Molekulární onkologie – výzva pro inovaci programu studia všeobecného lékařství

SOUHRN

V současné době jsme svědky dramatického nárůstu základních poznatků z molekulární biologie nádorů, který se již významně promítá do každodenní onkologické péče. Zejména (ovšem nikoli výlučně) tzv. biologická terapie nádorů na jedné straně zásadním způsobem čerpá ze základního výzkumu biologie nádorů, takže vývoj této nové skupiny léčiv přímo navazuje na prohlubující se základní vědecké poznatky a je jimi podmíněn, na druhé straně předpokladem racionálního praktického využití těchto nových protinádorových léčiv je znalost molekulárně biologických ukazatelů léčeného nádoru. Dochází tak ke stále větší individualizaci onkologické péče, jejímž cílem je léčit každého jednotlivého onkologického pacienta v souladu s molekulárně biologickými charakteristikami jeho konkrétního nádoru. Nezbytnou podmínkou plného uplatnění této individualizované onkologické terapie je však hluboké porozumění molekulární biologii nádorového procesu ze strany ošetřujících onkologů. Vedeni tímto předpokladem a vycházejíce z epidemiologicky špatné situace výskytu nádorových onemocnění v plzeňském regionu, přistoupili jsme na Lékařské fakultě Univerzity Karlovy v Plzni k odpovídající inovaci programu studia všeobecného lékařství, a to zavedením nového předmětu – Molekulární onkologie. Předmět byl zařazen do 4. ročníku studia, tj. na samý konec teoretické a preklinické výuky, a je koncipován tak, aby umožnil integraci znalostí získaných v různých teoretických a preklinických předmětech absolvovaných v prvních letech studia (biologie, biochemie, patologie, patologická fyziologie, farmakologie aj.) a jejich aplikaci pro konkrétní onkologické problémy. Této konkretizace je dosaženo tím, že hlavní část výuky probíhá formou tzv. case-oriented teaching (výuky zaměřené na případné studie), tj. na jednotlivých konkrétních nádorových kasuistikách řešených malými skupinkami studentů. Integrace molekulárně biologických a klinických aspektů každé řešené nádorové kasuistiky je dosaženo systémem opakovaných konzultací každé kasuistiky se dvěma specialisty – teoretickým molekulárním biologem a praktickým onkologem. Od této inovace výuky si slibujeme vychování nové generace lékařů, pro které budou molekulárně biologická a klinická charakteristika jakéhokoli nádorového (a nejen nádorového) onemocnění navzájem neoddělitelné a kteří posléze promítnou tento princip do každodenní péče o pacienta.

Klíčová slova: molekulární biologie / onkologie / biologická léčba / cílená terapie / inovace výuky / case-oriented teaching

SUMMARY

The current period is characterized by a dramatic progress in basic cancer biology. At the same time, this increase in the basic knowledge of the molecular biology of cancer extends beyond experimental tumour biology and enters more and more directly into clinical cancer care. Especially (but not exclusively), biological cancer therapy has only been possible thanks to this basic scientific progress, at least in two aspects. On the one hand, the development of new targeted anticancer drugs is crucially dependent on the increasingly detailed knowledge of basic molecular processes in cancer cells, and, on the other hand the rational practical exploitation of these new therapeutic modalities presumes insights into molecular biological characteristics of both the treated tumour and patient. This results in an individualization of cancer care, where molecular changes in each individual tumour could direct its treatment in the sense of tailored targeted therapy. A necessary prerequisite for the feasibility of this individualized anticancer therapy is a deep understanding, by attending oncologists, of molecular biological principles governing the clinical behaviour of tumours. With this in mind, and alarmed by a remarkably high cancer incidence in our region, we developed an initiative towards a corresponding innovation of basic curriculum of general medicine at the Charles University Faculty of Medicine in Pilsen. A new subject – Molecular Oncology – was introduced into the fourth year, just before the clinical period of study. The goal of the new subject is to integrate the scattered knowledge gained in various theoretical and preclinical subjects (Biology, Biochemistry, Pathology, Pathological Physiology, Pharmacology etc.) and to apply it to particular oncological clinical questions. This is achieved by an innovative case-oriented teaching approach. Small groups of students are confronted with particular clinical cancer cases, respectively, being lead by two tutors – a molecular biologist and a clinical oncologist. Consulting the cancer casuistic in question with both of them, the students are lead to integrate the molecular biological and clinical aspects of each cancer case, and present it in this form. Our final goal is to help raise a new generation of physicians that will regard the molecular biological and clinical dimensions of every (cancer) patient as two sides of the same coin, and apply this principle into the every-day patient care.

Key words: molecular biology / oncology / biological therapy / targeted therapy / medical education / case-oriented teaching

ÚVOD

Molekulární biologie nádorů patří mezi nejrychleji se rozvíjející směry jak molekulární biologie na jedné straně, tak i onkologie na straně druhé. Karcinogeneze je dnes především pojímána jako soubor změn ve struktuře a expresi genomu nádorové buňky. Konkrétní mutace v onkogenech a tumorových supresorových genech, dynamika vývoje těchto mutací v průběhu vývoje a progrese nádoru, vztah jednotlivých subpopulací nádorových buněk, na jedné straně k sobě navzájem, na druhé straně k četným dalším buněčným populacím v rámci nádoru a organismu pacienta (stromální buňky nádoru, nádorový endotel, buňky protinádorové imunitní reakce, normální buňky postižené tkáně apod.) – to všechno jsou aspekty, které se dostávají do centra pozornosti řady vědeckých projektů a kterým na molekulární úrovni stále více rozumíme.

Nové koncepční pohledy (např. nádorové kmenové buňky, koncepce tzv. onkogenové adikce aj.) a nové metodické postupy (např. celogenomové sekvenování) nám stále více umožňují, abychom si udělali celkový obrázek o všech molekulárně biologických pochodech, které nádorové onemocnění zahrnuje. Podoba, v jaké nám z toho typické nádorové onemocnění vychází, je o mnoho komplikovanější, než jaká byla naše představa před ještě relativně krátkou dobou. Už samotný rozsah heterogenity nádorových onemocnění je zarážející – nádory totožné histopatologické diagnózy mohou být na molekulární úrovni vlastně souborem řady různých onemocnění, každé s typickou kombinací aktivovaných onkogenů a inaktivovaných tumorových supresorových genů. I v rámci skupiny nádorů, u kterých jsou zasaženy tytéž geny, často pozorujeme rozdíly v konkrétních mutacích, jak co se týče jejich polohy v mutovaných onkogenech či tumorových supresorových genech, tak s ohledem na jejich molekulární mechanismus (nulové mutace versus hypomorfní mutace, mutace měnící aktivitu proteinu versus mutace měnící genovou expresi, epigenetické modifikace atd.). K těmto získaným mutačním změnám v samotných nádorových buňkách přistupuje přirozená genetická variabilita pacientů, a to jak v populaci nádorových buněk, tak ve všech ostatních buněčných typech, které s nádorovými buňkami interagují. Tato rozsáhlá heterogenita se netýká pouze srovnání různých nádorů u různých pacientů, ale nacházíme ji též u různých subpopulací nádorových buněk v rámci jednoho a téhož nádoru. Výsledkem je, že na molekulární úrovni můžeme považovat prakticky každý jednotlivý nádor za jedinečný.

KLINICKÉ APLIKACE MOLEKULÁRNÍ ONKOLOGIE

Tato rozsáhlá nádorová heterogenita se neomezuje jen na popisnou teoreticko- biologickou, popř. experimentální úroveň, ale má rovněž zásadní vliv na klinické chování nádorů. Právě dnes tak často se ozývající volání po individualizované, personalizované medicíně není ve své podstatě nic jiného, než snaha uplatnit tuto molekulární heterogenitu nádorů v podobě individuální péče o každého jednotlivého onkologického pacienta. Koncepce nádorové terapie, která je postavena na molekulárně biologických vlastnostech nádoru, není vlastně zas tak úplně nová – za první lék této kategorie můžeme považovat už tamoxifen, který vstoupil do farmakologické výbavy klinických onkologů již v polovině sedmdesátých let minulého století. Konečně i pokusy o testování chemosenzitivity nádorů in vitro v krátkodobé tkáňové kultuře a následné odpovídající formulování chemoterapeutického režimu byly krokem přesně v tomto směru. Rozhodujícím impulsem pro dnešní úsilí o individualizovanou onkologickou péči je zejména vývoj nových protinádorových léčiv, tzv. biologické terapie. S postupujícím poznáním molekulární biologie nádorů a zejména s identifi kací aktivovaných onkogenů se stala logickou snaha tyto klíčové signální molekuly karcinogeneze farmakologicky blokovat. Prvním oslnivým úspěchem tohoto úsilí se stal imatinib (2001). Tento úspěch se však v pozdější době ukázal hned z několika pohledů jako relativně netypický. Zejména se v případě chronické myeloidní leukémie zdaleka nesetkáváme s takovou mírou molekulární heterogenity, jako je tomu u klasických solidních nádorů – lze říci, že všechny případy onemocnění jsou závislé na jediném onkogenu (BCR-ABL), který je terapeutickým cílem imanitibu, byť k dalším mutačním změnám dochází v průběhu progrese onemocnění a současně s tím klesá i intenzita a délka terapeutické odpovědi. Nicméně mnohem typičtějším pro tuto oblast protinádorové terapie se zdá klinický vývoj nízkomolekulárních inhibitorů receptoru pro epidermální růstový faktor erlotinibu a gefitinibu. Histopatologická definice cílové skupiny pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic neumožnila dosáhnout signifikantní klinické terapeutické odpovědi a klinická využitelnost těchto nových prostředků biologické terapie byla možná až tehdy, když se podařilo defi novat cílovou skupinu pacientů molekulárně biologicky, tj. přítomností aktivačních mutací v kinázové doméně EGFR.

Téměř současně se ukázalo, že jiná skupina nemalobuněčných karcinomů plic, opět histopatologicky nerozlišitelná, vykazuje onkogenní adikci k jiné tyrosinové kináze – ALK; jde o nádory, které nesou inverzi chromosomu 2p vedoucí ke vzniku fúzního proteinu EMT-ALK. Zajímavé přitom je, že tatáž tyrosinová kináza – ALK, je jinými molekulárními mechanismy aktivována ve dvou dalších naprosto nepříbuzných nádorových onemocněních – anaplastickém T-buněčném lymfomu (reciproká translokace t(2;5)) a neuroblastomu (bodové aktivační mutace v kinázové doméně ALK F1174 a R1275).

Vidíme tedy, že pro správné uplatnění cílené biologické terapie nevystačíme s klasickou histopatologickou diagnostikou, nýbrž že histopatologicky jednotná nádorová diagnóza se rozpadá do řady molekulárně jasně definovaných subklasifikací, a teprve tyto molekulárně biologicky definované podskupiny jsou cílovými klinickými skupinami pro léčbu. Dále se ukazuje, že jedna molekulárně biologicky definovaná skupina, přinejmenším v tom smyslu, že odpovídá vůči téže biologicky cílené terapii, může zahrnovat nádory naprosto odlišných histopatologických diagnóz. Situace je dokonce ještě komplikovanější, vezmeme-li v úvahu vývoj terapeutické rezistence, které bohužel nejsou ušetřeny ani tyto molekulárně cílené medikamenty. Terapeutická rezistence může být jednak výsledkem sekundárních mutací v samotné cílové molekule (např. u gefitinibu a erlotinibu jde o další mutace v kinázové doméně receptoru, nejčastější z nich je T790M), jednak může dojít k aktivaci kompenzačních signálních drah, které nádorové buňce doručí tytéž proliferační, popř. antiapoptotické signály, jako blokovaná signální dráha (při rezistenci vůči erlonitibu a gefi tinibu často jde o signální dráhu hepatocytárního růstového faktoru a jeho receptoru MET). Jedna molekulárně definována cílová skupina pacientů tudíž může zahrnovat dosud neošetřené pacienty jednoho typu nádoru a relabující a rezistentní pacienty jiného typu nádoru (receptorová tyrosinkináza MET je aktivována kromě u části nemalobuněčných karcinomů plic rezistentních na erlotinib a gefitinib i u naprosté většiny primárních karcinomů žaludku, jakož i u karcinomů ledviny, prsu, vaječníku, pakreatu, karcinomů oblasti hlavy a krku aj., podobně aktivace signální dráhy IGF-1 [IGR1R] je typická pro Ewingův sarkom a řadu sekundárně rezistentních nádorů různých typů).

Pro racionální aplikaci těchto moderních molekulárně cílených léčiv je tedy vždy nutno odpovídajícím způsobem, tj. zejména molekulárně biologicky, definovat cílovou skupinu pacientů. Vývoj biologické terapie nádorů tedy musí jít ruku v ruce s vývojem odpovídajících biomarkerů. Prediktivní biologické markery mohou odpovídat přímo aktivačním mutacím inhibovaných molekul, jak je tomu ve shora zmíněném příkladu erlotinibu a gefi tinibu a aktivačních mutací v kinázové doméně EGFR. Někdy stačí prostá přítomnost inhibované molekuly; tak je tomu u karcinomů prsu s amplifikací a následnou nadměrnou expresí HER-2, což je indikací pro použití blokující protilátky trastuzumabu, či exprese estrogenového receptoru jakožto indikace pro použití tamoxifenu. Jindy může být určující, zdali nedošlo k mutační aktivaci následných signálně aktivních molekul, takže se jejich aktivita stává konstitutivní a nezávislá na terapeutickém blokování předřazeného receptoru.

Protilátky blokující EGFR cetuximab a panitumumab má smysl používat jen tehdy, nenese-li nádor aktivační mutace v onkogenech K-ras nebo B-raf – tento způsob negativního prediktivního markeru se uplatňuje zejména při léčbě kolorektálního karcinomu nebo karcinomů oblasti hlavy a krku. Ještě o něco složitější bylo najít vhodný prediktivní marker pro aplikaci inhibitoru farnesyltransferázy tipifarnibu u akutní myeloidní leukémie; inhibitory farnesyltransferázy cílí na onkoproteiny ras, u nichž je tato posttranslační modifikace nutná pro asociaci s buněčnou membránou, nicméně ani jejich exprese ani mutační stav se neukázaly prediktivní. Ze systematické expresní analýzy byl nakonec odvozen prediktivní marker v podobě poměru exprese genů RASGRP1 a APTX; vysoká pravděpodobnost terapeutické odpovědi se týká pacientů, u nichž je poměr exprese RASGRP1: APTX ≥ 5,2.

Paralelně s vývojem prediktivních biomarkerů postupuje i vývoj prognostických biomarkerů. V tomto případě nejde o to, předpovědět účinnost určité terapie, nýbrž cílem je stratifikovat pacienty na základě biologické agresivity onemocnění a tomu následně přizpůsobit terapii. Např. se ukazuje, že zhruba polovina pacientek s karcinomem prsu bez přítomnosti vzdálených metastáz a bez průkazu nádorových buněk ve spádové mízní uzlině je po kompletním chirurgickém odstranění nádoru zcela vyléčena, a nepotřebuje tudíž žádnou adjuvantní terapii, zatímco pro druhou polovinu pacientek s klinicky totožnou diagnózou je zahájení adjuvantní hormonální terapie, popř. chemoterapie podstatné pro snížení rizika nádorového relapsu, popř. progrese. Rozlišit tyto dvě skupiny pacientek by měly před relativně krátkou dobou formulované expresní genové profi ly MammaPrint a OncotypeDX. Zjevnou nevýhodou je zde vysoká cena (cca 3 000 USD), takže hledání jednodušších, a tudíž i levnějších prognostických markerů právě pro toto terapeutické rozhodnutí dále pokračuje – velice slibným kandidátem se zdá stanovení poměru exprese urokinázového typu aktivátoru plasminogenu a jeho specifi ckého inhibitoru. 

Čím detailněji jsme na molekulární úrovni schopni charakterizovat každý jednotlivý nádor, tím vyšší je pravděpodobnost, že najdeme pro příslušného pacienta takovou terapii, která bude přesně odpovídat biologickým vlastnostem jeho nádoru. Uplatněním toho principu budeme schopni nabídnout každému onkologickému pacientovi „terapii šitou na míru“, zároveň se tím výrazně změní způsob práce a uvažování klinických onkologů, a to jak v rámci klinického výzkumu, tak při každodenní péči o onkologicky nemocné. Čím detailněji jsme totiž schopni molekulárně definovat cílovou skupinu pacientů, tím je logicky každá jednotlivá kombinace molekulárně biologických a klinických parametrů vzácnější, což může provedení klasických klinických studií fáze II a tím spíše fáze III dramaticky ztížit. Jak uvádí Turcz a spol., celkový počet pacientek s karcinomem prsu s kombinací amplifikace a nadměrné exprese HER-2 a aktivační mutace v genu pro PI3KCA, u nichž představuje nádor bezprostřední ohrožení života, dosáhl v celé Francii počtu 250, při 50 000 nově diagnostikovaných případů karcinomu prsu za rok. Totéž bude pravděpodobně platit pro onkologickou léčbu – čím lépe budou charakterizovány cílové skupiny pacientů, tím jich bude více a tím budou menší. Stále častěji se proto uvažuje, že cílem klinického testování nových postupů biologické terapie by spíše než vypracování nového klinického doporučeného postupu pro každou jednotlivou molekulárně biologicky a klinicky detailně definovanou nádorovou diagnózu mělo být nalezení přesného logického algoritmu, který bude schopen k sobě navzájem přiřadit cílovou skupinu pacientů a jim na míru šitou terapii – první klinické studie tohoto typu již byly publikovány ( BATTLE – The Biomarker-Integrated Aproaches of Targeted Therapy for Lung Cancer Elimination, a I-SPY2 – Investigation of Serial Studies to Predict Your Th erapeutic Response with Imaging and Molecular Analysis 2). Přestože tyto otázky jsou zatím předmětem odborných diskusí, zdá se nepochybné, že adekvátní praktické uplatnění biologické terapie nádorů bude vyžadovat daleko větší pochopení molekulární podstaty karcinogeneze ze strany klinických onkologů, než tomu bylo dosud.

ONKOLOGICKÁ EPIDEMIOLOGICKÁ SITUACE V PLZEŇSKÉM REGIONU

Incidence zhoubných novotvarů je v Plzeňském kraji nejvyšší z celé České republiky (tab. 1, 2). Týká se to jak celkové incidence, tak i většiny jednotlivých nádorových diagnóz.

 Tento trend je v Plzeňském kraji stálý (obr. 2), pouze v pěti diagnózách není incidence v Plzeňském kraji nad průměrem ČR. Vývoj grafů ukazuje (a to i na číslech z let 2001–2006), že nárůst incidence i úmrtnosti je vyšší v Plzeňském kraji než kdekoli jinde v republice. Příčiny toho jevu nejsou známy.

MOLEKULÁRNÍ ONKOLOGIE – INOVACE VÝUKY ONKOLOGIE NA LÉKAŘSKÉ FAKULTĚ UNIVERZITY KARLOVY V PLZNI

Výše uvedené dva komplexní okruhy problémů, tj. obecná nutnost pochopení molekulární biologie nádorového procesu k správnému uplatnění nejmodernějších postupů biologické terapie nádorů a její začlenění do komplexní onkologické péče, a epidemiologicky špatná situace v plzeňském regionu a z ní aktuálně i do budoucna vyplývající velké nároky na onkologickou péči, nás vedly k iniciativě směřující k odpovídající modifikaci programu studia všeobecného lékařství na Lékařské fakultě UK v Plzni. S pomocí evropských strukturálních fondů (Operační program Vzdělání pro konkurenceschopnost) jsme do povinné výuky mediků zavedli nový předmět – Molekulární onkologii, a to právě s cílem vychovat novou generaci lékařů, pro niž budou molekulární biologie a klinická charakteristika nádorů navzájem neoddělitelné. Jsme přesvědčeni, že právě to je předpokladem dalšího zdokonalování onkologické zdravotní péče v našem regionu i dalšího rozvoje oboru v rámci plzeňské lékařské fakulty. Nový předmět Molekulární onkologie je jednosemestrový a je zařazen do zimního semestru 4. ročníku, tj. na konci teoretické a preklinické výuky a před začátkem klinické blokové výuky. Formou výuky jsme se snažili kombinovat klasickou přednáškovou výuku, která by měla zajistit nezbytný teoretický vstup, s relativně inovativním přístupem tzv. case-oriented teaching, který se začíná stále více uplatňovat ve výuce onkologie i řady dalších klinických oborů. Při tomto didaktickém přístupu jsou malé skupiny studentů v počtu tří až pěti konfrontováni s konkrétní klinickou kasuistikou, ať už reálnou, nebo hypotetickou (viz Přílohu). Podstatné přitom je, že daná onkologická kasuistika v sobě zahrnuje jak molekulárně biologickou charakteristiku nádoru a příslušného pacienta, tak samozřejmě charakteristiku klinickou. Tato dualita pohledu na dané nádorové onemocnění se dále prohlubuje při zpracování kasuistiky, která probíhá formou individuálních konzultací se dvěma specialisty – molekulárním biologem a klinickým specialistou, který zodpovídá za léčbu těchto konkrétních pacientů na půdě Fakultní nemocnice v Plzni. Výsledkem těchto konzultací by tedy měl být komplexní pohled na danou nádorovou diagnózu, zahrnující jak biologickou, tak klinickou stránku, a zejména logický vztah mezi nimi, tj. zejména otázka, do jaké míry lze využít molekulárně biologickou charakteristiku nádoru pro formulování odpovídající terapie, přičemž studenti nejsou omezeni aktuálně platnými terapeutickými postupy, nýbrž mohou vycházet i z probíhajících klinických studií, tj. anticipovat další vývoj. Tato výuka probíhá i v určitém mezinárodním kontextu, tj. pro studenty s nejlépe zpracovanými nádorovými kasuistikami, zejména ve smyslu propojení molekulární a klinické stránky daného nádoru, organizujeme ve spolupráci s Univerzitou Heinricha Heineho v Düsseldorfu česko-německý studentský seminář Molekulární onkologie (obr. 3).

Se všemi zájemci o tuto novou formu výuky onkologie jsme připraveni podělit se o veškeré naše dosavadní zkušenosti, popř. i jiným způsobem spolupracovat.

Poděkování: Tento program (projekt OPVK 2.2. č. CZ.1.07/2.2.00/07.0313 Molekulární onkologie – inovace výuky onkologie na Lékařské fakultě Univerzity Karlovy v Plzni) je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. Děkujeme kolektivu Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity Brno pod vedením doc. RNDr. Ladislav Duška, Ph.D., za pomoc při zpracování dat z Národního onkologického registru a vypracování obrázku 2, a MUDr. Pavlu Jindrovi, Ph.D., doc. RNDr. Běle Bendlové, CSc., a MUDr. Jiřímu Klečkovi, Ph.D., za úpravu nádorových kasuistik pro účely tohoto článku.

LITERATURA

1. Červinka M. Molekulární biologie maligní transformace. In: Petera J. Obecná onkologie. Učebnice pro lékařské fakulty. Praha: Karolinum, 2005:12–21.

2. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144:646–674.

3. Schultze JL. Voraussetzungen für die Entwicklung einer zielgerichteten, molekular defi nierten Therapie in der Onkologie. Med Klin (Munich) 2006;101:617–623.

4. Jiang Y, Wang M. Personalized medicine in oncology: tailoring the right drug to the right patient. Biomark Med 2010;4:523–533.

5. Musgrove EA, Sutherland RL. Biological determinants of endocrine resistance in breast cancer. Nat Rev Cancer 2009;9:631–643.

6. Blumenthal RD, Goldenberg DM. Methods and goals for the use of in vitro and in vivo chemosensitivity testing. Mol Biotechnol 2007;35:185–197.

7. Klener P. Protinádorová chemoterapie pro 21. století. Klin Onkol 2003;16:243–248.

8. Klener P, Klener P Jr. Nová protinádorové léčiva a léčebné strategie v onkologii. Praha: Grada, 2010.

9. Faber E, Indrák K, et al. Chronická myeloidní leukémie. Praha: Galén, 2010.

10. Kelly K, Chansky K, Gaspar LE, et al. Phase III trial of maintenance gefitinib or placebo after concurrent chemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer: SWOG S0023. J Clin Oncol 2008;26:2450–2456.

11. Heneberg P. Zpřesněme indikaci podávání inhibitorů kinázové aktivity EGFR. Klin Onkol 2011;24:87–93.

12. Sasaki T, Rodig SJ, Chirieac LR, et al. The biology and treatment of EML4-ALK non-small cell lung cancer. Eur J Cancer 2010;46:1773–1780.

13. Cheng M, Ott GR. Anaplastic lymphoma kinase as a therapeutic target in anaplastic large cell lymphoma, non-small cell lung cancer and neuroblastoma. Anticancer Agents Med Chem 2010;10:236–249.

14. Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 2007;316:1039–1043.

15. Sierra JR, Tsao MS. c-MET as a potential therapeutic target and biomarker in cancer. Ther Adv Med Oncol 2011;3(1 Suppl):S21–35.

16. Olmos D, Tan DS, Jones RL, Judson IR. Biological rationale and current clinical experience with anti-insulin-like growth factor 1 receptor monoclonal antibodies in treating sarcoma: twenty years from the bench to the bedside. Cancer J 2010;16:183–194.

17. Wistuba II, Gelovani JG, Jacoby JJ, et al. Methodological and practical challenges for personalized cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol 2011;8:135–141.

18. Eucker J, Possinger K. Individualisierte Therapie des Mamma karzinoms. Dtsch Med Wochenschr 2011;136:486–491.

19. van Krieken JH, Jung A, Kirchner T, et al. KRAS mutation testing for predicting response to anti-EGFR therapy for colorectal carcinoma: proposal for an European quality assurance program. Virchows Arch 2008;453:417–431.

20. Raponi M, Lancet JE, Fan H, et al. A 2-gene classifier for predicting response to the farnesyltransferase inhibitor tipifarnib in acute myeloid leukemia. Blood 2008;111:2589–2596.

21. Karp JE, Vener TI, Raponi M, et al. Multi-institutional phase 2 clinical and pharmacogenomic trial of tipifarnib plus etoposide for elderly adults with newly diagnosed acute myelogenous leukemia. Blood 2012;119:55–63.

22. Weigelt B, Pusztai L, Ashworth A, et al. Challenges translating breast cancer gene signatures into the clinic. Nat Rev Clin Oncol 2011;9:58–64.

23. Vetter M, Kantelhardt EJ, Thomssen C. Prognose beim Mammakarzinom. Dtsch Zeitschr Onkologie 2012;44:17–25.

24. Tursz T, Andre F, Lazar V, et al. Implications of personalized medicine--perspective from a cancer center. Nat Rev Clin Oncol 2011;8:177–183.

25. Kim ES, Herbst RS, Wistuba II, et al. The BATTLE trial: Personalizing therapy for lung cancer. Cancer Discovery 2011;1:43–53.

26. Printz C. I-SPY 2 breast cancer clinical trial launches nationwide. Cancer 2010;116:3308.

27. Harnett P, Cartmill J, Glare P, et al. Oncology: a case-based manual. Oxford: Oxford University Press, 1999.

28. Heidenreich A, et al. Die Hormontherapie beim metastasierten Prostatakarzinom – Ein Ratgeber mit Fallbeispielen. Bremen: UNI-MED Science, 2010.

29. Balletshofer B, Claussen C, Häring H-U, et al. Endokrinologie und Diabetes. Fallorientierte Einführung in die klinische Medizin. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 2009.

30. Lebl J, Macek M jr., et al. Kazuistiky z molekulární genetiky. Praha: Galén, 2006.

31. Benáková N, et al. Dermatologie v kazuistikách. Praha: Mladá fronta, 2010.

32. Janíková A, Doubek M. Hematologické kazuistiky nejen pro hematology. Praha: Mladá fronta, 2011.

Zdroj: Medicína po promoci