Monoklonální protilátky. Cílené přípravky proti onkologickým, autoimunitním a kardiovaskulárním onemocněním
Monoklonální protilátky jsou specifické léčivé přípravky, které jsou v moderních variantách představeny bispecifickými protilátkami nebo monoklonálními protilátkami kombinovanými s cytostatiky. Stoupající množství registrovaných monoklonálních protilátek (mAb) poukazuje na vzrůstající význam této léčby. Tento článek se zabývá vývojem léčby monoklonálními protilátkami od jejich objevení až po uvedení do klinické praxe. Text poskytuje přehled o nejdůležitějších registrovaných léčivých přípravcích pro terapii onkologických, autoimunitních a kardiovaskulárních onemocnění.
Monoklonální protilátky z pohledu české klinické onkologie
Prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.
Autoři originálního článku přinášejí ne zcela vyčerpávající souhrn současného stavu vývoje klinického využití monoklonálních protilátek a neposkytují ani výčet všech dostupných léčivých přípravků na bázi monoklonálních protilátek. V historickém přehledu pomíjejí počátky imunoterapie onkologických onemocnění. Na tomto místě se jistě nelze věnovat problematice v takovém rozsahu, abychom poskytli úplný přehled. Proto uvádím jen několik poznámek z oblasti každodenní praxe klinického onkologa.
Zrození imunoterapie lze datovat do roku 1891, kdy Dr. William Coley podal pacientovi se sarkomem měkké tkáně kulturu streptokoka; vyzkoušel tak v léčbě toxiny, což v té době znamenalo průlom v protinádorové terapii. Jednalo se o systémovou léčbu s úspěchy, které, byť u malého počtu nemocných, by byly srovnatelné s dnešními. Výsledky terapie toxiny Dr. Coleyho (šlo o použití bakteriální vakcíny v terapii neléčitelných sarkomů) publikoval Wiemann v roce 1994 (Wiemann, et al. Coley‘s toxins, tumor necrosis factor and cancer research: a historical perspective. Pharmacol Ther 1994;64:529–564).
První terapeutickou monoklonální protilátkou (monoclonal antibody, mAb) použitou v humánní medicíně byl rituximab (anti‑CD20; Mabthera), který byl v roce 1998 (déle než 20 let po objevu mAb) registrován pro léčbu nehodgkinského B lymfomu (B‑NHL). Rituximab znamenal úplný převrat v léčbě B‑NHL a s jeho pomocí bylo dosaženo zlepšení přežívání bez progrese zhruba o 20 %. Tyto výsledky odstartovaly rozsáhlý výzkum a uplatnění monoklonálních protilátek nejenom v onkologii.
MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY V LÉČBĚ SOLIDNÍCH NÁDORŮ
Jako první v pořadí dostali onkologové do rukou bevacizumab pro terapii kolorektálního karcinomu, kde prvotní nadšení z nové přidané hodnoty léčby metastatického kolorektálního karcinomu zastínilo kritický pohled na proběhlé klinické studie a dodnes nemáme z prospektivních studií zcela jasno, zda a jaký přínos bevacizumab v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu vlastně představuje (v registrační studii byl bevacizumab kombinován se schématem irinotecan, 5‑FU/leucovorin, které se u nás ani v Evropě neužívá).
Trastuzumab prokázal svou efektivitu nejenom u HER2 pozitivního metastatického karcinomu prsu, ale jako doposud jediná monoklonální protilátka prokázal účinnost v adjuvantní léčbě tohoto onemocnění. Trastuzumab v adjuvanci je léčbou, která skutečně zachraňuje nemocným životy. To pozorujeme v klinické praxi, kdy objevení se metachronních metastáz u pacientů s HER2 pozitivními nádory prsu po absolvování adjuvantní terapie trastuzumabem je vzácností.
Jak vypadá budoucnost monoklonálních protilátek v české klinické praxi léčby solidních nádorů, zejména pak budoucnost blízká?
V současné době stojí na pomyslné startovací čáře dvě molekuly podobného účinku, nivolumab a pembrolizumab, které čekají na stanovení výše úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Nivolumab má stanovenu úhradu k datu 1. 1. 2017 v léčbě metastatického maligního melanomu!
NOVÝ PŘÍSTUP IMUNOTERAPIE K MALIGNÍMU MELANOMU
Receptor PD‑1 je významným inhibičním faktorem ovlivňujícím regulaci imunitních reakcí; tlumí aktivitu T lymfocytů a brání před vznikem autoimunity.
Nivolumab je plně humánní IgG monoklonální protilátka blokující receptor PD‑1. Ve studii CheckMate 066, která porovnávala účinnost nivolumabu proti chemoterapii v první linii léčby metastatického maligního melanomu bez mutace genu BRAF, dosáhl nivolumab v 40 % objektivní léčebné odpovědi (objective response rate, ORR) proti 13,9 % ORR dosažených chemoterapií. V prvním roce po zahájení léčby přežívalo při imunoterapii 72,9 % nemocných léčených nivolumabem proti 42,1 % léčených chemoterapií, čas do progrese onemocnění (progression free survival, PFS) byl 5,1 měsíce u pacientů léčených imunoterapií proti 2,2 měsíce u pacientů léčených chemoterapií (přípravkem DTIC). Zlepšení všech monitorovaných parametrů bylo dosaženo bez ohledu na expresi ligandu PD‑L1.
PEMBROLIZUMAB A MALIGNÍ MELANOM
Pembrolizumab prokázal svou efektivitu v léčbě metastatického maligního melanomu. První studie s tímto přípravkem zahrnovala 540 nemocných předléčených ipilimumabem. Nemocní byli léčeni pembrolizumabem 2 mg/kg podávaným každé 3 týdny, nebo dávkou 10 mg/kg každé 3 týdny, respektive chemoterapií. Časné výsledky po šesti měsících od zahájení léčby prokázaly stav onemocnění bez progrese u 34 % nemocných léčených pembrolizumabem proti 16 % nemocných léčených chemoterapií.
Ve druhé studii bylo 834 nemocných s generalizovaným maligním melanomem nepředléčených ipilimumabem rozděleno do ramen s pembrolizumabem nebo s ipilimumabem. V rameni s pacienty léčenými ipilimumabem byl čas do progrese onemocnění 2,8 měsíce, u pembrolizumabu to bylo 5,5 měsíce. Nemocní léčení pembrolizumabem také žili déle, po 12 měsících od zahájení léčby žilo 71 % nemocných léčených pembrolizumabem a pouze 58 % nemocných léčených ipilimumabem.
IMUNOTERAPIE U NEMALOBUNĚČNÉHO PLICNÍHO KARCINOMU
Další diagnózou, kde jsou efektivní nivolumab i pembrolizumab, je nemalobuněčný plicní karcinom (non‑small‑cell lung cancer, NSCLC).
Jakkoli se karcinom plic zdál zprvu nepravděpodobným cílem pro rozvíjející se imunoterapii, nakonec se NSCLC ukázal být touto léčbou velice dobře ovlivnitelný. Nivolumab (Opdivo ™) prokázal u skvamózního nemalobuněčného plicního karcinomu pozitivní výsledky, pro které byl schválen americkým Úřadem pro potraviny a léky (FDA) v prosinci 2014 v indikaci léčby dlaždicobuněčného NSCLC. Na výroční konferenci Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) v roce 2015 byly prezentovány výsledky dvou podobných studií: CheckMate 017 a CheckMate 057. Šlo o studie fáze III u pacientů s NSCLC léčených nivolumabem. Nemocní byli v obou dvou studiích randomizováni do ramene s léčbou nivolumabem (3 mg/kg každé 2 týdny) a do skupiny s léčbou docetaxelem (75 mg/m2 každé 3 týdny), léčba probíhala standardně do progrese či do významné toxicity. Hlavním cílem studie byl rozdíl v celkové době přežití (overall survival, OS), sekundárními cíli byly celková míra léčebné odpovědi, čas do nádorové progrese, efektivita na základě exprese ligandu PD‑L1, kvalita života a bezpečnost léčby. Rozdíly ve studiích byly významné, studie 057 byla rozsáhlejší, 292 nemocných bylo léčeno nivolumabem a 290 docetaxelem. Ve studii CheckMate 017 byla obě ramena méně početná (nivolumab dostávalo 135 nemocných a docetaxel 137 nemocných). Nemocní ve studii 057 byli léčeni po ukončení studijní terapie následnou léčbou, ve studii 017 nikoli. Ve studii 057 byli léčeni nemocní s neskvamózním NSCLC, ve studii 017 nemocní se skvamózním karcinomem.
Studie CheckMate 017 prokázala v rameni s nivolumabem prodloužení přežití: v rameni s nivolumabem byl medián OS 9,2 měsíce, v rameni s léčbou docetaxelem 6,0 měsíce (HR = 0,59; 95% CI: 0,44–0,79), jednoho roku se dožilo 42 % nemocných léčených nivolumabem a 24 léčených chemoterapií. Ve studii CheckMate 057 nemocní léčení nivolumabem vykázali medián celkového přežití 12,2 měsíce, nemocní léčení docetaxelem 9,4 měsíce. Jednoho roku se dožilo 50,5 % nemocných léčených nivolumabem a 39 % nemocných léčených docetaxelem. Nežádoucí účinky byly častější v obou studiích v ramenech s docetaxelem.
PEMBROLIZUMAB A NSCLC
Pembrolizumab prokázal ve fázi Ib klinické studie u NSCLC schopnost nabídnout vyvolání ORR u 19,4 % ze všech nemocných, avšak u pacientů s nádory s vysokou expresí ligandu PD‑L1 dosahovala tato odpověď 45,2 %. Na konferenci ASCO 2015 byly prezentovány výsledky malé studie prokazující efektivitu pembrolizumabu u malobuněčného plicního karcinomu a výsledky studie, kde byl pembrolizumab kombinován s protilátkou anti‑CTLA‑4 jako léčba druhé linie u pacientů s NSCLC.
STUDIE KEYNOTE 10
Studie fáze II/III Keynote 10 zkoumala pembrolizumab proti docetaxelu u pacientů s PD‑L1 pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic předléčených chemoterapií na bázi platiny. Zkřížené (cross‑over) uspořádání obou studijních ramen nebylo povoleno. Stav PD‑L1 byl vyšetřen imunohistochemicky pomocí protilátky 22C3. Medián doby sledování byl 13,1 měsíce. Do studie bylo zařazeno celkem 456 pacientů. Léčebná odpověď byla hodnocena každých devět týdnů pomocí kritérií RECIST 1.1 nezávislou centrální hodnoticí komisí.
Většina nemocných měla neskvamózní typ nádoru a byla předléčena jednou linií léčby. Jen menšina nemocných měla mutaci EGFR či translokaci ALK.
Pembrolizumab podávaný v dávce 2 mg/kg nebo 10 mg/kg každé 3 týdny splnil předem určená kritéria pro zlepšení OS proti docetaxelu u pacientů se skóre PD‑L1 50 % nebo více. Obojí dávkování pembrolizumabu bylo stejně účinné. Autoři uzavírají, že u pacientů s refrakterním NSCLC s vysokou expresí PD‑L1 měl „bezprecedentní výhodu“ pembrolizumab proti docetaxelu.
V celé populaci nemocných této studie nebylo u indikátoru PFS dosaženo podle předem určených kritérií statistické významnosti v rozdílu mezi účinností pembrolizumabu a docetaxelu. Nicméně data OS naplňují očekávání, proto autoři studie dospěli k závěru, že PFS nemusí odpovídajícím způsobem vyhodnotit skutečný přínos pembrolizumabu.
VIZE DO BUDOUCNOSTI
Další diagnózou, kde se očekává velký průlom imunoterapie, je metastazující světlobuněčný nádor ledvin. Tak bychom mohli pokračovat dál, ale v oné slíbené klinické praxi by nám stačilo k radosti stanovení úhrady z veřejného zdravotního pojištění pro výše uvedené diagnózy a molekuly v průběhu roku 2017.
Zdroj: MT