Modulátory receptoru S1P jako léčba první linie

V málokteré oblasti medicíny došlo v poslední době k tak významnému pokroku jako u roztroušené sklerózy. Díky inovativní terapii jsou nyní cíle léčby mnohem ambicióznější než ještě před patnácti lety. Tento pozitivní vývoj zvyšuje zodpovědnost kliniků, aby po dohodě s pacientem v každém konkrétním případě zvolili optimální léčebnou strategii. To je stále těžší spolu s tím, jak přibývají další léky. Jeden z posledních posunů představuje dostupnost modulátorů receptoru S1P. Využití tohoto terapeutického přístupu v reálné klinické praxi dokládá následující kazuistika.

Pacientka H. S., ročník 1975, byla odeslána z oční ambulance pro poruchu vizu na levém oku jako suspektní retrobulbární neuritida vlevo. Obtíže se objevily v červnu roku 2023. Potížím cca týden předcházely symptomy jako vertigines a mírné tlakové bolesti hlavy, třes rukou s občasnou poruchou jemné motoriky, slabost a tuhnutí dolních končetin a urgentní mikce. Potížím nepředcházel kontakt s klíštětem, febrilní nebo konvulzivní stav.

Oftalmologem provedená vyšetření neprokázala jinou etiologii potíží než zánět levého optického nervu. Optická koherenční tomografie (OCT, oftalmologické neinvazivní vyšetření umožňující zobrazení sítice vč. makuly a zrakového nervu) neprokázala abnormalitu. Měření tloušťky peripapilární vrstvy retinálních nervových vláken (RNFL) má prognostickou hodnotu pro odhad rizika glaukomu, makulárního edému či neuromyelitis optica.

Dále bylo provedeno vyšetření vizuálních evokovaných potenciálů (VEP) s nálezem prokazujícím signifikantní interokulární rozdíl v latenci vlny P100 v neprospěch levého oka, tedy demyelinizační postižení nervus opticus vlevo. Také bylo provedeno vyšetření perimetru, které prokázalo mírné zúžení zorného pole v nazální polovině.

Pacientka byla odeslána na neurologické pracoviště k došetření. Byla provedena následující vyšetření s těmito výsledky:

• MR mozku: Nativně zhotoveny sekvence T2, FLAIR axiálně, T1 sagitálně a T2 koronálně, DWI. Přítomna T2 hypersignální ložiska v bílé hmotě supratentoriálně bilaterálně v počtu 5, některá periventrikulárně lokalizovaná, drobné ložisko naznačeno při okraji IV. komory vpravo. Mírné zvýšení signálu optického nervu v canalis opticus v T2 a na difuzně vážených sekvencích. Komory i subarach. prostory jsou normální šíře. Zobrazené PND, sklípky mastoidů i pyramid jsou vzdušné. Závěr byl vyhodnocen jako několik ložisek v bílé hmotě supratentoriálně bilaterálně a suspektní ojediněle infratentoriálně, nález podezřelý z demyelinizace typu RS. Mírné zvýšení signálu optického nervu v canalis opticus vlevo v T2 a na difuzně vážených sek­ven­cích - suspektní retrobulbární neuritida.
• Dále byla doplněna MR C páteře a míchy: Krční páteř zobrazena po etáž Th7. Páteřní kanál primárně zúžený do 10-11 mm, lordóza napřímená. C5/6 osteochondróza, MODIC II. Spondylóza C3-5. Disky C5/6 a C6/7 redukované a sníženého signálu. Zachovaná výše obratlových těl, ploténky C37 s protruzemi do 2,5 mm, páteřní kanál zde sekundárně zúžený na cca 8 mm. V úrovni C6/7 i mělká imprese míchy. Mícha je ve STIR zobrazení nehomogenního signálu až naznačená drobná hypersignální ložiska. Závěr byl vyhodnocen jako v terénu degenerativních změn difuzní nehomogenní signál míchy s naznačenými drobnými ložisky demyelinizace.
• Lumbální punkce s likvorovým vyšetřením: základní likvorová formule bez známek zánětu, proteino‑cytologický nález v normě (buňky 3, celková bílkovina v normě). V cytologickém preparátu nalezeny 2 lymfocyty, buněčné stíny a zbytky rozpadlých buněk. Funkce hemato‑likvorové bariéry (HLB) v normě. Intratékální syntéza IgG výpočtem nebyla prokázána. Při IEF bylo nalezeno 8 nekorespondujících IgG pásů po celém gradientu, 2 nekorespondující IgM pásy, 3 nekorespondující IgA pásy, 2 nekorespondující FLC kappa a 2 nekorespondující FLC lambda - vzorec II podporující dg. autoimunitní demyelinizace. Protilátky anti‑MOG, anti‑MAG a protilátky proti aquaporinu 4 nebyly nalezeny. Byla nalezena hraniční pozitivita protilátek proti myelin‑bazickému proteinu a hraniční pozitivita GM1M antigangliosidových protilátek. Markery neurodegenerace byly v normě. Antiborreliové protilátky v séru a likvoru nebyly nalezeny. Borreliová DNA a DNA neurotropních virů metodou PCR nebyla prokázána.
• Revmatologický screening vč. antifosfolipidových protilátek, neuro­trop­ní viry a bakterie i onkologický screening vyšly negativně.

Po aplikaci bolusu kortikosteroidů (Solu‑Medrol v celkové dávce 5 g i.v.) došlo k pozvolné úpravě vizu vlevo a pacientka byla propuštěna do domácí péče. Současně došlo k mírné úpravě doprovodných symptomů - třesu rukou s občasnou poruchou jemné motoriky, slabosti a bolesti dolních končetin, zmírnění bolestí hlavy, vertiga a k úpravě urgentní mikce.

Osobní anamnéza byla bez komorbidit s výjimkou operace levé kyčle pro výrůstky. Rodinná anamnéze je neurologicky nevýznamná, bez autoimunitních či onkologických onemocnění. Farmakologická anamnéza byla bez chronické medikace. Pracovně‑sociální anamnéza popsala základní životní situaci: pracuje jako recepční a OSVČ, bydlí s rodinou, žije s přítelem, nekouří, alkohol užívá pouze příležitostně. Alergická anamnéza je negativní.

Objektivní neurologický nález byl vyhodnocen takto: vigilní, orientována všemi směry, spolupracuje, bez fatických a mnestických poruch, je bez křečí a hyperkinéz. Mozkové nervy: nález v normě. Meningeální jevy: horní i dolní negativní. Horní končetiny: konfigurace oboustranně přiměřená, pasivní a aktivní hybnost v normě, svalová síla a jemná akromotorika bilaterálně správné. Paretické jevy a patologické kožní reflexy nevýbavné. Rr. C5‑8 sym. eureflexie. Tonus bilaterálně přiměřený. ERP bilaterálně v normě. Taxe, diadochokinéza bez patologie. Dolní končetiny: konfigurace oboustranně přiměřená, pasivní a aktivní hybnost v normě, svalová síla v normě. Paretické jevy a patologické kožní reflexy nevýbavné. Rr. L2/L4 bilaterálně vyšší, rr. L5/S2 bilaterálně střední. Tonus bilaterálně přiměřený. Taxe statická a dynamická oboustranně bez patologie. Čití: v normě. Sed: jistý, bez titubací a pádů. Stoj III s titubacemi. Chůze frustně nejistá.

V objektivním neurologickém nálezu je tedy vyjádřena frustní pyramidová, cerebelární a zraková symptomatika.

Neurostatus EDSS: 2,5 (pyramidový funkční systém [FS] 1, cerebelární FS 2, kmenový FS 0, senzitivní FS 0, vegetativní FS 0, zrakový FS 2, cerebrální FS, chůze: bez omezení).

Vzhledem ke klinickému nálezu, paraklinickým testům, MR a likvorovému nálezu byl nález v souladu s aktuálními McDonaldovými kritérii vyhodnocen jako definitivní roztroušená skleróza s relabujícím průběhem s nutností zahájení dlouhodobé imunomodulační terapie přípravky disease modifying drugs (DMD).

V rámci DMD 1. linie jsou k dispozici interferony beta, glatiramer acetát, teriflunomid, dimethyl fumarát a nově modulátory receptoru S1P (ponesimod, ozanimod). V rámci DMD 2. linie jsou k dispozici modulátory receptoru S1P (fingolimod), selektivní imunorekonstituční terapie kladribinem a monoklonální protilátka (MP) anti‑CD20 terapie, (MP) anti‑CD52 terapie a MP anti‑alfa₄­‑beta₁‑integrinů (natalizumab).

V rámci indikačního semináře vysoce specializovaného centra pro diagnostiku a léčbu roztroušené sklerózy a neuromyelitis optica byla zvažována terapie modulátory receptoru S1P (LP Ponvory a LP Zeposia).

Před nasazením terapie byl proveden bezpečnostní laboratorní screening:

• DNA HPV neprokázána.
• Oční vyšetření: st. p. neuritidem retrobulbaris l. sin., minimální pokles stereometrických parametrů vlevo jako následek proběhlé retrobulbární neuritidy.
• Kožní vyšetření: vyšetřena pro běžné pigmentové névy na trupu a v obličeji.
• EKG – HR 72´, PQ 160 ms, QRS 80 ms, QTCc 407 ms, přechodová zóna V₃, ST izolektrická, T konkond.
• Mikrobiologický screening:
• Panel hepatitid – negativní.
• Anti‑HSV 1+2 pozitivní ve tříde IgG, anti‑VZV − pozitivní ve tříde IgG a IgM, PCR negativní.
• Anti‑HIV – negativní.
• TBC – Quantiferon‑TB‑Gold – negativní.

V souladu s aktuálními indikačními úhradovými kritérii SÚKL (indikačním omezením SÚKL), s přihlédnutím k pacientčiným preferencím tabletové léčby a vzhledem k postfertilnímu období pacientky byla v září 2023 doporučena terapie modulátorem receptoru S1P.

Provedená laboratorní vyšetření a vyšetření v rámci bezpečnostního protokolu při současném naplnění aktuálních indikačních omezení SÚKL pro ozanimod umožnily zahájení terapie modulátorem receptoru S1P – LP Zeposia. Léčba ozanimodem byla zahájena na podkladě definitivní relabující roztroušené sklerózy a na podkladě jednoho dokumentovaného a léčeného relapsu v předchozím roce.

Pacientka na výše uvedené léčbě přípravkem DMD 1. linie ozanimodem je stabilní, bez relapsů či progrese dosud.

Prof. MUDr. Jan Mareš, Ph.D., MBA,
přednosta Neurologické kliniky 3. LF UK a Fakultní Thomayerovy nemocnice v Praze,
Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc