Molekulární mechanismy poklesu kognitivních funkcí
Oslabení kognitivních funkcí je průvodním jevem stárnutí. Procesy, jež se na něm podílejí, se spouštějí po čtyřicítce. Zvláště patrný je pokles deklarativní paměti, tedy schopnosti zapamatovat si fakta a zkušenosti. Bývá spojován s abnormálními změnami v expresi genů v hippocampu a čelních lalocích. Zcela nedávno se podařilo nahlédnout do molekulárních mechanismů těchto procesů. Ukázalo se, že pro pokles kognitivních funkcí ve stáří jsou klíčové epigenetické modifikace chromatinu nervových buněk. Dlouhodobá paměť je závislá na navození zcela typických změn v konfiguraci chromatinu buněk hippocampu.
Jde především o methylaci DNA a fosforylaci, acetylaci a methylaci histonů. Tyto změny jsou výsledkem biochemických reakcí katalyzovaných četnými enzymy, kinázami a fosfatázami, metylázami a demetylázami nebo acetyltransferázami a deacetylázami, a mají za následek expresi širokého spektra genů. S uložením informace do dlouhodobé paměti dochází v hippocampu ke zvýšení exprese asi 2 000 genů. V hippocampu mozku, v němž už došlo v důsledku stáří k výraznému poklesu kognitivních funkcí, je při stejné příležitosti zvýšena exprese pouhé desítky genů.
Mezinárodní tým biologů vedený Shahafem Pelegem z European Neuroscience Institute v německém Göttingenu publikoval na stránkách prestižního vědeckého týdeníku Science výsledky experimentů, které dokazují, že dlouhodobá paměť závisí na acetylaci histonu H4 na lysinu 12. S postupujícím věkem dochází k deregulaci acetylace na tomto acetylačním místě histonu H4 a v důsledku toho jsou kompletně narušeny typické změny transkripce potřebné pro uložení informací v hippocampu. Jako klíčové se jeví narušení transkripce genu pro formin 2.
Pelegův tým se pokusil při experimentech na laboratorních myších najít způsob, jakým nežádoucí epigenetické změny v buňkách hippocampu kompenzovat. Po infuzi inhibitoru histon deacetyláz přímo do hippocampu starých myší došlo ke zvýšené acetylaci histonu H4 na lysinu 12, normalizovala se exprese genu pro formin 2, a co je nejdůležitější, u zvířat ošetřených inhibitorem histon deacetyláz došlo k výraznému zlepšení dlouhodobé paměti.
Dá se předpokládat, že acetylace histonu H4 na lysinu 12 není jedinou epigenetickou změnou, která se na poklesu kognitivních funkcí podílí. Spíše ji můžeme chápat jako poměrně spolehlivý marker. Ošetření inhibitory histon deacetylázy nemá specifický účinek na lysin 12 histonu H4 a navodí acetylaci, nebo dokonce hyperacetylaci jiných histonů na řadě dalších acetylačních míst. Se stárnutím zjevně souvisí nejen deacetylace histonů, ale i jejich acetylace, protože histon deacetylázy z rodiny sirtuinů má na proces stárnutí v mnoha tkáních průkazně pozitivní účinek. Při stárnutí akcelerovaném například Wernerovým syndromem zase sehrává významnou roli celková demethylace DNA a hypermethylace regulačních sekvencí v genomu.
Na základě těchto výzkumů se jeví pokles kognitivních funkcí ve stáří jako důsledek narušené regulace epigenetických kontrolních mechanismů. Následkem této dysregulace se pak hromadí v genomu nežádoucí epigenetické změny v částech mozku, které jsou k těmto změnám zvláště citlivé, např. v hippocampu a prefrontálním kortexu.
Publikaci v Science bere neurologická odborná veřejnost jako principiální důkaz o možnosti léčit pokles kognitivních funkcí látkami ovlivňujícími epigenetické změny v genomu. Zdaleka to neplatí jen pro stárnutí, ale i pro neurodegenerativní onemocnění. Obdobné pokusy již prokázaly, že inhibice histon deacetyláz má pozitivní efekt na kognitivní funkce u myší, jež slouží jako model pro Alzheimerovu chorobu. V současnosti jsou už některé inhibitory histon deacetyláz používány jako léky např. pro léčbu nádorových onemocnění. Otevřená zůstává otázka, nakolik bude účinek inhibitorů histon deacetyláz působit specificky na hippocampus a další struktury mozku důležité pro udržení kognitivních funkcí. Hyperacetylace histonů v necílových tkáních a orgánech by mohla vést k narušení exprese jejich genů a to by mohlo mít za následek celou řadu nežádoucích vedlejších účinků.
Zdroj: Medical Tribune