Moxifloxacin představuje nové možnosti léčby pacientů s respiračními infekcemi

Mezi nejzávažnější stavy patří akutní exacerbace chronické bronchitidy (AECB) nebo akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci (AECHOPN) a různé formy pneumonií. Patogeny, které se vyskytují v běžné populaci, jsou dostatečně známé.

Jedná se nejčastěji o Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae a Moraxella catarrhalis. Méně časté jsou Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae a Legionella pneumophila, vzácněji se mohou vyskytovat další gramnegativní druhy nebo anaerobní bakterie.

Z hlediska těchto poznatků je v praxi důležité volit racionální empirickou antibiotickou léčbu, která je účinná, dobře tolerovaná a mikrobiologicky přijatelná. U těžších zánětů záleží mnohem více na znalosti konkrétního agens a upřesnění léčby dle citlivosti k používaným antibiotikům.

Moxifloxacin - fluorochinolon

IV. generace Moxifloxacin, 8-methoxychinolon, má z mikrobiologického hlediska ideální spektrum účinnosti na nejčastější respirační patogeny, a to jak grampozitivní, tak gramnegativní i atypické patogeny. V účinku na pneumokoky převyšuje ostatní antibiotika tím, že je účinný i na kmeny rezistentní k penicilinu, makrolidům, tetracyklinu nebo kotrimoxazolu, ale i jiným fluorochinolonům. Při dávce 400 mg jednou denně (forma tablety) se dosahuje vysokých koncentrací v plicní tkáni, vysoké baktericidnosti, podíl plochy pod křivkou a MIC je vyšší než u všech ostatních fluorochinolonů. U těžších stavů lze léčbu začít parenterálně infuzí (400 mg ve 250 ml roztoku) a na perorální léčbu přejít zpravidla do čtyř dnů.

Z klinického hlediska lze moxifloxacin hodnotit jako optimální antibiotikum v léčbě respiračních infekcí pro jeho dobrou klinickou efektivitu, snášenlivost i jednoduchý způsob podávání. Jeho hlavní uplatnění se dá očekávat u středně těžkých i těžkých komunitních pneumonií a u akutních exacerbací chronické bronchitidy/CHOPN vyvolaných bakteriální infekcí.

Studie prokázaly vyšší účinnost a rychlejší ústup příznaků ve srovnání se standardní léčbou jinými antibiotiky, a to i když se podávají v kombinacích. U lehkých forem pneumonií je mikrobiologicky účinnější než standardní antibiotika, nebylo by však racionální podávat ho jako antibiotikum první volby.

Dále se moxifloxacin používá u bakteriálních rhinosinusitid a také u rezistentních forem tuberkulózy a netuberkulózních mykobakterióz.

Rezistence na moxifloxacin

Rezistence na moxifloxacin se vyvíjí pomalu a je spojena především s mutací cílového místa v topoisomerázách typu II. Zkřížená rezistence je pozorována s ostatními fluorochinolony. Nicméně jelikož moxifloxacin inhibuje jak topoisomerázu II (DNA gyrázu), tak IV, mohou být některé bakterie rezistentní na ostatní chinolony, ale citlivé na moxifloxacin.

Mechanismus rezistence, který inaktivuje peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, makrolidy a tetracykliny, neinterferuje s antibakteriální aktivitou moxifloxacinu. Jiný mechanismus rezistence, jako je propustnost bariér (známý u Pseudomonas aeruginosa) a efluxní mechanismy, může citlivost na moxifloxacin ovlivnit.

Nežádoucí účinky moxifloxacinu

Moxifloxacin neinterferuje s cytochromem P450 a kromě antacid nemá interakce s jinými léčivy. V terapeutických dávkách nepůsobí fototoxicky. Prodloužení QT intervalu nezvyšuje riziko kardiálních vedlejších účinků ani u starších pacientů. Zcela výjimečně byly popsány bolesti hlavy, nausea, zvracení a vznik superinfekcí. Jiné vedlejší účinky popsané u fluorochinolonů nejsou u tohoto léku významné. U moxifloxacinu není třeba modifikovat dávku u pacientů s renálním selháváním.

Použití moxifloxacinu u pneumonie

Úspěšnost moxifloxacinu se oceňuje především u pneumonií komunitního typu (CAP).

Ve třech randomizovaných studiích včetně fáze IIIb prokázal ambulantně podávaný perorální moxifloxacin stejnou klinickou účinnost jako komparátory amoxicilin nebo klaritromycin, a to i tehdy, když byly podávány v kombinaci.

Bakteriologická účinnost byla vyšší a výskyt vedlejších účinků nižší. Při léčbě 215 nemocných s převážně lehkou pneumonií (PSI I, II) byla dosažena klinická účinnost moxifloxacinu na úrovni 93,5 procenta.

U středně těžkých a těžkých pneumonií byl intravenózně podávaný moxifloxacin hodnocen ve studii MOXIRAPID. Při hospitalizaci byla dávka 400 mg 1x denně i.v. nejméně po třech dnech převedena na tabletovou formu v celkové délce 7 až 14 dní léčby. Moxifloxacin byl srovnáván s intravenózně podávaným ceftriaxonem (2 g, 1x denně) samostatně nebo v kombinaci s intravenózním erytromycinem (1 g 4x denně), pokud byla předpokládána (nebo prokázána) infekce atypickým patogenem.

Studie byla prospektivní, multicentrická, randomizovaná a otevřená. Ve studii dostalo 161 pacientů moxifloxacin, 156 pacientů dostalo ceftriaxon (59 také erytromycin), délka léčby byla 7 až 14 dnů. Klinický účinek byl 85,7 vs. 86,5 procenta. Sestupná léčba moxifloxacinem dosáhla nesignifikantně lepšího účinku u těžkých pneumonií (PSI IV a V) a u pacientů starších 75 let. Bylo dosaženo signifikantně rychlejšího ústupu teplot (3 vs. 4 dny), slabosti, thorakalgie a hnisavé expektorace a signifikantně kratší doby hospitalizace (9,8 vs.
11,1 dne). Léčba moxifloxacinem byla provázena menším počtem vedlejších účinků (vyskytl se prakticky pouze průjem).

Podobný design měla studie, kdy byla switch terapie moxifloxacinem srovnávána s komparátory aminopenicilinem/s inhibitory betalaktamáz v kombinaci s klaritromycinem. Moxifloxacin zde byl mikrobiologicky (93,7 % vs. 81,7 %) i klinicky (95,4 % vs. 85,4 %, p = 0,004) účinnější. Doba klinického zlepšení byla o jeden den kratší.

Signifikantně více nemocných mohlo být převedeno po třech dnech na perorální léčbu, moxifloxacin měl méně úmrtí a závažných vedlejších účinků. Bakteriologicky signifikantně účinnější byl moxifloxacin u penicilin rezistentních pneumokoků.

V noninferioritně pojaté rozsáhlé evropské studii MOTIV byla u hospitalizovaných pacientů se středně těžkou a těžkou CAP (PSI III, IV a V) monoterapie moxifloxacinem v sestupném způsobu léčby srovnávána s kombinací intravenózního ceftriaxonu (2 g denně) se sekvenčním podáním levofloxacinu (500 mg 2x denně). Úspěch léčby byl hodnocen do sedmi dnů od ukončení podávání antibiotik. Moxifloxacin byl stejně efektivní celkově i u vybraných podskupin, výskyt vedlejší příznaků byl také srovnatelný.

Také v dalších podskupinách nemocných s CAP dosáhla léčba moxifloxacinem velmi dobrých výsledků. Ve studii zaměřené na léčbu rezistentních patogenů byl moxifloxacin klinicky i mikrobiologicky úspěšný v 80 až 100 % v léčbě pneumokoků rezistentních k penicilinu, makrolidům nebo k multidrug rezistentním kmenům, a to i u nemocných s těžkou CAP.

Moxifloxacin je účinný a bezpečný také u seniorské populace. Ve studii CAPRIE byl signifikantně klinicky efektivnější než levofloxacin u CAP u populace starší 65 let.

Bezpečnostní profil obou léků byl srovnatelný. Léčba moxifloxacinem je ekonomicky výhodná, což potvrdila řada studií v různých zemích. V německé, ekonomicky zaměřené studii stála léčba hospitalizovaných nemocných s CAP léčených moxifloxacinem 1 250 dolarů, zatímco u komparátorů (nejčastěji aminopeniciliny a makrolidy) to bylo 1 409 dolarů. K dalším úsporám došlo při menší potřebě hospitalizace, zkrácením léčby, menším množstvím vedlejších reakcí (lehkých i vážných). Při srovnání s levofloxacinem se moxifloxacin projevil jako účinný a přitom bezpečný lék, zřídka zjištěné prodloužení QT intervalu (8,6 %) neznamenalo zvýšení nežádoucích kardiálních příhod.

Používání moxifloxacinu u CAP je doporučeno v českých klinických doporučeních léčby komunitních pneumonií, které se týkají dospělých osob. Používání u nosokomiální pneumonie je limitováno vzhledem k potenciálně většímu výskytu Pseudomonas aeruginosa a MRSA.

Použití moxifloxacinu u exacerbace chronické bronchitidy a CHOPN

Jedna z prvních studií u akutních exacerbací chronické bronchitidy (AECB) byla provedena již v roce 1999 a prokázala, že moxifloxacin v dávce 400 mg podávaný pět dnů byl klinicky ekvivalentní a bakteriologicky účinnější než klaritromycin 2x 500 mg podávaný sedm dní.

Velmi podobně dopadla studie, kde byl moxifloxacin srovnán s 10denní léčbou klaritromycinem. V další studii byly komparátory amoxicilin, cefuroxim a klaritromycin podávány sedm dní. V dlouhodobém sledování byla pětidenní léčba moxifloxacinem bakteriologicky účinnější a doba do další exacerbace byla po moxifloxacinu signifikantně delší (131 vs. 103 dny).

Shora uvedené studie byly prováděny jen k posouzení ekvivalence, byly sice stratifikovány vzhledem k pohlaví, věku, délce nemoci, kouření, rámcově k plicním funkcím, počtu exacerbací, počtu léčebných selhání, komorbiditám, podávání kortikoidů, ale neměly dostatečnou statistickou sílu k průkazu superiority a neměly provedenu multivariační analýzu. Ta byla provedena v moderněji koncipované studii MOSAIC. Moxifloxacin byl opět podáván v dávce 400 mg 1x denně po dobu pěti dní při srovnání se sedmidenním podáváním amoxicilinu 500 mg 3x denně nebo klaritromycinu 500 mg 2x denně nebo cefuroximu 250 mg 2x denně. Pacienti s AECB byli randomizováni a léčeni v počtu 354 (rameno s moxifloxacinem) a 376 (rameno s komparátory). Nemocní byli kuřáci nad 45 let, s anamnézou aspoň dvou exacerbací ročně. Byli sledováni 7 až 10 dní po léčbě, dále po měsíci až do devíti měsíců. Hodnocení započalo nasazením léčby při exacerbaci během 12 měsíců od zařazení pacienta do studie. Výsledky byly vyhodnoceny v multi- i univariační analýze a moxifloxacin byl účinnější než komparátory po stránce klinického vyléčení nebo zlepšení. Ve studii MOSAIC II byla použita post hoc analýza některých podskupin studie MOSAIC. Bylo hodnoceno klinické vyléčení (dosažení stavu plného zdraví), klinické zlepšení (zlepšení bez potřeby další léčby antibiotiky) a dlouhodobý průběh (výskyt dalších exacerbací a nutnost podání antibiotika).

V uni- i multivariační analýze stavu vyléčení bylo zjištěno, že výsledky byly pozitivně ovlivněny podáním moxifloxacinu, negativně ovlivněny věkem (od 65 let), hodnotou FEV1 (pod 50 % nh), kardiovaskulární komorbiditou a počtem předchozích exacerbací (nad čtyři ročně). Moxifloxacin byl úspěšnější v délce doby do další exacerbace při dlouhodobém sledování. V multivariační analýze byl zvláště účinný u osob starších 65 let, ostatní faktory neměly na antibiotickou léčbu vliv.

Ze zkušeností této studie vzešla rozsáhlá multicentrická analýza reálné léčby AECHOPN - Greatest International ANtibiotic Trial (GIANT). Tato neintervenční postmarketingová studie proběhla na čtyřech kontinentech, publikována byla pouze data z osmi evropských zemí (zahrnuto 9 225 pacientů). Všichni nemocní byli léčení moxifloxacinem per os, nejčastěji pět dní (výjimečně sedm nebo deset dní). Jako úspěšná byla vyhodnocena léčba u 94,9 % nemocných. Střední doba klinického zlepšení byla 3,4 dne, střední doba uzdravení byla 7,3 dne. Jen 1,5 % pacientů mělo vedlejší projevy léčby (průjem, nausea, zvracení). GIANT studie tak doložila vysoký léčebný účinek a dobrou toleranci moxifloxacinu u exacerbací bronchitidy nebo CHOPN a jeho výhodné podávání v běžné klinické praxi.

Studie PULS publikovaná v tomto roce ukazuje zajímavý fakt, když pulsní profylaktické podávání moxifloxacinu výrazně snížilo výskyt exacerbací CHOPN u nemocných s chronickou expektorací.

Závěr

Moxifloxacin byl hodnocen na nebývale rozsáhlém počtu nemocných s respiračními infekcemi v řadě klinických studií různých fází. Zásadní studie byly randomizované, multicentrické, moderně pojaté a vedené předními světovými odborníky v různých zemích.

V léčbě komunitních pneumonií byl moxifloxacin podávaný v monoterapii srovnáván se standardními komparátory, s kombinacemi aminopenicilinů nebo cefalosporinů s makrolidy nebo byl porovnán s dalším moderním fluorochinolonem - levofloxacinem. Moxifloxacin prokázal srovnatelný nebo lepší efekt léčby, jeho účinek byl rychlejší, podávání mohlo být kratší, byl dobře tolerován a byl ekonomicky výhodný.

U exacerbací CB nebo CHOPN bylo hodnoceno podávání moxifloxacinu u nemocných dle Anthonisenových kritérií, která nejlépe posuzují podíl bakteriální infekce. V moderně koncipovaných studiích byla potenciálně léčená skupina vytvořena již před vznikem exacerbace a byla provedena subanalýza faktorů ovlivňujících prognózu. Výsledek byl hodnocen i v dlouhodobém sledování do vzniku další exacerbace. Moxifloxacin u těchto nemocných prokázal stejný nebo lepší účinek než standardně používané léky, léčba byla dobře tolerována a její doba byla kratší. Byl významně prodloužen čas do další exacerbace nemoci.

Na základě všech doposud známých dat lze konstatovat, že moxifloxacin je v léčbě respiračních infekcí úspěšně klinicky používán již více než 10 let. Také pro české pacienty znamená moxifloxacin nepochybně možnost dalšího zlepšení léčebných výsledků, pokud bude indikován racionálně.

Prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc., Klinika plicních nemocí a tuberkulózy, FN Olomouc

Zdroj: Medical Tribune