Molekulární diagnostika mění způsob myšlení

Pokroky v porozumění molekulární podstatě nádorových onemocnění již přinášejí reálné rozšíření terapeutických možností a tím i prospěch konkrétním nemocným. Do budoucna je ale neméně důležité, že mění základní přístup, jak se o nádoru přemýšlí a jak se koncipuje klinické hodnocení nových léků. Tímto vývojem se zabývalo sympozium podpořené společností Astra‑ Zeneca, které se konalo v rámci letošního Evropského onkologického kongresu (European Cancer Congress) v Amsterdamu.

Jako přednášející na sympoziu vystoupili odborníci, kteří koncept personalizované medicíny sami posunují. Prvním z nich byla prof. Frances A. Shepherdová z University of Toronto. „Není pochyb o tom, že molekulární éra v onkologii je tady. Uplynulo 41 let od objevu fúzního onkoproteinu BCR ABL, který je dodnes cílem jak v onkologii solidních nádorů, tak v hematoonkologii. Od té doby se vše zrychluje, jasné terapeutické využití mají další aberace – např. KRAS, EGFR, ALK1 nebo, jako jedno z posledních, přeskupení genu ROS1. Čas od prvních závěrů základního výzkumu po možné klinické využití se neustále zkracuje,“ řekla na úvod.

Pak se již blíže věnovala tematice nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) „Několik dekád farmakologická léčba tohoto nádoru spočívala na dvojkombinaci chemoterapie založené na platině, k ní se vše vztahovalo. Mezi jednotlivými kombinacemi nebyly přitom signifikantní rozdíly, výběr konkrétního dubletu neměl na pacienta žádný měřitelný dopad,“ uvedla s tím, že stěžejní studie s chemoterapií (jako např. SWOG či EGOG) pocházejí z dob před nástupem cílené léčby. „Nedávají nám tedy informace, které potřebujeme dnes, kdy je jisté, že velká část pacientů s určitým molekulárním profilem by profitovala z jiné terapie.“

Studie s chemoterapií nám nedávají informace, jaké potřebujeme dnes

Prof. Shepherdová také upozornila na to, že dosud nebyla chemoterapie založena na subtypu histologie. Léčba skvamózního karcinomu a ostatních typů se nelišila. Nutnost odlišného přístupu byla posléze rozeznána až retrospektivně, jako například ve studii JMDB, která porovnávala kombinaci cisplatina s pemetrexedem oproti kombinaci cisplatina s gemcitabinem. „Při pohledu na celkovou populaci ve studii nebyl signifikantní rozdíl, jestliže se ale udělala subanalýza zaměřená na pacienty se skvamózním karcinomem, ukázalo se, že si na pemetrexedu vedli hůře. Pemetrexed je tedy povolen jen pro neskvamózní karcinom.“

Pacienti se skvamózním karcinomem dodnes tvoří zvláštní skupinu. „Není u nich klinicky uplatnitelný v podstatě žádný z molekulárních cílů, na které se nyní zaměřujeme – na rozdíl od adenokarcinomů. Navíc pacienti se skvamózním histologickým nálezem jsou vyloučeni i z léčby bevacizumabem, protože z bezpečnostních dat vyplývá, že je u nich vyšší riziko krvácivých komplikací, zejména hemoptýzy.“

Poté se už prof. Shepherdová zaměřila na význam jednotlivých genových aberací. „V široké klinické praxi mají zatím význam dvě z nich. První je aktivační mutace pro epidermální růstový faktor EGFR, která je cílem pro léčbu tyrosinkinázovými inhibitory gefitinibem a erlotinibem, nejnověji pak i afatinibem. Druhý pak představuje translokace genu anaplastické lymfomové kinázy (ALK1), kde se uplatňuje crizotinib. K ní se přidává přeskupení genu ROS1, které je přítomné přibližně u jednoho procenta pacientů s NSCLC a kde také crizotinib cíleně působí.“

Tenká linie od odpovědi k rezistenci

Stejně jako jinde v onkologii, i zde je limitem rezistence. „V tom samém vydání časopisu New England Journal of Medicine o účinnosti crizotinibu byl i článek o rozvoji rezistence na něj – v jediném vydání tyto dvě práce oddělilo jen čtyřicet stran. I tady však vývoj rychle pokračuje a ukazuje se, že na druhou generaci ALK inhibitorů odpovídá 80 procent pacientů, včetně těch předléčených crizotinibem.“

V pokročilé fázi klinického zkoušení je pak celá řada dalších léků. O některých prof. Shepherdová hovořila podrobněji. Jednou z vysoce nadějných látek je selumetinib – specifický inhibitor MEK (mitogen‑activated specific ERK kinase 1). Vyznačuje se vysokou specificitou, mimo jiné proto, že na rozdíl od jiných tyrosinkinázových inhibitorů nekompetuje o vazbu pro ATP. Příslušnou onkogenní dráhu zasahuje v závislosti na aktivitě genu KRAS, který je aktivovaný přibližně u 20 až 30 procent nemocných s NSCLC.

V současnosti u různých nádorů probíhá 45 studií s tímto lékem.

U NSCLC selumetinib uspěl například v menší studii, která jej porovnávala s pemetrexedem, a to u neselektované populace. V recentním vydání časopisu Lancet Oncology byly zveřejněny výsledky studie, která již účinnost a bezpečnost tohoto léku potvrzuje u selektované populace – porovnávala selumetinib v kombinaci s docetaxelem oproti docetaxelu samotnému v druhé linii pokročilého NSCLC s KRAS mutací. Ve větvi s účinnou látkou objektivní léčebné odpovědi dosáhlo 37 procent pacientů, ve větvi kontrolní nebyly zaznamenány objektivní odpovědi žádné. Rovněž medián PFS byl u nemocných léčených selumetinibem delší (5,3 versus 2,1 měsíce) a stejně tak medián celkového přežití favorizoval selumetinib. Tyto výsledky by nyní měla potvrdit studie třetí fáze SELECT1, jejíž nábor právě začíná. Jde o největší studii, která zatím byla u takto vymezené populace pacientů, kteří mají relativně špatnou prognózu, provedena.

V závěru svého sdělení prof. Shepherdová zmínila některé otevřené otázky, například jak se vyrovnat s relativně častou situací, kdy konkrétní pacient má více genových aberací, na které by bylo možné cílit personalizovanou léčbu.

Vzácné nádory jako model

Především na gastrointestinální a endokrinní tumory se zaměřil dr. Jaume Capdevila z Hospital Universitario Valle de Hebrón v Barceloně. „Do algoritmů terapie metastazujícího kolorektálního karcinomu zasáhla cílená léčba opravdu výrazně. Uplatňují se zde bevacizumab, cetuximab, panitumumab nebo nejnověji aflibercept a regorafenib. Každý z těchto přípravků posouvá limit celkového přežití o něco dále – každé takové zlepšení je však v řádu měsíců, nikoli let. Na základní průlom stále ještě čekáme. Je to obtížné už kvůli základním biologickým charakteristikám tohoto karcinomu. Kříží se zde různé onkogenní dráhy a je těžké je komplexně blokovat, čelíme také značné hetererogenitě nádoru, a to nejen u jednoho pacienta v čase, ale třeba i v rámci jedné jediné metastázy. U některých vzácných nádorů gastrointestinálních traktu, jako u GIST, naopak cílená léčba naprosto změnila situaci a dramaticky zlepšila prognózu nemocných,“ uvedl.

Mezi nádory, u kterých léčba založená na molekulárněpatologických poznatcích znamená zásadní přelom, dr. Capdevila řadí i pokročilý karcinom štítné žlázy. „To, jak se v poslední době postupuje u karcinomu štítné žlázy, určuje paradigma pro cílenou terapii v onkologii obecně,“ uvedl.

I zde postupuje směrem ke klinické praxi selumetinib. V únoru 2013 časopis NEJM publikoval výsledky studie fáze II, které ukázaly na jeho terapeutickou aktivitu. Na jejím základě je koncipována studie třetí fáze, která bude hodnotit selumetinib v kombinaci s radioaktivním jódem u diferencovaného karcinomu štítné žlázy. Stejně tak probíhají studie třetí fáze s vandetanibem, multiangiokinázovým inhibitorem druhé generace, který blokuje VEGFR, EGFR a RET.

V této souvislosti prezentoval dr. Capdevila vlastní kazuistiku pacientky s pokročilým tyreoidálním karcinomem, která podstoupila totální tyreoidektomii a oboustrannou lymfadenektomii. Dále byla léčena vandetanibem v dávce 300 mg jednou denně, přičemž délka odpovědi na léčbu přesáhla tři roky.

Potřebujeme screenovací programy pro rozdělování pacientek do studií

Současné možnosti cíleného ovlivnění onkogenních drah karcinomu prsu ve svém sdělení komentoval prof. Fabrice André z Institut Gustave Roussy ve francouzském Villejuifu. I když u nádoru prsu bylo popsáno až třicet tisíc různých mutací, zdaleka ne všechny jsou významné. „V současné době je deset až dvacet kandidátních cílů, které si zaslouží vývoj léků založený na genomice,“ řekl prof. André s tím, že tři mimořádně důležité dominantní dráhy jsou PI3K/AKT/mTOR, P53 a Rb1.

Zdůraznil, že personalizovaná medicína nejsou jenom tyrosinkinázové inhibitory, jak by se někdy mohlo zdát. „Zcela reálně se dnes můžeme zaměřit i na poruchy reparace DNA,“ řekl. Pro opravu poškozených bází DNA má klíčový význam enzym PARP (Poly ADP‑ribose polymerase). Zvýšená aktivita PARP je spojena se zvýšenou rezistencí nádorových buněk vůči genomickému stresu. Cílená inhibice PARP pak vede mimo jiné ke zvýšení senzitivity nádorových buněk vůči chemoterapii a radioterapii. Obzvlášť citlivé na PARP inhibici jsou nádorové buňky s preexistujícím defektem opravy dvojitého zlomu dvoušroubovice DNA, kam patří právě nádory prsu (a také ovaria) s mutací BRCA1/2. Někde jde objev cílové aberace a příslušného léku téměř ruku v ruce (jako v případě crizotinibu), jindy je riziková mutace známá již dlouho a teprve nyní je možné ji terapeuticky ovlivnit, tak je tomu právě v případě olaparibu a BRCA. Původně byl tento lék zkoušen u neselektované populace. Do studie fáze III SOLO u ovariálního karcinomu už vstupují pacientky s potvrzenou BRCA mutací.

Prof. André zmínil také úlohu receptoru pro fibroblastový růstový faktor (FGFR). „Amplifikaci genu pro FGFR vykazuje deset procent nádorů prsu. To má zcela reálný dopad například v podobě rezistence na endokrinní terapii nebo snížené senzitivity k terapii mTOR inhibitorem,“ uvedl s tím, že tuto strukturu je dnes možné efektivně blokovat. Jednou z látek, které mají potenciál FGFR inhibovat, je látka s označením AZD4547. Probíhá například studie IIa fáze RADICAL, která ji testuje u žen s hormonálně pozitivním karcinomem prsu, jež progredovaly na léčbě anastrozolem nebo letrozolem.

Nábor do podobných studií je ale mimořádně náročný. „Do jedné ze studií druhé fáze s dovitinibem, dalším FGFR inhibitorem, mělo být zařazeno 20 žen. Abychom je našli, screenovalo se 269 žen. Podobné násobky by byly i u studií u dalších fází, což klinické hodnocení dále komplikuje,“ popsal prof. André.

Řešením je podle něj budovat screenovací programy, a to i v mezinárodním kontextu. „Pacientka by byla nejprve komplexně vyšetřena a teprve na základě molekulárněpatologického profilu nádoru zařazena do příslušné studie. Je to o to důležitější, že aktivita jednotlivých látek je omezená. Stále čelíme rozvoji rezistence. Musíme se tedy pohnout směrem ke kombinačním studiím. V ideálním případě by z jednoho vzorku měly být vyšetřeny nejen onkogeny, ale i základní parametry důležité pro imunoonkologii, posouzení poškození DNA a také vnitřní nádorové heterogenity,“ soudí prof. André.

První studie nového typu

Životaschopnost konceptu klinického hodnocení založeného na molekulárním screeningu doložil na příkladu studie SAFIRO 1, jejíž první závěry prezentoval na loňském kongresu ESMO. Šlo o první studii u karcinomu prsu, při které byl sekvenován celý genom a podle toho pak nasazována cílená léčba. Vyšetření alterací genomu (mutací, amplifikací nebo delece genů) proběhlo z bioptického vzorku odebraného z metastatické léze. Bylo odebráno 402 biopsií, analýza celého genomu mohla být provedena u 246 z nich, nekompletní analýza proběhla u dalších 28 nemocných. Alterace, na které je možné zacílit systémovou léčbu, byly odhaleny u 172 pacientek. „Podstatné je, že dvacet procent tvořily velmi raritní alterace, které bychom běžným testováním odhalili jen stěží.“ Na základě těchto výsledků pak byla indikována personalizovaná terapie. „Hlavním sdělením je, že takový postup je možný a proveditelný i v běžné praxi a v rámci velké kohorty nemocných,“ shrnul prof. André.

V reakci na toto sdělení položila prof. Shepherdová možná provokativní otázku: „Budete mít odvahu udělat ještě další krok a přejít na studie, do kterých budou na základě podobných molekulárních znaků vstupovat nemocní s různými nádory, anebo zůstaneme v bezpečném zálivu dosavadních postupů, byť již víme, že jejich efektivita selhává?

„U tzv. multipletumor studií narážíme na spoustu problémů, třeba jak koncipovat kontrolní větev, vše je logisticky mnohem obtížnější, ale podle mého názoru musíme jít i tímto směrem,“ odpověděl prof. André.

Zdroj: Medical Tribune