93–97.
Schwarz W, Kandziora J. [Long‑term experiences with moxonidine, a new antihypertensive agent]. Fortschr Med. 1990 Nov 10;108(32):616–620.
Mitrovic V, Patyna W, Hüting J, et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of moxonidine in patients with essential hypertension. Cardiovasc Drugs Ther. 1991 Dec;5(6):967–972.
Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta‑analysis. Lancet. 2007 Jan 20;369(9557):201–207.
Abellán J, Leal M, Hernández‑Menárguez F, et al. Efficacy of moxonidine in the treatment of hypertension in obese, noncontrolled hypertensive patients. Kidney Int Suppl. 2005 Jan;(93):S20–S24.