Monoklonální protilátky posouvají léčbu metastazujích onemocnění

Satelitní sympozium společnosti Amgen na letošních Brněnských onkologických dnech bylo věnováno dvěma aktuálním klinickým problémům – tím prvním byla optimalizace léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Druhé téma představovala minimalizace dopadu kostních metastáz, a to jak na kvalitu života, tak na celkové přežití onkologicky nemocných.

Sympozium zahájil prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., přednosta Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu: „Prognóza pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem se za posledních 10 let pozitivně změnila, naším cílem už může být úplné vyléčení i v případě metastáz. Zároveň již běžně využíváme mutaci genu K‑ras coby prediktivní biomarker, který upřesňuje podávání cílené léčby monoklonálními protilátkami. Pro plánování terapie těchto pacientů tak už máme k dispozici velmi účinný nástroj. Probíhá mimořádně aktivní výzkum zaměřený na identifikaci dalších podobných prediktivních znaků, jejichž výsledky budou prezentovány na nadcházejících kongresech. Pokud přes veškerou snahu dojde u pacientů se solidními nádory k rozšíření metastáz do kostí, pak nyní můžeme nemocným nabídnout monoklonální protilátku denosumab, která redukuje aktivitu osteoklastů, a tím i kostní resorpci. Tak se redukuje počet kostních příhod u onkologických pacientů,“ shrnul základní východiska prof. Vyzula.

Cílená léčba kostních metastáz

Terapii kostních metastáz se věnovala MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA, přednostka Onkologické kliniky FN Motol, a to především právě cílené léčbě denosumabem, který, jako zatím jediný lék, působí na signální kaskádu zahrnující několik proteinů – RANKL, RANK a OPG (osteoprotegerin), jež spolu navzájem reagují, a regulují tak produkci a aktivitu osteoklastů – buněk odbourávajících kostní tkáň. Když se RANKL naváže na svůj receptor RANK umístěný na povrchu osteoklastů, spouští všechny fáze formování, fungování a přežívání osteoklastů, a tím i osteoresorpci a progresi kostních metastáz. „Pokud se však na RANKL naváže osteoprotegerin, zabrání jeho vazbě na RANK, a tedy i následné signalizaci. Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka, která dokáže tento inhibiční potenciál napodobit. Oproti osteoprotegerinu má navíc delší poločas účinku, výrazněji inhibuje kostní resorpci a zvyšuje denzitu kostního minerálu i mechanickou odolnost kosti. Vzhledem k subkutánnímu podávání 120 mg jednou za čtyři týdny nebývá compliance pacienta problémem. Oproti bisfosfonátům má také výhodné farmakokinetické vlastnosti a v klinických studiích nebyly zaznamenány žádné neutralizační protilátky. To je důležité proto, že u terapeutických proteinů existuje riziko vzniku imunogenicity,“ řekla MUDr. Prausová.

Denosumab je indikován k prevenci kostních příhod (Skeletal Related Events, SRE), tedy patologických fraktur, míšních kompresí či stavů vyžadujících radiační léčbu kostí či kostní operaci u dospělých pacientů s metastázami solidních nádorů do kostí. (Stejná látka je v jiném dávkování a s jiným obchodním názvem určena také pro pacienty s rozvinutým osteoporotickým procesem.) MUDr. Prausová v této souvislosti zmínila integrovanou analýzu tří registračních studií s 5 723 pacienty, která byla uveřejněna v časopisu Cancer v roce 2012 a která srovnávala denosumab s kyselinou zoledronovou ze skupiny bisfosfonátů. Bylo dokázáno, že pacienti léčení denosumabem měli posunutý nástup první SRE oproti pacientům léčeným zoledronátem o 8,2 měsíce s mediánem doby do první komplikace kostní metastázy dosahujícím 27,6 měsíce. Ve srovnání s kyselinou zoledronovou vykázal denosumab 18% redukci rizika vzniku první SRE. Po celou dobu studie navíc měli pacienti léčení denosumabem vyšší kvalitu života než pacienti léčení kyselinou zoledronovou. Denosumab měl lepší vliv na prevenci bolesti a vedl k nižší spotřebě opiátů. Doba do zhoršení bolesti u pacientů s mírnou bolestí nebo bez ní při vstupu do studie byla v rameni s denosumabem prodloužena o téměř dva měsíce. Nežádoucí účinky obou léčiv byly srovnatelné, denosumab ale vykazoval o 57 % méně reakcí akutní fáze, zahrnujících horečku, zimnice, flush a bolesti kostí, svalů a kloubů, než zoledronát. Naopak hypokalcémie se vyskytovala častěji u denosumabu, ale u obou léků byla ojedinělá a většinou asymptomatická. Většina případů spontánně odezněla po perorální suplementaci kalcia, jen minimum nemocných vyžadovalo suplementaci intravenózní. „V malém procentu případů se vyskytla také osteonekróza čelisti. Právě kvůli riziku jejího vzniku se doporučuje dobře sanovat chrup před léčbou, čímž se pravděpodobnost jejího rozvinutí ještě snižuje,“ upozornila J. Prausová.

O denosumabu a doporučení pro jeho použití v klinické praxi hovořil také doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D, přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice v Praze.

Také on se zaměřil na bezpečnost léčby. „Již zmiňovaná osteonekróza čelisti postihla ve studii s 5 723 pacienty 1,8 % pacientů léčených denosumabem a 1,3 % léčených zoledronátem, přičemž během prvního roku léčby k této komplikaci docházelo minimálně. Účinným preventivním opatřením jsou pravidelné stomatologické kontroly. Zamezí se tím nejen poškození pacienta osteonekrózou, ale i nutnosti přerušit jinak efektivní léčbu,“ popisuje doc. Büchler.

Kombinace s bisfosfonáty nemá smysl

Z pohledu možného vzniku hypokalcémie se udává, že ve zvýšeném riziku jsou pacienti, kteří neužívají doporučenou denní dávku 500 mg kalcia a 400 IU vitaminu D, a dále pacienti se závažnou renální insuficiencí (se vstupní clearance kreatininu pod 30 ml/min) nebo pacienti dialyzovaní. „Hypokalcémie se může vyskytnout kdykoli během léčby denosumabem a nejčastěji se vyskytuje v průběhu prvních šesti měsíců. Všichni pacienti by tak měli doporučené denní dávky užívat, i když hypokalcémii aktuálně nemají. Před zahájením léčby je třeba upravit případnou preexistující hypokalcémii. Monitorace u nerizikových pacientů doporučená není, ačkoli v praxi většinou tento údaj máme k dispozici z běžných odběrů. Monitorovat koncentrace kalcia by se ale mělo u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u nemocných na dialýze,“ uvádí doc. Büchler.

Doc. Büchler se věnoval také otázce, zda má smysl kombinovat denosumab s bisfosfonáty: „Pro tuto kombinaci zatím nemáme klinická data, ale obecně k tomu není důvod, potenciálně se obáváme aditivní toxicity. Vzhledem k tomu, že denosumab jako účinnou látku lze použít i v léčbě osteoporózy, je třeba ohlídat, aby pacient nebral tento lék dvakrát.“

Zde doc. Büchler zmínil studii II. fáze zveřejněnou v roce 2009 v Journals of Clinical Oncology. V ní bylo 111 pacientů randomizováno do tří skupin, jedna dostávala bisfosfonáty a dvě potom denosumab v různé dávce. Primárním cílem bylo zjistit podíl pacientů s koncentrací močového N‑telopeptidu (uNTx) nižší než 50 nmol/l ve 13. týdnu. U pacientů léčených denosumabem jednou za čtyři týdny došlo k normalizaci tohoto markeru v 78 % případů, u bisfosfonátů potom v 26 procentech. Ve větvích léčených denosumabem došlo zároveň k nižšímu počtu kostních příhod ve srovnání s pokračující léčbou intravenózními bisfosfonáty.

Zajímavé výsledky přinesly také dvouleté extenze registračních studií III. fáze u pacientů s karcinomem prostaty a karcinomem prsu, která byla prezentována jako poster na SABCC 2011 a na posledním ESMO. Pacientkám s karcinomem prsu a pacientům s karcinomem prostaty, kteří byli zařazeni do registrační studie s denosumabem, byla nabídnuta možnost pokračovat v nezaslepené dvouleté extenzi léčbou denosumabem bez ohledu na to, kterým přípravkem byli léčeni v zaslepené fázi studie. Pro účast se rozhodlo 89 % pacientek s karcinomem prsu a 87 % pacientů s karcinomem prostaty. „Díky tomu máme data o bezpečnosti podání denosumabu po dobu delší než pět let a data o přechodu na denosumab po předchozím podání kyseliny zoledronové,“ uvedl doc. Büchler.

Druhá část sympozia se týkala kolorektálního karcinomu. Tímto nádorem v České republice onemocní na 8 000 osob. Cílená léčba metastazujícího nádoru se opírá také o inhibitory epidermálního růstového faktoru (EGFR). Právě o nich v kontextu doporučení ESMO 2012 hovořil MUDr. Jiří Tomášek z Masarykova onkologického ústavu.

Různé cíle léčby u pokročilého kolorektálního karcinomu

Evropská doporučení ESMO rozdělují pacienty s metastázami kolorektálního karcinomu do čtyř skupin. „Jako 0 je označena skupina nemocných, jejichž metastázy jsou jasně resekabilní. Většinou jde o jaterní nebo plicní ložiska. Skupina 1 potom zahrnuje pacienty, u nichž bude radikální resekce metastáz možná jen v případě zmenšení po protinádorové léčbě, ve skupině 2 jsou pacienti s rychle progredujícími mnohočetnými metastázami nebo jimž metastázy činí subjektivní potíže, a kteří jsou přímo ohroženi na životě při minimální další progresi nemoci. Ve skupině 3 jsou potom pacienti s generalizovaným onemocněním, ale s mírnou agresivitou,“ popsal ve stručnosti MUDr. Tomášek. Toto dělení má praktické implikace pro stanovení cíle léčby. „U skupiny 0 je cílem pacienta vyléčit, ve skupině 1 musíme pro zlepšení prognózy dosáhnout regrese metastáz, ve skupině 2 většinou stihneme vyzkoušet pouze první linii, a je tedy třeba pečlivě zvážit, která to bude, a u skupiny 3 máme možnost léčit zvolna,“ připomíná MUDr. Tomášek.

Pro inhibitory EGFR má mimořádný význam skupina 1, tedy ta zahrnující nemocné s metastázami potenciálně resekabilními, ale až po dosažení regrese. Cílem léčby je maximální možné zmenšení nádoru. Terapie se zahajuje nejúčinnějším kombinačním režimem. Konkrétní postup ilustroval MUDr. Tomášek na pacientech s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) s wild type K‑ras. „Zde je podle konsensu ESMO indikováno podat s nejvyšším stupněm doporučení v první linii režim FOLFOX v kombinaci s panitumumabem nebo cetuximabem nebo FOLFIRI s cetuximabem. EGFR inhibitory se rovněž používají u skupiny pacientů s mCRC s agresivním generalizovaným onemocněním ve skupině 2, rovněž s wild type K‑ras genem. Nejvyšší stupeň doporučení má v těchto případech léčba kombinací FOLFOX s panitumumabem nebo FOLFIRI s cetuximabem, případně ještě FOLFOX/XELOX s bevacizumabem. Při použití inhibitorů EGFR u mCRC je nicméně podmínkou znát stav mutace onkogenu K‑ras, která patří mezi nejběžnější alterace u karcinomu,“ uvádí MUDr. Tomášek.

U léčby mCRC zůstal také MUDr. Radek Lakomý, Ph.D., rovněž z Masarykova onkologického ústavu, který zmínil multicentrickou studii III. fáze PRIME, na níž bylo zajímavé to, že se jednalo o první randomizovanou studii v 1. linii s prospektivní analýzou stavu mutace K‑ras. „V této práci bylo 1 183 pacientů randomizováno do dvou ramen. První dostávalo FOLFOX4, druhé pak kombinaci FOLFOX4 s panitumumabem. Primárním cílem byla doba bez progrese onemocnění. Ta byla u pacientů s wild type K‑ras ve větvi s panitumumabem 10 měsíců, ve větvi jenom s FOLFOX pouze 8,6 měsíce. Celkové přežití potom bylo u těchto pacientů léčených kombinací s panitumumabem 23,9 měsíce a pouze s FOLFOX pak 19,7 měsíce. To, že se panitumumab podílí na konverzi k resekabilitě, dokládá fakt, že četnost R0 jaterních resekcí byla ve větvi s panitumumabem o 10 % vyšší (28 % vs. 18 %),“ dodal MUDr. Lakomý.

Zdroj: Medical Tribune